孫秋艷，胡建娥，李欣宇

(1.重慶三峽中心醫(yī)院藥學(xué)部，重慶萬州 404100；2.重慶三峽中心醫(yī)院檢驗科，重慶萬州 404100；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400016)

隨著姑息治療的不斷進步和發(fā)展，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)成人癌痛指南及WHO的三階梯鎮(zhèn)痛治療原則已經(jīng)逐步被醫(yī)師們所掌握。80%～90%的癌痛患者通過規(guī)范、有效的鎮(zhèn)痛治療可以得到良好的緩解，但是仍有10%～20%的癌性疼痛屬于難治性癌痛，這些患者通過常規(guī)的治療，鎮(zhèn)痛效果不滿意和(或)出現(xiàn)了不能耐受的藥品不良反應(yīng)(ADRs)[1]。近年來，各種微創(chuàng)介入技術(shù)的開展為難治性癌痛提供了一種有效的治療途徑，包括鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)、自控鎮(zhèn)痛泵技術(shù)等[2]。其中經(jīng)鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)給藥與全身用藥相比，鞘內(nèi)直接注射鎮(zhèn)痛藥物用量小，ADRs少，可明顯改善難治性癌痛患者的生存質(zhì)量。如何把握難治性癌痛患者選擇鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)的時機、經(jīng)鞘內(nèi)輸注鎮(zhèn)痛藥的種類和劑量的確定、術(shù)后藥學(xué)監(jiān)護的實施，成為臨床藥師開展藥學(xué)服務(wù)的契機。本文通過對一例經(jīng)鞘內(nèi)輸注氫嗎啡酮治療難治性癌痛的病例進行分析，探討臨床藥師在難治性癌痛患者全程化藥學(xué)服務(wù)中的作用。

1 病例資料

患者，男，65 歲，身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23.05 kg/m2。10年前患者確診“右肺腺癌”，行“右側(cè)肺小葉切除術(shù)”，術(shù)后化療2次(具體化療藥物不詳)，后長期于門診隨訪。2年多前于隨訪復(fù)查時發(fā)現(xiàn)右肺癌左肺轉(zhuǎn)移，予多西他賽+奈達鉑化療6次。4個月前患者無明顯誘因出現(xiàn)腰骶部、左肩背部疼痛，疼痛數(shù)字分級(NRS) 7～8分。行相關(guān)檢查后提示腰3、腰4椎體轉(zhuǎn)移。于4個月前在局麻下行L3/4經(jīng)皮球囊擴張+椎體成形術(shù)，手術(shù)順利，腰椎椎體組織活檢考慮為腫瘤轉(zhuǎn)移。術(shù)后恢復(fù)可，腰骶部疼痛有所緩解，左肩背部疼痛無改善，NRS 6～7分，予以鹽酸嗎啡緩釋片(逐漸加量，至最大劑量180 mg，q12 h)+布洛芬緩釋片0.3 g，q12 h，po，止痛治療，疼痛控制可，NRS 2～3分，無爆發(fā)痛發(fā)生。1個月前因腰骶部疼痛加重，加重時NRS 5～6分，于外院經(jīng)阿片類藥物滴定后予以羥考酮緩釋片240 mg，q12 h，po+布洛芬緩釋片0.3 g，q12 h，po止痛治療后疼痛明顯緩解(NRS 3分)，但仍有1～2次爆發(fā)痛(NRS 5～6分),爆發(fā)痛時予嗎啡注射液20 mg，prn,ih，患者目前有惡心、嘔吐、便秘等癥狀，惡心、嘔吐輕度，可耐受，大便4～5 d一次，服用乳果糖口服液30 ml，qd，po、番瀉葉泡水及中藥灌腸等，患者便秘仍無明顯改善，嚴重影響患者生活質(zhì)量。為進一步治療轉(zhuǎn)入重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，于2017-04-05以“癌性疼痛、右肺腺癌伴左肺及多處骨轉(zhuǎn)移”收入疼痛科病房。

2 臨床治療過程

患者入院后行鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入術(shù)，經(jīng)鞘內(nèi)輸注氫嗎啡酮，術(shù)后患者便秘改善但疼痛出現(xiàn)波動，經(jīng)過調(diào)整氫嗎啡酮的背景劑量和自控劑量，患者疼痛控制良好，無便秘發(fā)生，于入院d 10準予出院。該患者入院后的重要臨床信息及治療軸見圖1。

3 鎮(zhèn)痛治療分析和評價

3.1 入院后初始鎮(zhèn)痛治療方案分析 該患者入院時，疼痛控制可，但出現(xiàn)羥考酮緩釋片的ADRs，如惡心、嘔吐及便秘，其中惡心、嘔吐輕，可耐受，但便秘嚴重，且經(jīng)多種藥物治療仍不能緩解，嚴重影響患者生活質(zhì)量，患者有強烈的行鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛泵植入術(shù)的意愿。患者入院時羥考酮緩釋片用量為240 mg,q12 h，即40 mg/片，早晚各6 片，因服用藥片數(shù)量較多，患者依從性較差。轉(zhuǎn)入本院后為提高患者的依從性，同時為進行鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛泵植入術(shù)的術(shù)前準備留出時間，入院后轉(zhuǎn)換為芬太尼透皮貼合理。按芬太尼透皮貼(8.4 mg/貼)=羥考酮60 mg/d[3]換算,需芬太尼透皮貼(8.4 mg/貼)8 貼，該患者芬太尼透皮貼起始劑量合理?；颊吆喜⑥D(zhuǎn)移性骨腫瘤，非甾體抗炎藥對合并骨性疼痛的患者有較好的協(xié)同止痛療效，該患者轉(zhuǎn)院前使用的是非選擇性環(huán)氧化酶(COX)抑制劑布洛芬，考慮到該患者目前有輕度惡心、嘔吐，且該患者已使用布洛芬長達一個月，為避免出現(xiàn)嚴重的胃腸道ADRs，臨床藥師建議調(diào)整為胃腸道毒性更小的選擇性COX-2抑制劑塞來昔布膠囊[4]。綜上所述，該患者初始止痛治療方案選用芬太尼透皮貼聯(lián)合塞來昔布膠囊合理。

3.2 鞘內(nèi)給予氫嗎啡酮后，爆發(fā)痛頻繁的原因 患者術(shù)前使用靜脈微量鎮(zhèn)痛泵，并進行劑量滴定，9 h共計泵入嗎啡注射液 22.75 mg。 按靜脈嗎啡∶鞘內(nèi)嗎啡 = 100∶1， 鞘內(nèi)嗎啡∶鞘內(nèi)氫嗎啡酮=5∶1換算，鞘內(nèi)氫嗎啡酮用量為0.12 mg/d。按該患者鞘內(nèi)泵配方及參數(shù)計算其氫嗎啡酮用量為0.096 mg/d,稍小于嗎啡滴定劑量所換算的0.12 mg/d,故起始劑量稍小。

圖1 病人住院期間的重要臨床信息及主要治療時間軸NRS：疼痛數(shù)字分級

患者術(shù)后因爆發(fā)痛發(fā)生頻繁兩次調(diào)整鎮(zhèn)痛藥劑量，調(diào)整后氫嗎啡酮注射液濃度為0.04 mg/ml,維持量0.2 ml/h,自控劑量為0.1 ml，鎖定時間30 min，背景劑量為氫嗎啡酮0.192 mg/d?；颊叩谋尘皠┝拷?jīng)過調(diào)整有所增加，但是用于緩解爆發(fā)痛的自控劑量應(yīng)達到背景劑量的10%～20%[5]，而該患者每次的自控劑量均遠小于此。所以鞘內(nèi)給予氫嗎啡酮以后，爆發(fā)痛頻繁發(fā)生的原因可能為：(1)背景劑量增加不夠，(2)自控劑量較小。

4 藥學(xué)服務(wù)

4.1 患者經(jīng)鞘內(nèi)泵輸注氫嗎啡酮后的藥學(xué)監(jiān)護 (1)止痛療效評估：每日評估患者左肩背部、腰骶部疼痛的改善情況，每日進行NRS評分，評估有無爆發(fā)痛、爆發(fā)痛時的NRS評分及爆發(fā)痛的發(fā)生次數(shù)。(2)一般情況觀察：由于鞘內(nèi)輸注系統(tǒng)直接與蛛網(wǎng)膜下腔相通，氫嗎啡酮直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，術(shù)后可能影響循環(huán)及呼吸系統(tǒng)功能。如出現(xiàn)呼吸暫停、血壓低等ADRs。應(yīng)密切監(jiān)測患者的生命體征變化，注意監(jiān)測患者的呼吸頻率、脈搏及血氧飽和度。(3)局部觀察：鞘內(nèi)輸注泵的埋置處可能出現(xiàn)排斥反應(yīng)、傷口感染、腦脊液外漏的情況，每日觀察鞘內(nèi)泵埋置處有無紅腫、皮溫升高，有無出血、滲液及開裂的情況。(4)頭痛觀察：由于手術(shù)過程中有腦脊液漏出，導(dǎo)致術(shù)后顱內(nèi)壓下降或顱內(nèi)血管擴張而引起血管性頭痛，觀察患者有無頭痛、頭暈等情況，囑患者術(shù)后臥床休息48 h。(5)氫嗎啡酮ADRs的監(jiān)護：該患者置入鞘內(nèi)泵后氫嗎啡酮雖直接輸注入蛛網(wǎng)膜下腔，但有極少量氫嗎啡酮進入血液循環(huán)，所以仍可能出現(xiàn)口服阿片類藥物出現(xiàn)的ADRs，如便秘、惡心、嘔吐、尿潴留、瘙癢等，若出現(xiàn)上述問題需對癥處理[6,7]。

4.2 出院用藥教育 告知患者出院后需長期佩戴鞘內(nèi)泵，因患者所安裝的鞘內(nèi)泵為半植入式，需特別注意預(yù)防腹壁接口的感染，洗澡時用保鮮膜包裹，勿使用淋浴，每日自我檢查鞘內(nèi)泵埋置處有無紅腫、滲液等不適，若出現(xiàn)不適及時到醫(yī)院就診。若出現(xiàn)爆發(fā)痛可通過按壓“按壓”鍵來處理，若出現(xiàn)當(dāng)前設(shè)置參數(shù)不能控制的疼痛請及時到醫(yī)院進行相應(yīng)參數(shù)的調(diào)整，不可自行調(diào)整參數(shù)。每日觀察藥盒里所剩藥液的量，及時到醫(yī)院復(fù)診及更換藥盒。唑來膦酸鈉注射液需長期使用，每月一次，囑患者按時到醫(yī)院就診。應(yīng)保持良好的口腔衛(wèi)生習(xí)慣，包括每日刷牙、使用牙線和使用抗菌含漱劑。

5 總 結(jié)

癌痛控制長久以來是全球范圍的難題，植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)已逐漸成為慢性疼痛和癌痛患者的一項有效、侵入性、替代治療選擇，與傳統(tǒng)口服或靜脈等給藥方式比較，植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)可將藥物直接輸注到腦脊液，具有選擇性高、藥物劑量小、ADRs少等優(yōu)勢，在減輕患者疼痛同時，提高了患者生活質(zhì)量，適用于所有經(jīng)傳統(tǒng)治療方法和藥物治療無效，或者不能耐受ADRs的各種晚期轉(zhuǎn)移性癌痛和慢性頑固性疼痛患者。鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入術(shù)后，應(yīng)嚴格執(zhí)行回訪制度，對患者的疼痛進行反復(fù)評估，制定個體化的治療方案，同時還應(yīng)重視術(shù)后的ADRs監(jiān)測，加強患者的出院教育。