趙劉碧琦 徐子力 王芳 于倩倩 劉宗諭 范麗梅

【摘要】林奇綜合征（LS），又稱為遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌，屬于常染色體顯性遺傳性疾病，由 DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因MLH1、MSH2、 MSH6 和（或）PMS2的胚系突變引起，MMR基因突變也增加了卵巢癌的患病率。該文報(bào)道了1例LS相關(guān)卵巢癌患者的診療經(jīng)過(guò)。該例患者輔助檢查提示卵巢癌可能性大，術(shù)后免疫組織化學(xué)染色檢查結(jié)果提示可能合并LS，最終行基因檢查確診。LS為遺傳性腫瘤綜合征，其發(fā)病可同時(shí)或異時(shí)發(fā)生不同部位惡性腫瘤，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，增強(qiáng)早期篩查意識(shí)，提升診治水平。

【關(guān)鍵詞】林奇綜合征;卵巢癌;遺傳性疾病

【Abstract】Lynch syndrome， also known as hereditary non-polyposis colorectal cancer （HNPCC）， is an autosomal dominant inherited cancer susceptibility syndrome. It is caused by the mutations in the DNA mismatch repair （MMR） genes， such as MLH1， MSH2， MSH6 and （or） PMS2. MMR gene mutation can also increase the risk of ovarian cancer. In this article， the diagnosis and treatment of one case of Lynch syndrome-associated ovarian cancer were reported. Auxiliary examination of this patient indicated a high possibility of ovarian cancer. Postoperative immunohistochemical staining suggested that it might be complicated with Lynch syndrome， which was finally confirmed by genetic examination. Lynch syndrome is a hereditary tumor syndrome， and it is prone to occur at the same time or at different time in different parts of malignant tumors. Clinicians should improve the awareness of this disease， enhance the awareness of early screening and improve the level of diagnosis and treatment.

【Key words】Lynch syndrome;Ovarian cancer;Hereditary disease

林奇綜合征（LS）是一種常染色體顯性遺傳性癌癥易感性疾病，DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2可以糾正 DNA復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生的錯(cuò)配，以保持基因組的穩(wěn)定性。MMR 功能異?；蛉笔Э蓪?dǎo)致表型突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 （MSI），從而促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生[1]。

病例資料

一、病史與體格檢查

患者女，48歲，因腹脹14 d、發(fā)現(xiàn)盆腔腫物2 d于2018年9月20日入院。患者在14 d前開(kāi)始出現(xiàn)腹脹，未在意，平素月經(jīng)周期規(guī)律，末次月經(jīng)2018年9月11日，因自覺(jué)當(dāng)月月經(jīng)量大、經(jīng)期短，于9月19日就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院并行婦科超聲檢查，結(jié)果提示右卵巢囊性腫塊、盆腹腔大量積液，建議就診上級(jí)醫(yī)院。遂于次日至我院求診。生育史：孕3產(chǎn)1，1996年剖宮產(chǎn)一健康女?huà)?，自然流產(chǎn)1次，人工流產(chǎn)1次。乙型肝炎史23年，否認(rèn)家族遺傳病，父親因結(jié)腸癌病逝。

體格檢查：生命體征平穩(wěn)，心、肺未見(jiàn)明顯異常。專科檢查：陰道及宮頸檢查未見(jiàn)明顯異常，子宮正常大，邊界不清，活動(dòng)度差，右附件區(qū)可觸及一直徑約5 cm腫物，形態(tài)不規(guī)則，質(zhì)硬，活動(dòng)度欠佳，左附件區(qū)可觸及一直徑約7 cm腫物，形態(tài)不規(guī)則，質(zhì)硬，活動(dòng)度欠佳。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

入院時(shí)血常規(guī)：血紅蛋白109 g/L，紅細(xì)胞4.0×1012/L，白細(xì)胞 5.2×109/L，中性粒細(xì)胞0.81，淋巴細(xì)胞0.10，單核細(xì)胞0.09。糖類抗原199 80.6 kU/L，糖類抗原153 78.4 kU/L，糖類抗原125 > 1 000 kU/L，細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）33.12 μg/L。宮頸薄層液基細(xì)胞檢查：送檢標(biāo)本內(nèi)偶見(jiàn)有極少量意義不明確的不典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASCUS），請(qǐng)結(jié)合臨床。

婦科陰道彩色多普勒超聲（彩超）示：子宮后壁低回聲3.7 cm×2.9 cm，右附件區(qū)5.8 cm×4.5 cm

不均質(zhì)回聲，形態(tài)欠規(guī)則，界限欠清，其內(nèi)見(jiàn)血流信號(hào)，阻力指數(shù)0.79;左附件區(qū)7.8 cm×7.3 cm混合性回聲（圖1A），形態(tài)欠規(guī)則，界限欠清，其內(nèi)見(jiàn)血流信號(hào);盆腹腔積液5.5 cm。MRI盆腔平掃加增強(qiáng)加彌散檢查示：盆腔多發(fā)占位性病變（圖1B、C），考慮來(lái)源于卵巢惡性腫瘤性病變可能性大;子宮多發(fā)肌瘤;子宮左側(cè)壁肌層異常信號(hào);左側(cè)髂血管旁及腹股溝區(qū)淋巴結(jié)顯示;盆腹腔積液;子宮直腸陷窩內(nèi)結(jié)節(jié)影，不除外腹膜轉(zhuǎn)移所致;宮頸囊腫。無(wú)痛胃鏡示慢性淺表性胃炎、胃息肉，術(shù)后病理回報(bào)為（胃底）胃底腺息肉。無(wú)痛腸鏡示慢性直腸炎（腸道準(zhǔn)備欠滿意，建議擇期復(fù)查）。

三、診治過(guò)程

予剖腹探查術(shù)，術(shù)中見(jiàn)大量淡黃色腹水，子宮略增大，雙側(cè)卵巢不規(guī)則增大，表面凹凸不平，呈菜花樣，質(zhì)脆，與周圍組織粘連，左側(cè)輸卵管增粗，質(zhì)硬，右側(cè)輸卵管大致正常。腸管表面見(jiàn)粟粒樣病灶結(jié)節(jié)分布，色白，質(zhì)硬，小腸部分腸管粘連，約60 cm，乙狀結(jié)腸表面可見(jiàn)多個(gè)直徑> 1 cm病灶結(jié)節(jié)，直腸表面見(jiàn)約6 cm×8 cm病灶。前腹膜可見(jiàn)多個(gè)病灶結(jié)節(jié)，腹壁可見(jiàn)粟粒樣病灶結(jié)節(jié)分布，色白，質(zhì)硬。術(shù)中切除雙側(cè)附件送檢快速病理回報(bào)：（雙側(cè)卵巢、左側(cè)輸卵管及右側(cè)輸卵管系膜）內(nèi)見(jiàn)腺癌。遂行卵巢癌減滅術(shù)、全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)、腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)、大網(wǎng)膜切除術(shù)，請(qǐng)外科協(xié)同行闌尾切除術(shù)和部分小腸、乙狀結(jié)腸、直腸切除吻合術(shù)。術(shù)后病理回報(bào)：雙側(cè)附件內(nèi)見(jiàn)癌浸潤(rùn)，結(jié)合免疫組織化學(xué)（免疫組化）染色結(jié)果支持高級(jí)別漿液性癌，脈管內(nèi)見(jiàn)癌浸潤(rùn)（因多個(gè)部位可見(jiàn)有漿液性癌，請(qǐng)結(jié)合臨床進(jìn)一步確定原發(fā)部位，排除腹膜源性漿液性癌）。免疫組化：PMS2（+）、MLH1（+）、MSH2（+）、ER（+）、PR（部分+）、P16（+）、P53（-）、Ki67（陽(yáng)性率70%）、WT1（+）、CK7（+）、CK20（-）、Calretinin（-）、PAX-8（+），見(jiàn)圖2。左側(cè)宮旁、右側(cè)漏斗韌帶、乙狀結(jié)腸系膜、大網(wǎng)內(nèi)見(jiàn)癌浸潤(rùn)，子宮肌壁及宮頸壁內(nèi)見(jiàn)癌浸潤(rùn)，脈管見(jiàn)廣泛癌栓，子宮平滑肌瘤，增生型宮內(nèi)膜。闌尾未見(jiàn)癌，部分小腸腸壁漿膜面見(jiàn)癌浸潤(rùn)，脈管內(nèi)見(jiàn)癌栓、切緣未見(jiàn)癌，系膜淋巴結(jié)（2/6）見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移，部分乙狀結(jié)腸腸壁漿膜面見(jiàn)癌浸潤(rùn)、切緣未見(jiàn)癌，部分直腸腸壁見(jiàn)癌浸潤(rùn)、切緣未見(jiàn)癌，系膜淋巴結(jié)（3/5）見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。結(jié)合患者罹患卵巢癌、部分乙狀結(jié)腸及直腸有癌浸潤(rùn)，且患者1級(jí)親屬患有結(jié)腸癌，結(jié)合術(shù)后病理免疫組化結(jié)果，診斷為可疑 LS 突變基因攜帶者。抽取患者外周血，送Novogene公司進(jìn)行遺傳基因檢測(cè)，結(jié)果顯示患者 MSH1及PMS2 基因存在突變，確診LS。術(shù)后患者未行化學(xué)治療及放射治療，隨訪至今患者生存質(zhì)量尚可，暫未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

討論

LS是結(jié)直腸癌中最常見(jiàn)的遺傳性腫瘤綜合征，是一種常染色體顯性遺傳病，MMR基因突變可同時(shí)或異時(shí)發(fā)生結(jié)直腸癌、胃癌、膽管癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、輸尿管癌、小腸癌等中的一種或多種，在首發(fā)腫瘤確診后，10年內(nèi)有25%幾率罹患另一種腫瘤，首發(fā)腫瘤為卵巢癌的患者，其患有另一種腫瘤的中位時(shí)間為5.5年，以子宮內(nèi)膜癌為首發(fā)的患者，其時(shí)間為11年，子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌是LSⅡ型綜合征最常見(jiàn)的腸道外表現(xiàn)，發(fā)病率高于或等于結(jié)直腸癌，可視為L(zhǎng)S的“前哨”腫瘤[2-3]。研究表明， LS相關(guān)性卵巢癌早期診斷與預(yù)后密切相關(guān)[4]。因此，LS相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌在婦科及腫瘤領(lǐng)域受到關(guān)注。

LS其發(fā)病機(jī)制是MMR（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的種系突變和MSI[5]。微衛(wèi)星是分布于人類基因組的短重復(fù)序列，當(dāng)MMR功能異常時(shí)，重復(fù)基因片段可能發(fā)生突變，產(chǎn)生“MSI現(xiàn)象”，導(dǎo)致癌基因的激活或抑癌基因的失活，從而誘發(fā)癌變。卵巢癌患者M(jìn)MR突變類型中，最常見(jiàn)是MLH1（38%）和MLH2（47%）。

目前 LS 患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)大多依據(jù)阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ和修訂的 Bethesda 指南[6]。阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ限定至少 3 個(gè)親屬罹患結(jié)直腸癌或與LS相關(guān)的惡性腫瘤（子宮內(nèi)膜癌、腎盂癌、小腸癌、輸尿管癌）且滿足如下條件：①3名親屬中的1名與其他2名的關(guān)系為一級(jí)親屬;②至少影響連續(xù) 2 代;③至少其中 1名親屬在50 歲前被診斷為結(jié)直腸癌;④除外家族性腺瘤性息肉;⑤為病理學(xué)確診腫瘤。修訂的 Bethesda 指南診斷依據(jù)：①診斷為結(jié)直腸癌時(shí)小于50 歲;②同時(shí)或不同時(shí)發(fā)生的結(jié)直腸癌和其他 LS 相關(guān)的癌癥，不限年齡;③診斷為結(jié)腸癌時(shí)小于60歲且組織學(xué)提示MSI 高表達(dá);④結(jié)直腸癌患者，其一級(jí)親屬有1名或多名患 LS 相關(guān)的癌癥，且至少1名親屬發(fā)病時(shí)小于50歲;⑤結(jié)直腸癌患者，其一級(jí)或二級(jí)親屬中 ≥2名患 LS 相關(guān)的惡性腫瘤，年齡不限。滿足以上其中一條的患者建議篩查 IHC或 MSI。如若有證據(jù)表明腫瘤組織缺失MMR蛋白（無(wú)BRAF基因突變和MLH1基因啟動(dòng)子甲基化），個(gè)人史或家族史達(dá)到阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ和修訂的 Bethesda 指南的患者，應(yīng)考慮 LS的可能性，建議進(jìn)行 LS 相關(guān)的基因檢測(cè)。LS 相關(guān)的卵巢癌有如下特點(diǎn)：①發(fā)病年齡相對(duì)較小;②漿液性組織類型比例偏高;③發(fā)現(xiàn)時(shí)很少發(fā)生轉(zhuǎn)移;④生存年限高度依賴分期[7]。

本例患者發(fā)病年齡< 50歲，罹患卵巢癌且部分乙狀結(jié)腸及直腸有癌浸潤(rùn)，一級(jí)親屬罹患結(jié)腸癌時(shí)年齡< 50歲，免疫組化證實(shí)癌灶中表達(dá) MLH1、PSM2、MSH2蛋白，符合修訂的 Bethesda標(biāo)準(zhǔn)，故建議患者及其家族進(jìn)行相關(guān)疾病的遺傳咨詢及治療。實(shí)際上，無(wú)論是阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ還是修訂的Bethesda指南均會(huì)漏診部分LS患者，目前初步篩查L(zhǎng)S的方法有MSI檢測(cè)、BRAF基因突變檢測(cè)、免疫組化[8]。公認(rèn)最準(zhǔn)確可靠的診斷方法為MMR基因檢測(cè)，但MMR基因檢測(cè)昂貴，目標(biāo)人群不明確時(shí)，難以開(kāi)展廣泛應(yīng)用，用免疫組化的方法檢測(cè)腫瘤組織中 MMR 蛋白的缺失是一種簡(jiǎn)單有效的篩查手段，可作為MSI檢測(cè)的替代，若某一蛋白表達(dá)缺失，則可選擇進(jìn)一步檢測(cè)確診。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于LS相關(guān)性卵巢癌研究較少，其發(fā)生發(fā)展機(jī)制及如何進(jìn)行化學(xué)性預(yù)防有待進(jìn)一步研究。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-01-05）

（本文編輯：林燕薇）