周毅

【摘要】 小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占肺癌總數(shù)的15%～20%，其特點(diǎn)是惡性程度高，容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，大多數(shù)病例確診時(shí)已為晚期，預(yù)后差，化療、放療是其主要的治療方法，而且處以平臺期。早期的治療反應(yīng)比較好，之后會出現(xiàn)耐藥導(dǎo)致病情進(jìn)展，再次治療效果差，所以需要新的有效的治療方法。隨著非小細(xì)胞肺癌靶向藥物治療的興起，也相繼研發(fā)出一些針對小細(xì)胞肺癌的靶向藥物，如基因遺傳、血管生成、凋亡通路等抑制劑。本文主要對小細(xì)胞肺癌靶向藥物治療進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 小細(xì)胞肺癌; 靶向藥物; 治療策略; 惡性腫瘤

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.12.088 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）12-0-03

Advances in Targeted Drug Therapy for Small Cell Lung Cancer/ZHOU Yi.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（12）：-188

【Abstract】 Small cell lung cancer（SCLC） is a kind of lung neuroendocrine tumor，about 15% to 20% of the total lung cancer，its characteristics are high degree of malignancy，easy to metastasis，most cases have been diagnosed as late，poor prognosis，chemotherapy，radiotherapy is the main treatment method，but also in the platform period.The early treatment response is relatively good，and then drug resistance will lead to the progression of the disease，and the treatment effect will be poor again，so new and effective treatment is needed.With the rise of targeted drug therapy for non-small cell lung cancer，some targeted drugs have been developed for small cell lung cancer，such as inhibitors of genetic inheritance，angiogenesis and apoptosis pathways.This article reviews the progress of targeted drug therapy for small cell lung cancer.

【Key words】 Small cell lung cancer; Targeted drugs; Treatment strategy; Malignant tumor

First-authors address：The Seventh Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Wuzhou Workers Hospital，Wuzhou 543001，China

肺癌在各種惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率中均居首位，小細(xì)胞肺癌在肺癌中所占比例不大，但其惡性度極高，生長迅速，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。通常誘發(fā)的原因有吸煙、環(huán)境污染、遺傳等[1]，一般難以早期發(fā)現(xiàn)，能手術(shù)治療的比較少，主要治療手段是傳統(tǒng)的化療、放療，近年來也有應(yīng)用靶向藥物治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究。本文對小細(xì)胞肺癌靶向藥物治療進(jìn)展綜述如下。

1 抗體-藥物偶聯(lián)物

抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）可以特異性識別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，并靶向殺死腫瘤細(xì)胞，其中主要是通過本身攜帶的高效小分子細(xì)胞毒藥物[2]。運(yùn)用這樣的組合形式，可以解決單克隆抗體單獨(dú)使用所產(chǎn)生的部分限制，同時(shí)還可以減少細(xì)胞毒性藥物對正常細(xì)胞的毒性。實(shí)際上，多個(gè)研究結(jié)果表明，ADC化合物輸送效應(yīng)分子到目標(biāo)細(xì)胞的比例遠(yuǎn)小于1%，樂觀估計(jì)也只有1.5%。很多人對這個(gè)數(shù)字比較失望，即使如此，該藥的靶向性仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)的系統(tǒng)給藥模式，不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯低于傳統(tǒng)藥物，臨床已經(jīng)證明，目前的ADC藥物已經(jīng)為患者帶來很好的療效，那么新一代ADC藥物將可能更好，基因泰克和輝瑞等公司已經(jīng)出臺了相關(guān)研究計(jì)劃，試驗(yàn)結(jié)果振奮人心，由此可以看出抗體-藥物-偶聯(lián)物對治療小細(xì)胞肺癌很有前景[3]。

1.1 Roval-T

Rova-T（抗體-藥物共軛體），其中的抗體部分可識別腫瘤細(xì)胞，同時(shí)將細(xì)胞毒性藥物傳送到腫瘤內(nèi)部，進(jìn)而定向殺傷腫瘤細(xì)胞。初期的研究結(jié)論為Rova-T對治療小細(xì)胞肺癌的效果很好[4]。有研究顯示，74例復(fù)發(fā)SCLC患者中，在可評估療效的61例患者中有25%的患者獲得完全緩解（CR）或者部分緩解（PR），72%的患者至少達(dá)到穩(wěn)定（SD）[5]。Rova-T對小細(xì)胞肺癌患者有明顯的療效，Rova-T在未來很有可能是治療小細(xì)胞肺癌患者的新的選擇。

1.2 Sacituzumab Govitecan

Sacituzumab govitecan（IMMU-132）是人源化的抗Trop-2單克隆抗體（hRS7）與伊立替康活性代謝產(chǎn)物SN-38的抗體藥物偶聯(lián)物。TROP-2是一種糖蛋白，在各種各樣腫瘤細(xì)胞表面的過度表達(dá)，包括卵巢癌、肺癌等[6]。SN-38是伊立替康的活性代謝產(chǎn)物，由于毒性高、溶解度低等原因，所以SN-38不可以立刻應(yīng)用于患者。運(yùn)用腫瘤細(xì)胞表面的TROP-2的表達(dá)識別腫瘤細(xì)胞，同時(shí)將細(xì)胞毒性藥物傳送到腫瘤內(nèi)部，進(jìn)而定向的殺滅腫瘤細(xì)胞[7]。有研究顯示，53例患者中，腫瘤縮小的患者有61%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）3.8個(gè)月，mOS7.0個(gè)月[7];應(yīng)用IMMU-132治療的患者有一線的含鉑方案治療失敗的患者、二線的拓?fù)涮婵抵委熓〉霓D(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌。

1.3 Promiximab-duocarmvcin

promiximab是一種新的抗CD56抗體，有很好的親和力、內(nèi)在化、特異性等特征，應(yīng)用二硫鍵可以使promiximab與有效的DNA烷化劑duocarmvcin共軛。CD56是一種在小細(xì)胞肺癌上高表達(dá)的細(xì)胞表面標(biāo)記物，是有希望治療這一惡性腫瘤的治療靶點(diǎn)[8]。有研究表明，promiximab-duocarmycin在小細(xì)胞肺癌異種移植模型中有非常好的效果，可作為治療小細(xì)胞肺癌的一種新的靶向治療方式[9]。

2 PARP抑制劑

DNA損傷應(yīng)答途中起到關(guān)鍵作用的酶為PARP，PARP可以捕捉到DNA的PARP1，阻擋多聚ADP核糖鏈、PARP1從DNA釋放，從而影響DNA修復(fù)。PARP 1和PARP 2的有效抑制劑為veliparib[10]。有研究表明，veliparib聯(lián)合EP方案治療小細(xì)胞肺癌有較好的療效，128例ED-SCLC患者，EP方案聯(lián)合veliparib或者安慰劑的mPFS分別為6.2個(gè)月和5.6個(gè)月，mOS分別為10.2個(gè)月和9.0個(gè)月，聯(lián)合化療組3～4級血液學(xué)毒性的發(fā)生率更高[11]。PFS的分層分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療更有益于LDH升高的男性患者。另外DNA修復(fù)缺陷的腫瘤理論上有著更加高的基因突變負(fù)荷，可以形成很多的新抗原，如果未來將PARP和免疫檢查點(diǎn)抑制劑相結(jié)合，治療效果可能會更好。

3 Aurora激酶抑制劑

通過動物模型可以發(fā)現(xiàn)MYC異常的SCLC對Aurora激酶抑制劑非常敏感，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂的關(guān)鍵激酶是Aurora家族，Aurora激酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子為MYC，可以調(diào)節(jié)Aurora激酶的表達(dá)[12]。通過研究發(fā)現(xiàn)抑制MYC活化可以影響小細(xì)胞肺癌的生長，靶向MYC非常有可能成為治療這類肺癌的方法[13]。Aurora激酶抑制劑Alisertib具有選擇功能，對于復(fù)發(fā)的SCLC來說，其抗腫瘤效果以及TPT單藥化療的效果基本一致。有研究顯示，PTX單藥與Alisertib聯(lián)合PTX二線治療比較，PFS改善不大，分別為3.29個(gè)月及2.20個(gè)月，但是在MYC高表達(dá)的患者中，Alisertib聯(lián)合PTX能夠顯著改善PFS[14]。

4 抗凋亡的蛋白抑制劑

細(xì)胞凋亡是指為維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的程序化死亡?？沟蛲龅鞍譈cl-2基因在抑制細(xì)胞凋亡的過程中非常重要[15]。有研究顯示，39例進(jìn)展期SCLC患者，單藥口服Navitoclax后，發(fā)現(xiàn)其中只有2.6%的患者臨床癥狀有所減輕，其中23%的患者臨床癥狀沒有改變，40%的患者臨床癥狀加重。根據(jù)對患者的生存情況分析，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）是6周，中位總生存期（mOS）是12.8周[16]。但此研究發(fā)現(xiàn)患者血漿中pro-GRP水平和Bcl-2腫瘤標(biāo)記物的復(fù)制數(shù)相關(guān)，所以，未來臨床試驗(yàn)要尋找具有預(yù)測療效的特異性標(biāo)志物，進(jìn)而對患者的用藥進(jìn)行指導(dǎo)[17]。

5 潛在的治療靶點(diǎn)

對于某些SCLC可以分析和定位其特定的基因位點(diǎn)，這些潛在的治療靶點(diǎn)可以為臨床用藥提供指導(dǎo)，例如EZH2、NFIB、TCP1（CCT）這些均為在臨床試驗(yàn)階段的治療靶點(diǎn)[18]。以前很多的研究都以靶向藥物來抑制某些基因的改變?yōu)槟繕?biāo)，但是現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)只使用單獨(dú)的靶向藥物治療效果比較差，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了通過多種聯(lián)合治療的優(yōu)點(diǎn)，主要體現(xiàn)在耐藥和預(yù)防復(fù)發(fā)方面[19]，但缺點(diǎn)是增加了藥物的毒性。

基因EZH2是一種定位于人q35位點(diǎn)染色體上的多巰基因（PcG），多巰基因家族對于人體發(fā)育具有重要的遺傳調(diào)控作用，可以使一些沉默基因沒有表達(dá)能力，而且可以修復(fù)DNA[20]。大多數(shù)的小細(xì)胞肺癌患者都存在RB1/E2F信號傳導(dǎo)異常的情況，這種異常的信號傳導(dǎo)途徑在國際上也是得到認(rèn)可的[21]。對于下游EZH2基因的被動激活，一般都是由于RB1位點(diǎn)的缺失或者E2F位點(diǎn)的異常擴(kuò)增導(dǎo)致[22]。因此選擇EZH2作為小細(xì)胞肺癌的治療靶點(diǎn)是可行的，然而，目前還沒有相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

6 抗血管生成藥物

血管生成可以加速新生異常血管網(wǎng)的產(chǎn)生，從而改變腫瘤微環(huán)境，所以血管生成在癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和生長過程中起著非常關(guān)鍵的作用[23]?？寡苌伤幬锟梢允宫F(xiàn)有的腫瘤血管退化，從而切斷腫瘤細(xì)胞生長所需氧氣及其他營養(yǎng)物質(zhì);使存活的腫瘤血管正?；?，降低腫瘤組織間壓，改善化療藥物向腫瘤組織內(nèi)的傳送，提高化療效果;抑制腫瘤新生血管生成，從而持續(xù)抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，最終達(dá)到抑制腫瘤生長的作用。目前抗血管生成類藥物有貝伐珠單抗（Bevacizumab）、阿帕替尼（Apatinib）、舒尼替尼（Sunitinib）、安羅替尼（Anlotinib）。這類藥物在直腸癌和NSCLC等實(shí)體腫瘤的治療中取得一定的療效[24]。

貝伐珠單抗（Bevacizumab），在治療小細(xì)胞肺癌方面有一定的效果。有數(shù)據(jù)表明，該種藥物雖然使PFS有明顯的延長，但是對OS沒有獲益[25]。所以需要深入的研究探討抗血管生成藥物是否是治療小細(xì)胞肺癌的最好方案。

阿帕替尼是一種抑制VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，有資料表明阿帕替尼在三線及三線以上的小細(xì)胞肺癌治療中有一定的效果，DCR達(dá)81.81%，ORR達(dá)18.2%，中位PFS為2.8個(gè)月。

安羅替尼（Anlotinib）是一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤生長及抗腫瘤血管生成作用。目前這種藥物在三線及三線以上的小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，我國學(xué)者程穎團(tuán)隊(duì)做的一項(xiàng)安羅替尼治療小細(xì)胞肺癌三線及以上的臨床研究顯示出非常好的效果，與安慰劑治療相比，DCR為71.6%和13.2%，PFS為4.3個(gè)月和0.7個(gè)月，OS為7.3個(gè)月和4.9個(gè)月。最終的多中心臨床數(shù)據(jù)還需要進(jìn)行統(tǒng)計(jì)[26]。

7 RNA聚合酶Ⅱ抑制劑

2018年8月6日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予Lurbinectedin（PM1183）孤兒藥稱號，用于治療小細(xì)胞肺癌患者，該藥物是RNA聚合酶Ⅱ抑制劑，在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過程中通常會過度活化，使得腫瘤細(xì)胞在有絲分裂中畸變、凋亡，最終減少細(xì)胞增殖。2018年ASCO年會公布數(shù)據(jù)顯示該藥治療化療后進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者，疾病整體緩解率（ORR）達(dá)39.3%，中位總生存期（OS）11.8個(gè)月，取得了不錯的療效。

8 小結(jié)與展望

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展及對小細(xì)胞肺癌的深入研究，靶向治療有望成為治療小細(xì)胞肺癌新的突破點(diǎn)，現(xiàn)在已有一些靶向藥物投入到臨床試驗(yàn)中，如表觀遺傳、血管生成、凋亡通路等抑制劑[27]，這些靶向藥物在臨床試驗(yàn)之前都顯示出了它們的抗腫瘤活性。通過對腫瘤常見的信號通路進(jìn)行深層次研究，發(fā)現(xiàn)靶向抑制特別指定的通路可起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[28]，可見靶向藥物的聯(lián)合治療效果很好。從最近幾年的研究也可以看出對某些腫瘤靶向免疫治療的效果非常好，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)靶向藥物有激活免疫反應(yīng)的作用[29]。靶向免疫治療使抗腫瘤免疫反應(yīng)得到提升，同時(shí)可以使靶向藥物更好地發(fā)揮相應(yīng)的作用，為了達(dá)到縮短免疫治療的時(shí)間，可以靶向治療和免疫治療聯(lián)合使用[30]，該聯(lián)合治療在小細(xì)胞肺癌中也顯示出比較好的效果，我們有理由相信未來靶向藥物可以很好的應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌治療中。同時(shí)，識別真正適合某種藥物治療的人群同樣至關(guān)重要，以達(dá)到精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療，這也是今后研究的重要方向之一。

參考文獻(xiàn)

[1]陳辰，李利亞.小細(xì)胞肺癌靶向藥物治療研究進(jìn)展[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)2018，32（2）：111-114.

[2]石遠(yuǎn)凱，孫燕，于金明，等.中國肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識（2017年版）[J].中國肺癌雜志，2017，20（1）：10-13.

[3]鐘磊，師健友.耐吉非替尼的HCC827GR細(xì)胞的高效誘導(dǎo)及其藥理學(xué)特性[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2016，32（9）：1284-1288.

[4]王思源，朱宇熹.小細(xì)胞肺癌免疫治療的新進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2018，11（23）：1045-1049.

[5] Rudin C M，Pictanza M C，Baucr T M，et al.Safcty and efficacy of single-agent rovalpituzumabtesirine（SC16LD6.5），a deltalike protein a （DLL3）-targeted antibody lung conjugate（ADC） in recurrent or re-factory small cell lung cancer（SCLC）[J].J Clin Onco1，2016，34（21）：265-267.

[6] Baucr T M，Spigcl D，Ready N，et al.ORAL02.01：safety and efficacy of single-agent rovalpituzumabtcsirinc，a DLL3-targeted ADC，in re-current or refractory SCLC：topic：medical oncology[J].J Thorac Oncol，2016，11（11）：S252-S253.

[7]楊洪娟，謝叢華.小細(xì)胞肺癌二線治療進(jìn)展[J].國際腫瘤學(xué)雜志，2017，44（4）：290-293.

[8]張力.小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展，2013，11（2）：121-124.

[9]佟冰，趙靜，王孟昭.小細(xì)胞肺癌驅(qū)動基因研究進(jìn)展[J].中國肺癌雜志，2016，11（4）：236-240.

[10]盧紅陽，蔡菊芬，毛偉敏.2013年美國臨床腫瘤學(xué)會年會小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志，2013，16（10）：745-749.

[11]趙明芳，劉云鵬.小細(xì)胞肺癌靶向藥物研究進(jìn)展[J].中國處方藥，2013，9（5）：90-93.

[12]董曉嬌，王孟昭，鐘巍，等.局限期小細(xì)胞肺癌綜合治療的療效和預(yù)后影響因素分析[J].中華腫瘤雜志，2012，34（3）：163-166.

[13] Cooper M，Alrajhi A，Durand C.Role of immune checkpoint inhibitors in small cell lung cancer[J].Am J Ther，2018，25（3）：349-356.

[14]廖金花，李曉琴，周欣，等.肺癌相關(guān)驅(qū)動基因及靶向治療的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2017，9（23）：3584-3588.

[15] Sockolosky J T，Dougan M，Ingram J R，et al.Durable antitumor responses to CD47 blockade require adaptive immune stimulation[J].Proc Natl Acad Sci GSA，2016，113（19）：2646-2654.

[16]陳素梅，賈友超，焦順昌.小細(xì)胞肺癌靶向治療和免疫治療的研究進(jìn)展[J].武警醫(yī)學(xué)，2016，9（27）：957-960.

[17] Dasari A，Shen C，Halperin D，et al.Trends in the incidence，prevalence，and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States[J].JAMA Oncol，2017，3（10）：1335-1342.

[18] Rossi G，Bertero L，Marchio C，et al.Molecular alterations of neuroendocrine tumours of the lung[J].Histopathology，2018，72（1）：142-152.

[19] Sharma S K，Pourat J，Abdelatti D，et al.Non-invasive interrogation of DLL3 expression in metastatic small cell lung cancer[J].Cancer Res，2017，77（14）：3931-3941.

[20] Shah M H，Lorigan P O，Brien M E R，et al.Phase I study of IMGN901，a CD56-targeting antibody-drug conjugate，in patients with CD56-positive solid tumors[J].Invest New Drugs，2016，34（3）：290-299.

[21]王鑫，張毅，胡牧，等.TTF-1、CD56、P40免疫組化標(biāo)志物及其他臨床特征與小細(xì)胞肺癌預(yù)后相關(guān)性研究[J].中國肺癌雜志，2017，20（8）：522-527.

[22] Whiteman K R，Johnson H A，Mayo M F，et al.Lorvotuzumab mertansine，a CD56-targeting antibody-drug conjugate with potent antitumor activity against small cell lung cancer in human xenograft models[J].Mabs，2014，6（2）：556-566.

[23] Beck A，Lambert J，Sun M，et al.Fourth world antibody-drug conjugate summit[J].MAbs，2012，4（6）：637-647.

[24] Gray J E，Heist R S，Starodub A N，et al.Therapy of small-cell lung cancer（SCLC）with a topoisomerase-I-inhibiting antibody-drug conjugate（ADC）targeting trop-2，sacituzumab govitecan[J].Clin Cancer Res，2017，23（19）：5711-5719.

[25] Karacbaliou N，Pilotto S，Lazzari C，et al.Cellular and molecularbiology of small cell lung cancer：an overview[J].Transl Lung Cancer Res，2016，5（1）：2-15.

[26] Chalmers Z R.Connellv C F，F(xiàn)abrizio D，et al.Analysis of 100 000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden [J].

Genome Med，2017，10（1）：186-189.

[27] Santmpia M，Daffina M G，Karachaliou N，et al.Targeted drugs in small-cell lung cancer[J].Transl Lung Cancer Res，2016，5（1）：51-70.

[28] Sabari J K，Lok B H，Laird J H，et al.Unravelling the biology of SCLC：implications for therapy[J].Nat Rev Clin Oncol，2017，14（9）：549-561.

[29] Antonia S J，Lopez-Martin J A，Bendell J，et al.Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer（CheckMate 032）：a multicentre，open-label，phase1/2trial[J].Lancet Oncol，2016，17（7）：883-895.

[30] Routy B，Le C E，Derosa L，et al.Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors[J].Science，2018，359（6371）：91-97.

（收稿日期：2019-03-15）