孟 璐，丁琮洋，安 靜，，李亞靜，李 穎，董占軍，*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊 050017；2.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050051)

血栓栓塞性疾病是臨床上十分常見的疾病，涉及全身各個器官，常引起心肌梗死、腦梗死和肺栓塞等嚴重后果。血栓栓塞是血栓從形成部位脫落，在隨血液流動的過程中部分或全部堵塞某些血管，引起相應(yīng)組織和器官缺血、缺氧、壞死及瘀血、水腫的病理過程，抗凝治療主要是防止血管內(nèi)血栓形成及進一步發(fā)展?？鼓幾鳛榕R床上常用的防治血栓性疾病的藥物，在治療過程中存在肝腎毒性、藥物蓄積、易出血或抗凝不足發(fā)生血栓栓塞等安全性問題[1-2]。因此，科學(xué)合理地使用口服抗凝藥治療血栓栓塞性疾病越來越重要。作者通過查閱近年來國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻，對近期口服抗凝藥臨床治療研究相關(guān)進展作一綜述，以期為臨床規(guī)范化使用口服抗凝藥提供參考。

1 傳統(tǒng)口服抗凝藥

華法林是傳統(tǒng)口服抗凝藥的代表，自1951年上市至今已有60余年的歷史，是目前臨床上應(yīng)用最多的支柱性口服抗凝藥，因其具有療效確切、作用時間長、副作用相對較小、服用方便及價格低廉等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于人工心臟瓣膜置換術(shù)后、房顫、腦卒中等疾病的長期抗凝治療和預(yù)防[3-4]。華法林作為香豆素類維生素K的拮抗劑，通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，進而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，限制血栓的擴大和延展，抑制在陳舊性血栓的基礎(chǔ)上形成新的血栓，同時抑制血栓脫落和栓塞的發(fā)生，有利于清除已經(jīng)形成的血栓[4-6]。華法林在胃腸道的吸收快速而安全，血漿蛋白結(jié)合率高達99%，分布容積很小，主要經(jīng)肝臟中細胞色素酶(CYP)系統(tǒng)代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄，最終產(chǎn)物從尿液中排出，血漿t1/2約40 h[1，5]。臨床使用的華法林為R-華法林和S-華法林消旋體的混合物，其中S-華法林比R-華法林抗凝效果強3～5倍，主要由CYP2C9代謝[7]，而R-華法林主要由CYP2C18代謝[8]。依賴CYP2C9代謝的更強效的S-華法林極大地影響著患者對藥物的反應(yīng)[9]。華法林因其治療窗狹窄，準(zhǔn)確劑量較難控制，加之藥動學(xué)個體差異較大、受藥物和飲食等各種因素的影響，在與抗血小板藥或者非選擇性非甾體抗炎藥合用時，進一步加大了胃腸道出血的風(fēng)險[10]。因此在華法林使用過程中，應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時間(PT)和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，合理優(yōu)化華法林應(yīng)用劑量。

在精準(zhǔn)醫(yī)療的大時代背景下，基因型指導(dǎo)的華法林劑量算法是優(yōu)化華法林劑量和減少其不良藥物事件的合理途徑[8]。與華法林劑量相關(guān)的基因，文獻支持最多的是CYP2C9、VKORC1和CYP4F2[11]。 Shaw等[12]研究發(fā)現(xiàn)，達到同一INR水平時歐洲人與非洲人和亞洲人對華法林的耐受劑量明顯不同，突變型CYP2C9*2和CYP2C9*3攜帶者比野生型CYP2C9*1攜帶者存在更高的出血風(fēng)險。VKORC1是華法林作用靶點VKOR的編碼基因，其常見的基因多態(tài)性與華法林的使用劑量和過度抗凝及出血風(fēng)險密切相關(guān)。Shaw等[13]的另一項研究發(fā)現(xiàn)，在兒童中VKORC1和CYP2C9基因多態(tài)性與華法林導(dǎo)致的出血風(fēng)險也息息相關(guān)，VKORC1突變基因顯著影響治療的INR值和抗凝血作用時間。CYP4F2是主要的肝臟維生素K氧化酶，催化維生素K發(fā)生羥基化反應(yīng)[11]。突變型CYP4F2對維生素K的降解能力較野生型明顯降低，故可導(dǎo)致肝臟內(nèi)維生素K含量增高，華法林達標(biāo)穩(wěn)定劑量所對應(yīng)的INR值也相應(yīng)增加。一項關(guān)于華法林在非瓣膜性心房顫動中國漢族患者中的藥物基因組給藥劑量研究發(fā)現(xiàn)，CYP4F2基因多態(tài)性對中國人群華法林劑量的影響要遠小于VKORC1和CYP2C9基因多態(tài)性，僅可以解釋4.8%的華法林日穩(wěn)定劑量個體差異[14]。

2 新型口服抗凝藥

新型口服抗凝藥與傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林相比，具有口服吸收迅速、起效快、生物利用度高、半衰期短、與藥物和食物的相互作用小、無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能、無需頻繁調(diào)整用藥劑量等優(yōu)點。新型口服抗凝藥包括凝血因子Ⅹa抑制劑和直接凝血酶抑制劑，前者主要為利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和貝曲沙班，后者代表藥物為達比加群酯，這些藥物的藥理學(xué)特性見表1[15-22]。

2.1 凝血因子Ⅹa抑制劑

表1 新型口服抗凝藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)特征Table 1 Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of novel oral anticoagulants

2.1.1 利伐沙班 ROCKET AF試驗[23]是一項多中心、隨機、雙盲臨床試驗，旨在比較利伐沙班(20 mg/d)與劑量調(diào)整的華法林在非瓣膜性心房顫動患者中對預(yù)防卒中和全身栓塞的效果。該研究共入選了14 264例高風(fēng)險的非瓣膜性心房顫動患者，隨機分為利伐沙班組(利伐沙班劑量20 mg/d，肌酐清除率30～49 ml/min者劑量調(diào)整為15 mg/d)與華法林組(目標(biāo)INR 2.0～3.0，據(jù)此調(diào)整用藥劑量)。結(jié)果顯示，利伐沙班組和華法林組主要終點事件發(fā)生率分別為1.7%和2.2%(非劣效性檢驗P<0.001)。在意向治療分析中，利伐沙班組和華法林組患者獲益相當(dāng)(主要終點事件發(fā)生率2.1%vs2.4%，優(yōu)效性檢驗P=0.12)，利伐沙班組與華法林組出血發(fā)生率分別為14.9%和14.5%(P=0.44)，顱內(nèi)出血發(fā)生率分別為0.5%和0.7%(P=0.02)，致死性出血發(fā)生率分別為0.2%和0.5%(P=0.003)。結(jié)果表明，在入選的14 264例高風(fēng)險的非瓣膜性心房顫動患者中，利伐沙班的效果不劣于華法林，在嚴重出血方面兩者無顯著性差異，但利伐他班顱內(nèi)出血和致死性出血發(fā)生率低于華法林。在ROCKET AF試驗中，與華法林相比，利伐沙班增加了胃腸道出血發(fā)生率，但二者在因胃腸道出血所致死亡率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[24]；該研究也闡明了在口服抗凝藥物治療中需要微調(diào)用藥劑量，胃腸道出血是可以避免的并發(fā)癥。

EINSTEIN-PE試驗[25]是一項大型、隨機、開放、非劣效性的臨床試驗，旨在比較利伐沙班單藥治療與依諾肝素聯(lián)合華法林標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療急性靜脈血栓栓塞癥的療效。該研究共入選了4832例急性癥狀性肺栓塞患者，隨機分為利伐沙班組和傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療組。結(jié)果顯示，利伐沙班組靜脈血栓栓塞患者主要療效結(jié)果發(fā)生率非劣效于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療組(2.1%vs1.8%，非劣效性檢驗P=0.003)。在安全性方面，利伐沙班組與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療組出血終點事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(10.3%vs11.4%，P=0.23)，大出血發(fā)生率分別為1.1%和2.2%(P=0.003)。結(jié)果表明，利伐沙班治療靜脈血栓栓塞性疾病的效果不劣于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并有潛在的改善效益和風(fēng)險的情況。

2.1.2 阿哌沙班 ARISTOTLE試驗[26]是一項大型多中心、隨機、雙盲臨床試驗，旨在比較阿哌沙班與劑量調(diào)整的華法林對心房顫動患者卒中或全身栓塞的預(yù)防療效。該研究共入選18 201例至少有一項卒中危險因素的心房顫動患者，將其隨機分為阿哌沙班組和華法林組，中位隨訪時間為1.8年。結(jié)果顯示，阿哌沙班組大出血發(fā)生率為2.13%，華法林組為3.09%(非劣效性檢驗P<0.001)。阿哌沙班組出血性卒中發(fā)生率為0.24%，華法林組為0.47%(非劣效性檢驗P<0.001)。缺血性卒中或不確定型卒中的發(fā)生率在阿哌沙班組為0.97%，華法林組為1.05%(P=0.42)。結(jié)果表明，阿哌沙班在預(yù)防卒中及全身栓塞方面的療效要優(yōu)于華法林，與華法林相比具有更低的出血發(fā)生率及死亡率。一項納入604例晚期慢性腎病患者的臨床研究[27]分析評估了患者接受阿哌沙班和華法林治療后12個月內(nèi)大出血的發(fā)生率，結(jié)果顯示，0～3個月、3～6個月和6～12個月時阿哌沙班治療組和華法林治療組出血發(fā)生率分別為8.3%和9.9%、1.4%和4%、1.5%和8.4%。在任何時間段，兩組患者缺血性卒中或復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而在繼續(xù)服藥的患者中，華法林治療組具有更高的出血發(fā)生率。根據(jù)該項研究的結(jié)果，阿哌沙班對于重度腎功能不全的患者而言似乎是一種可以接受的華法林的替代品。

2.1.3 依度沙班 Hokusai-VTE試驗[28]是一項全球性、隨機、雙盲、非劣效性臨床研究，通過比較依度沙班與華法林對靜脈血栓栓塞癥的治療效果，進而為依度沙班是否可以替代華法林治療靜脈血栓栓塞性疾病提供有力的試驗依據(jù)。該項研究共入選8292例急性靜脈血栓患者，將其隨機分為依度沙班組(使用劑量為60 mg/d，如果患者肌酐清除率為30～50 ml/min或體重≤60 kg，劑量調(diào)整為30 mg/d)和華法林組。結(jié)果顯示，共有4921例患者形成深靜脈血栓，3319例患者伴有肺栓塞。依度沙班組和華法林組復(fù)發(fā)率分別為3.2%和3.5%(HR=0.89，非劣效性檢驗P<0.001)，出血發(fā)生率分別為8.5%和10.3%(HR=0.81，優(yōu)效性檢驗P=0.004)。結(jié)果表明，依度沙班治療靜脈血栓栓塞性疾病的效果并不劣于華法林。安全性方面，雖然兩組間大出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但依度沙班引起廣泛靜脈血栓栓塞患者和重癥肺栓塞患者出血的出血量明顯減少，且較少引起致死性出血和顱內(nèi)出血。

ENGAGE AF-TIMI 48試驗[29]是一項隨機、雙盲、雙模擬臨床試驗，旨在比較依度沙班與華法林在心房顫動患者中的長期療效和安全性。該項研究共入選了21 105例中度至高危心房顫動患者，將其隨機分為高劑量依度沙班組(60 mg/d)、低劑量依度沙班組(30 mg/d)與華法林組(目標(biāo)INR 2.0～3.0，據(jù)此調(diào)整給藥劑量)。結(jié)果顯示，高劑量依度沙班組、低劑量依度沙班組與華法林組的卒中或全身栓塞的年發(fā)生率分別為1.18%(HR=0.79，非劣效性檢驗P<0.001)、1.61%(HR=1.07，非劣效性檢驗P=0.005)和1.50%，年出血發(fā)生率分別為2.75%(HR=0.80，P<0.001)、1.61%(HR=0.47，P<0.001)和3.43%，心血管疾病相應(yīng)的年死亡率分別為2.74%(HR=0.86，P=0.01)、2.71%(HR=0.85，P=0.008)和3.17%，關(guān)鍵次要終點(卒中、全身性栓塞或心血管方面死亡)的發(fā)生率分別為3.85%(HR=0.87，P=0.005)、4.23%(HR=0.95，P=0.32)和4.43%。結(jié)果表明，依度沙班治療房顫的效果不劣于華法林，大劑量依度沙班比華法林更加有效，兩者缺血性卒中的發(fā)生率相似。兩種劑量的依度沙班與華法林相比，均顯著降低了心血管原因所致出血的發(fā)生率與死亡率，小劑量依度沙班治療房顫的效果優(yōu)于華法林。

2.1.4 貝曲沙班 APEX及其亞研究[30-33]是一項隨機、雙盲、雙模擬、全球性多中心臨床試驗，旨在比較貝曲沙班與依諾肝素在治療急性靜脈栓塞方面的療效。該研究[30]共入選7513例年齡≥40歲的具有急性內(nèi)科疾病的住院患者，將其隨機分為兩組，一組患者接受皮下注射依諾肝素40 mg/d，持續(xù)(10±4) d后，接受安慰劑治療35～42 d；另一組患者接受安慰劑治療(10±4) d后，口服貝曲沙班(初始負荷劑量160 mg，以后80 mg/d)，持續(xù)治療35～42 d。根據(jù)研究者事先定義的3個隊列，主要療效終點是無癥狀的近端深靜脈血栓和癥狀性靜脈血栓。在隊列1中，貝曲沙班組與依諾肝素組主要療效的終點發(fā)生率分別為6.9%和8.5%(RR=0.81，P=0.054)；在隊列2中，終點發(fā)生率分別為5.6%和7.1%(RR=0.80，P=0.029)；在全部人群中，終點發(fā)生率分別為5.3%和7.0%(RR=0.76，P=0.006)；在全部人群中，貝曲沙班組與依諾肝素組主要出血發(fā)生率分別為0.67%和0.57%(RR=1.19，P=0.554)。除此之外，貝曲沙班組深靜脈血栓栓塞發(fā)生率為4.4%，依諾肝素組發(fā)生率為6.0%(RR=0.75，P=0.003)。結(jié)果表明，貝曲沙班可以有效降低深靜脈血栓的形成和肺栓塞的發(fā)病率，對急性內(nèi)科患者而言是有益的；雖然貝曲沙班組患者最常見的不良反應(yīng)為出血，但貝曲沙班并沒有增加患者的主要出血風(fēng)險發(fā)生率。

2.2 直接凝血酶抑制劑——達比加群酯 一項全球性、隨機、非劣效性臨床試驗——RE-LY試驗[34]，旨在研究兩個劑量的達比加群酯與華法林相比，對房顫患者卒中或全身栓塞的預(yù)防效果。該項研究共入選18 113例具有卒中風(fēng)險的房顫患者，將其隨機分為不同劑量達比加群酯組(150或110 mg，bid，盲法)與華法林組(目標(biāo)INR為2.0～3.0，據(jù)此調(diào)整用藥劑量，非盲法)。結(jié)果顯示，達比加群酯150 mg組、110 mg組與華法林組卒中或全身性栓塞年發(fā)生率分別為1.11%(RR=0.66，非劣效性檢驗P<0.001)、1.53%(RR=0.91，P<0.001)和1.69%；年大出血發(fā)生率分別為3.11%(P=0.31)、2.71%(P=0.003)和3.36%，出血性卒中的年發(fā)生率分別為0.10%(P<0.001)、0.12%(P<0.001)和0.38%，年死亡率分別為3.64%(P=0.051)、3.75%(P=0.13)和4.13%。結(jié)果表明，與華法林組相比，達比加群酯110 mg組具有更低的卒中或全身栓塞發(fā)生率和大出血發(fā)生率；達比加群酯150 mg組與華法林組相比，卒中或全身栓塞的發(fā)生率顯著降低，但兩者大出血發(fā)生率相似。

RE-COVER試驗[35]是一項Ⅲ期全球性、隨機、雙盲、非劣效性針對急性靜脈血栓栓塞治療的臨床研究，旨在研究達比加群酯與華法林相比，對急性靜脈血栓栓塞癥的治療效果與安全性如何，以及能否成為華法林的替代療法。該項研究共入選2539例急性靜脈血栓栓塞患者，將其隨機分為達比加群酯組(150 mg，bid)與華法林組(目標(biāo)INR為2.0～3.0)。結(jié)果顯示，達比加群酯組與華法林組的靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)致死率分別為2.4%和2.1%，嚴重出血發(fā)生率分別為1.6%和1.9%，總出血事件發(fā)生率分別為16.1%和21.9%，導(dǎo)致停藥發(fā)生的不良反應(yīng)發(fā)生率為9.0%和6.8%(P=0.05)。死亡人數(shù)、急性冠狀動脈綜合征和肝功能異常發(fā)生率無顯著性差異。結(jié)果表明，對于急性靜脈血栓栓塞癥的治療，固定劑量的達比加群酯與華法林同樣有效，其安全性與華法林相似。

2.3 新型口服抗凝藥應(yīng)用中存在的問題 雖然新型口服抗凝藥與華法林相比，在應(yīng)用過程中顯示出較大的治療優(yōu)勢，但其本身也存在諸多問題。當(dāng)發(fā)生出血風(fēng)險不良反應(yīng)，尤其是致死性出血或者急需終止抗凝作用時，由于國內(nèi)缺乏特異性拮抗劑，導(dǎo)致其治療較棘手。Idarucizumab是達比加群酯唯一的拮抗劑，Andexanetalfa作為Ⅹa因子抑制劑的首個及唯一特異性拮抗藥物已經(jīng)在美國上市，兩者雖表現(xiàn)出良好的抗凝效果，但其安全性、有效性以及耐受性還需要大量的臨床數(shù)據(jù)來驗證，亟需進一步的臨床實踐觀察和探索[36-37]。

3 結(jié) 語

華法林作為傳統(tǒng)口服抗凝藥物，抗凝療效確切，在臨床使用較普遍，對于有明確抗凝指標(biāo)的患者，我國的權(quán)威指南仍然推薦其作為一線基礎(chǔ)用藥。隨著華法林的廣泛應(yīng)用，其本身的局限性越來越明顯，如存在治療窗窄、需監(jiān)測凝血功能、藥動學(xué)個體差異大、藥物相互作用明顯等問題。新型口服抗凝血藥具有起效迅速、不良反應(yīng)較華法林少、無需監(jiān)測凝血功能、無需頻繁調(diào)整用藥劑量、食物與藥物對其影響小等優(yōu)點。但新型口服抗凝藥在具有肝腎功能不全、高齡、高血壓、瓣膜病等高危因素人群中的相關(guān)出血風(fēng)險仍較高，加之價格昂貴，國內(nèi)缺乏對應(yīng)的拮抗劑，至今缺乏監(jiān)測其抗凝效果的特異性指標(biāo)，致使其在我國難以大規(guī)模使用。盡管新型口服抗凝藥存在一些不足，但其為抗凝治療提供了良好的發(fā)展前景，在應(yīng)用過程中其優(yōu)越性也逐漸顯現(xiàn)，相信隨著臨床研究的不斷深入、臨床應(yīng)用的不斷擴大，新型口服抗凝血藥將為廣大患者帶來更大的獲益與更小的風(fēng)險。