杜鎮(zhèn)浩　葉燕蘋

【摘要】 目的 探討不同核苷類抗病毒藥物對乙型肝炎肝硬化的治療效果。方法 320例乙型肝炎肝硬化患者， 隨機(jī)分為四組， 分別應(yīng)用阿德福韋酯（ADV）、拉米夫定（3TC）、替比夫定（LdT）與恩替卡韋（ETV）核苷類抗病毒藥物進(jìn)行治療， 分別命名為ADV組、3TC組、LdT組、ETV組， 各80例。①比較四組患者治療前后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)， 包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）。②比較四組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后， 四組患者的ALT、ALB 、TBIL、AST、ALP水平均較本組治療前改善， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。3TC組和LdT組的ALT水平分別為（123.47±34.28）、（125.33±27.02）U/L， 優(yōu)于ADV組的（147.25±30.58）U/L， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）;ETV組的ALB、TBIL、ALP水平優(yōu)于ADV組， 且ALP水平優(yōu)于3TC組， TBIL水平優(yōu)于LdT組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。四組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 針對乙型肝炎肝硬化實(shí)施不同的藥物干預(yù)治療， 效果存在較大的差異， 總體上看ETV核苷類抗病毒藥物治療效果最顯著， 與ADV核苷類抗病毒藥物相比， 3TC、LdT治療效果更佳， 同等條件下建議優(yōu)先選擇ETV、3TC、LdT進(jìn)行治療。

【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎肝硬化;核苷類似物;乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸;肝功能

據(jù)估計(jì)， 目前我國慢性乙型肝炎患者相近2000萬， 其中肝硬化的發(fā)生率為8%～20%， 在龐大的乙型肝炎基數(shù)上， 乙型肝炎肝硬化患者數(shù)量很多， 而據(jù)報(bào)道， 肝硬化失代償期的 5年生存率<30%[1]。對于乙型肝炎肝硬化， 長期有效地抑制病毒復(fù)制仍是首要措施。核苷類似物是目前抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）的重要藥物， 2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)建議乙型肝炎肝硬化需長期服用核苷類抗病毒藥。目前上市的核苷類抗病毒藥種類較多， 每種藥物對乙型肝炎肝硬化的實(shí)際療效與安全性一直都是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。本研究比較4種 核苷類抗病毒藥對乙型肝炎肝硬化的治療效果， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2015年3月～2017年5月本院收治的320例乙型肝炎肝硬化患者， 所有患者經(jīng)過臨床診斷和綜合分析， 確診為乙型肝炎肝硬化， 同時(shí)將<18歲及>75歲的患者排除在外。男191例， 女129例， 年齡34～73歲， 平均年齡（53.18±8.53）歲。按照治療藥物的不同， 將患者隨機(jī)分為ADV組、3TC組、LdT組、ETV組四組， 每組80例。

1. 2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①首次接受核苷類抗病毒藥物治療;②依 從性好， 能夠配合治療。

1. 2. 2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①失代償性乙型肝炎肝硬化;②合并酒精性肝病、肝癌等其他肝病;③近6個(gè)月內(nèi)接受過干擾素治療。

1. 3 治療方法 ADV組給予阿德福韋酯治療， 3TC組給予拉米夫定治療， LdT組給予替比夫定治療， ETV組給予恩替卡韋治療。具體根據(jù)乙型肝炎肝硬化患者臨床檢查指標(biāo)、醫(yī)囑要求和藥物使用說明規(guī)范等綜合確定每日用藥次數(shù)和用藥劑量標(biāo)準(zhǔn)， 并根據(jù)治療進(jìn)程動(dòng)態(tài)進(jìn)行藥物調(diào)整。

1. 4 觀察指標(biāo) ①對四組患者治療前后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)進(jìn)行檢測化驗(yàn)和分析， 其中肝功能相關(guān)指標(biāo)包括ALT、ALB、AST、ALP、TBIL。②對治療過程中四組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行記錄分析。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 兩組間比較采用t檢驗(yàn)， 多組間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 四組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化情況比較 治療后， 四組患者的ALT、ALB、TBIL、AST、ALP水平均較本組治療前改善， 3TC組和LdT組的ALT水平優(yōu)于ADV組， ETV組的ALB、TBIL、ALP水平優(yōu)于ADV組， 且ALP水平優(yōu)于3TC組， TBIL水平優(yōu)于LdT組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。見表1。

2. 2 四組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中， 四組患者發(fā)生的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、失眠、頭疼、眩暈等。ADV組發(fā)生2例（2.5%）、3TC組發(fā)生2例（2.5%）、LdT組發(fā)生4例（5.0%）、ETV組發(fā)生4例（5.0%）， 均為輕度反應(yīng)， 對治療進(jìn)程影響不大。四組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

核苷類似物主要是通過抑制HBV聚合酶活性的機(jī)制來發(fā)揮抗病毒作用， 本研究主要選擇ADV、3TC、LdT、ETV這4種藥作為試驗(yàn)藥物。研究表明， 以上4種藥物可有效降低血清HBV-DNA水平， 但由于都是前藥， 并不直接作用于cccDNA， 無法將用藥前就存在的cccDNA清除， 故不能將血清中的乙型肝炎e抗原（HBeAg）和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）完全清除[2]。ADV對HBeAg陰性或陽性均有效， 但對病毒載量高的陽性HBeAg， 其抗病毒活性比其他核苷類藥溫和。有研究表明， 與3TC、ETV相比， 失代償期乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用ADV治療2年的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率更低[3]。3TC藥物治療乙型肝炎肝硬化雖然能夠有效改善臨床不良癥狀， 提高治療效果， 能夠在一定程度上延緩肝纖維化進(jìn)程， 降低病情繼續(xù)擴(kuò)散蔓延或降低肝癌發(fā)生率， 但是如果持續(xù)用藥， 將會(huì)大大增加耐藥性， 從而不利于臨床癥狀的根治， 嚴(yán)重時(shí)還會(huì)誘發(fā)其他并發(fā)癥的發(fā)生， 從而降低整體持續(xù)干預(yù)效果[4， 5]。 LdT與3TC藥物具有相似的作用機(jī)理， 并且具有較強(qiáng)的特異性， 有助于降低HBV-DNA聚合酶的生成， 從而起到良好的治療功效。研究表明， 對于3TC聯(lián)合ADV治療HBeAg陽性的乙型肝炎所獲得的病毒學(xué)陰轉(zhuǎn)率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率， LdT單藥也可獲得相近的療效。ETV在抑制乙型肝炎HBV-DNA方面具有一定的優(yōu)勢， 全球注冊臨床研究表明， ETV抗病毒治療2年累計(jì)HBeAg轉(zhuǎn)陰率為31%， HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為80%， 而ALT復(fù)常率更是可以達(dá)到87%[6， 7]。

本研究結(jié)果顯示， 治療后， 四組患者的ALT、ALB、TBIL、 AST、ALP水平均較本組治療前改善， 3TC組和LdT組的ALT水平優(yōu)于ADV組， ETV組的ALB、TBIL、ALP水平優(yōu)于ADV組， 且ALP水平優(yōu)于3TC組， TBIL水平優(yōu)于LdT組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。四組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在治療過程中對由于藥物應(yīng)用帶來的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察分析， 雖然出現(xiàn)很少的不適癥狀， 且沒有足夠的證據(jù)顯示有耐藥情況， 但是還需要考慮樣本的局限性和觀察周期較短等因素。

綜上所述， ADV、3TC、LdT、ETV 4種核苷類似物均能較好地促進(jìn)乙型肝炎肝硬化患者改善肝功能， 其中ETV可作為臨床首選藥物。不過本研究只分析了藥物的臨床效益， 未從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮， 這是本研究的不足之一， 未來應(yīng)擴(kuò)大樣本量， 延長觀察時(shí)間， 并對藥物進(jìn)行成本-效益分析， 以促進(jìn)臨床更加合理地制定治療方案， 最大限度保證患者完成長期規(guī)范的有效治療， 避免病情進(jìn)展、耐藥、病毒反彈或患者自行停藥等情況的發(fā)生， 從而改善患者的預(yù)后。

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[收稿日期：2018-11-19]