馮世棟 王妍 張明 孫世仁

【摘要】免疫球蛋白輕鏈（AL）淀粉樣變性心肌病是由AL異常折疊形成淀粉樣蛋白沉積于心臟，造成心臟結(jié)構(gòu)異常和功能下降。AL淀粉樣變性心肌病是淀粉樣變性心肌病最主要的亞型，其起病隱匿、臨床表現(xiàn)多樣、易誤診漏診、導(dǎo)致診治延遲，患者錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)、病死率高，受到臨床廣泛關(guān)注。隨著現(xiàn)有醫(yī)療診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，其早期診斷率明顯提高，早期診治可明顯改善患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量，降低病死率。該文將在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、組織特殊病理檢查、系統(tǒng)化治療多個(gè)方面概述AL淀粉樣變性心肌病診治進(jìn)展，旨在提高AL淀粉樣變性心肌病的診治水平。

【關(guān)鍵詞】淀粉樣變性;心肌病;診斷;治療

【Abstract】Immunoglobulin light-chain （AL） cardiac amyloidosis is a protein misfolding disease in which AL misfording forms amyloid proteins deposited in the heart， leading to cardiac structural abnormality and functional decline. AL cardiac amyloidosis is the most common subtype of cardiac amyloidosis. The onset of cardiac amyloidosis is obscure with diverse clinical manifestations， resulting in a high misdiagnosis rate and missed diagnosis rate. Delayed diagnosis and treatment can cause a high mortality rate， which captivates widespread attention from clinicians. As the existing diagnostic and therapeutic techniques persistently advance， the early diagnostic rate has been significantly enhanced. Early diagnosis and treatment can considerably improve the clinical prognosis and quality of life and lower the mortality rate of patients with cardiac amyloidosis. In this review， the research progress on the diagnosis and treatment of AL cardiac amyloidosis were systemically summarized from the perspectives of clinical manifestations， imaging， laboratory and histopathological examinations， aiming to elevate the diagnosis and treatment of AL cardiac amyloidosis.

【Key words】Amyloidosis;Cardiomyopathy;Diagnosis;Treatment

異常漿細(xì)胞生成錯(cuò)誤折疊的淀粉樣蛋白沉積心臟導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能異常改變，稱為淀粉樣變性心肌病，免疫球蛋白輕鏈 （AL）淀粉樣蛋白沉積在心臟引起AL淀粉樣變性心肌病，AL淀粉樣蛋白導(dǎo)致約90%患者有心臟損害，其中約50%為單獨(dú)心臟損害。其起病隱匿，早期無典型臨床癥狀，往往導(dǎo)致診斷困難，錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，AL淀粉樣變性心肌病患者如出現(xiàn)心力衰竭，中位生存期則只有3.5個(gè)月[1]。近年來對其研究進(jìn)展不斷深入，診治方法不斷完善，以及新生物標(biāo)志物出現(xiàn)，使其診治及預(yù)后大為改觀，患者生存率明顯升高。

一、AL淀粉樣變性心肌病的臨床癥狀

該病患者早期無典型臨床癥狀，但是通過對患者非特異多樣化臨床表現(xiàn)綜合分析，早期明確診斷并不困難?；颊甙l(fā)病年齡主要集中于40 ～ 70歲，男女發(fā)病率無明顯差異[2]。其主要臨床癥狀有：①不明原因的血壓下降;②與患者年齡及冠狀動脈狹窄程度不匹配的心前區(qū)疼痛;③心電傳導(dǎo)系統(tǒng)異常;④心功能進(jìn)行性下降;⑤心臟血栓栓塞;⑥心包積液;⑦暈厥和猝死。

不明原因的血壓下降是早期常見癥狀，既往有高血壓病史的患者也會出現(xiàn)進(jìn)行性血壓下降[收縮壓<100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]。心肌病變導(dǎo)致心室順應(yīng)性下降，心室充盈壓力升高，靜脈回心血量減少，導(dǎo)致心搏量明顯下降。由于病變主要為心肌細(xì)胞受累，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)能量代謝和利用障礙，而冠狀動脈狹窄等受損較輕。

心肌病變導(dǎo)致希氏束-浦肯野纖維傳導(dǎo)系統(tǒng)受損，其不為常規(guī)心電圖所察覺，需進(jìn)行特殊電生理檢查，特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)異常與心肌病變電機(jī)械分離有關(guān)，所以此類患者植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）并不能明顯改善預(yù)后[3]。

AL淀粉樣變性心肌病較其他亞型淀粉樣變性心肌病的心電傳導(dǎo)系統(tǒng)異常發(fā)生率高，臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難和右心衰竭癥狀，如外周水腫、肝腫大、腹水等，而左心室壓力增高導(dǎo)致肺水腫較少見，此癥狀是較為特征性的臨床表現(xiàn)[2]。

AL淀粉樣變性心肌病患者常見心臟血栓栓塞，因心房功能受損、心室順應(yīng)性下降、心肌電機(jī)械分離等，心臟血栓栓塞發(fā)生率較高。Feng等[4]對116例AL淀粉樣變性心肌病患者進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)心臟血栓發(fā)生率極高，尤其是心房血栓。約有35% AL淀粉樣變性心肌病患者有心臟血栓，其他亞型患者僅約18%出現(xiàn)心臟血栓。

心包受累可出現(xiàn)心包積液，但較少出現(xiàn)心包填塞，考慮與患者心室壁及室間隔順應(yīng)性下降以及房室內(nèi)高壓力有關(guān)，心臟超聲較難觀察到右心房右心室內(nèi)腔容積減少等典型心包填塞超聲圖像。

心肌病變導(dǎo)致最嚴(yán)重的臨床癥狀是暈厥和猝死，早期表現(xiàn)為勞累性暈厥、先兆暈厥、嚴(yán)重者可出現(xiàn)無誘因突發(fā)暈厥，出現(xiàn)暈厥癥狀后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)極高，與自主神經(jīng)病變性低血壓、心臟低灌注、致死性快速不可逆心律失常等相關(guān)。

二、AL淀粉樣變性心肌病的輔助檢查方法

1.心電圖檢查

檢查AL淀粉樣變性心肌病最基本的診斷方法，異常心電圖表現(xiàn)為肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、ST段異常的假性心肌梗死、QRS波振幅≤0.5 mV、胸前導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良等，AL淀粉樣變性心肌病患者肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓如合并有左心室壁增厚，疾病診斷靈敏度可達(dá)72% ～ 79%[5]。其他心電圖表現(xiàn)有束支傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯等，更嚴(yán)重出現(xiàn)室性心動過速、心室顫動、預(yù)激綜合征伴心房顫動等引起血流動力學(xué)障礙危及患者生命的惡性心律失常。

2. UCG

UCG是診斷AL淀粉樣變性心肌病首選無創(chuàng)檢測方法，早期主要表現(xiàn)為室間隔、左心室壁增厚、左心室舒張功能下降等異常，部分患者可合并有右心室壁增厚、右心室腔擴(kuò)大、右心室舒張功能下降等，但大多數(shù)患者無左心室腔擴(kuò)大。左心室壁增厚為彌漫對稱性增厚，而室間隔增厚為非對稱性增厚，部分患者有瓣膜和房間隔增厚表現(xiàn)。中后期心肌組織沉積的淀粉樣蛋白導(dǎo)致超聲波回聲增強(qiáng)，超聲表現(xiàn)為“顆粒狀、泡沫狀”，但此并非AL淀粉樣變性心肌病特有。AL淀粉樣變性心肌病左心室壁增厚與其他原因?qū)е碌淖笮氖曳屎癯晥D像相似，但是左心室壁增厚合并心電圖肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓為AL淀粉樣變性心肌病特有的影像表現(xiàn)。

3. 心血管磁共振成像（CMR）

CMR對于包括AL淀粉樣變性心肌病在內(nèi)的淀粉樣變性心肌病患者診斷均有極高靈敏度和特異度，尤其是CMR釓顯像技術(shù)（LGE）顯示心肌彌漫性或心內(nèi)膜下延遲強(qiáng)化，其診斷靈敏度為86% ～ 88%，特異度達(dá)到86% ～ 90%[6]。Syed等[7]

對納入的35例確診為淀粉樣變性心肌病患者進(jìn)行LGE檢測，發(fā)現(xiàn)28例（83%）顯示心肌有特異性現(xiàn)象，即使疾病早期心室壁厚度正常，也可以檢測到淀粉樣物質(zhì)沉積于心肌組織。此外，99mTC （锝）-DPD掃描成像、加權(quán)成像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描Tc（锝）焦磷酸成像技術(shù)對診斷淀粉樣變性心肌病都有較高的靈敏度和特異度，但上述檢測技術(shù)因其自身局限性暫未在臨床廣泛應(yīng)用。

4. 心肌損傷生物標(biāo)記物

肌鈣蛋白T和N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）對于心肌病變嚴(yán)重程度和疾病預(yù)后有極強(qiáng)的靈敏度[27]。如果血清肌鈣蛋白T和NT-proBNP進(jìn)行性升高，預(yù)示心臟病情進(jìn)展、心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行性升高[8]。兩者也是患者進(jìn)行自體干細(xì)胞移植治療評價(jià)心臟安全性的重要指標(biāo)，是患者接受藥物治療對心臟恢復(fù)程度的重要評判指標(biāo)。Mayo clinic 2012采用NT-proBNP≥1 800 ng/L、肌鈣蛋白T≥0.025 μg/L及血游離輕鏈差值≥

180 mg/L作為評價(jià)淀粉樣變性分期的重要指標(biāo)[9]。

5. 心肌組織病理檢查

心肌組織病理檢查是AL淀粉樣變性心肌病診斷金標(biāo)準(zhǔn)，心肌組織中所浸潤的淀粉樣物質(zhì)在光學(xué)顯微鏡下表現(xiàn)為無細(xì)胞非晶體透明狀物質(zhì)，剛果紅特殊染色為磚紅色，在偏振光顯微鏡下呈現(xiàn)為蘋果綠雙折光顏色，而電子顯微鏡下表現(xiàn)為直徑8 ～ 10 nm未分支小纖維樣物質(zhì)[10]。但是因其取材困難，臨床實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)極高，不能作為常規(guī)檢查診斷方法。臨床現(xiàn)多采取風(fēng)險(xiǎn)較低的腹壁脂肪、腎臟、直腸等部位的病理組織檢查進(jìn)行輔助診斷。

通過對患者臨床癥狀綜合分析，輔以具有特異性的影像學(xué)等檢查，可以進(jìn)一步提高AL淀粉樣變性心肌病早期診斷率，讓患者早診早治，改善預(yù)后。

三、AL淀粉樣變性心肌病的治療

AL淀粉樣變性心肌病早期系統(tǒng)化治療可明顯延緩病情進(jìn)展，延長患者生命。其治療原則為：抑制異常漿細(xì)胞增生，減少AL淀粉樣蛋白生成，減輕心臟損傷，改善心臟功能，延長患者生存時(shí)間。治療分為初診AL淀粉樣變性心肌病、復(fù)發(fā)/

難治AL淀粉樣變性心肌病、自體外周血造血干細(xì)胞移植、新靶點(diǎn)、常規(guī)藥物五位一體系統(tǒng)化治療策略。

1.初診治療方案

馬法蘭+地塞米松（M-Dex）作為經(jīng)濟(jì)有效的一線藥物治療方案對于約2/3 AL淀粉樣變性心肌病患者有效，M-Dex治療心臟緩解率約為48%。對于M-Dex治療反應(yīng)差或無法耐受藥物不

良反應(yīng)的患者可采用環(huán)磷酰胺+沙利度胺+地塞

米松（CTD）方案，心臟緩解率達(dá)14% ～ 21%[11-12]。來那度胺作為第二代免疫調(diào)節(jié)劑，其作用比沙利度胺提高了50 ～ 2 000倍。但是，來那度胺主要經(jīng)腎臟清除，腎毒性較大，腎功能不全患者慎用。

2.復(fù)發(fā)/難治治療方案

首選以Ⅰ代蛋白酶體抑制劑硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案：具體方案包括硼替佐米+地塞米松（BD）和環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松（CyBorD）治療方案[13]。歐洲一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)230例AL淀粉樣變性病患者接受了CyBorD治療后心臟緩解率為17%，患者病死率明顯下降[14]。但因硼替佐米有較大的周圍神經(jīng)毒性，對于合并有Ⅲ-Ⅳ級神經(jīng)病變患者，應(yīng)避免應(yīng)用硼替佐米。近年來已研發(fā)出新型蛋白酶抑制劑包括口服用蛋白酶體抑制劑Ixazomibs、靜脈用蛋白酶體抑制劑Carfilzomib。

3.自體外周血造血干細(xì)胞移植方案（ASCT）

AL淀粉樣變性心肌病患者如無明確禁忌證應(yīng)考慮行ASCT治療。治療分為動員期、自體干細(xì)胞分離采集、馬法蘭預(yù)處理、移植期、移植后鞏固治療期。ASCT治療前必須對患者進(jìn)行嚴(yán)格篩選。目前主要參照Mayo clinic制定的篩選標(biāo)準(zhǔn)，具體條件包括：年齡≤70歲，肌鈣蛋白T < 0.06 μg/L，NT-proBNP < 5 000 ng/L，收縮壓≥90 mm Hg，

腎小球?yàn)V過率（eGFR）≥30 ml/（min·1.73 m2），

心功能NYHA分級1 ～ 2級，嚴(yán)重受累重要器官（肝、心臟、腎、自主神經(jīng)）≤2個(gè)，如患者有一項(xiàng)條件不符合上述標(biāo)準(zhǔn)，均不宜進(jìn)行ASCT治療，現(xiàn)已明確ASCT可以明顯延長AL淀粉樣變性心肌病患者平均生存時(shí)間[15-16]。但是，ASCT治療存在心源性猝死、消化道出血、低血壓、膿毒血癥、感染性休克等嚴(yán)重危及生命并發(fā)癥，擬對患者行ASCT治療前，必須要進(jìn)行最為嚴(yán)格的治療前篩查，以免給患者帶來生命危險(xiǎn)。

4. 新靶點(diǎn)治療

抗CD38單克隆抗體（Daratumumab）可以直接抑制患者CD38陽性的異常漿細(xì)胞生成，其血清AL淀粉樣蛋白量顯著降低[17]。CPHPC占據(jù)血清淀粉樣P物質(zhì)（SAP）表面結(jié)合位點(diǎn)，讓SAP喪失輔助淀粉樣前體蛋白異常折疊形成淀粉樣蛋白的能力，抑制AL淀粉樣蛋白形成，并促使已合成的AL淀粉樣蛋白分解，抑制血清AL淀粉樣蛋白生成并促其分解，最大限度降低血清AL淀粉樣蛋白表達(dá)量[18]。單克隆SAP抗體可以明顯減少血清SAP濃度，導(dǎo)致前體蛋白喪失折疊能力，單克隆SAP抗體聯(lián)合CPHPC治療方案通過干預(yù)不同的靶點(diǎn)明顯減少AL淀粉樣蛋白生成量，促使淀粉樣蛋白分解[19]。

5. 常規(guī)藥物治療

對于出現(xiàn)臨床癥狀的心肌病變患者，不僅要給予AL淀粉樣蛋白心肌病特異性治療，同時(shí)要給予積極的常規(guī)藥物治療。結(jié)合患者病情，給予減輕心臟前后負(fù)荷、增加心臟回心血量、增強(qiáng)心肌收縮力、抑制心肌重構(gòu)、防治心律失常等危害患者生命的疾病并發(fā)癥治療。

通過上述五位一體系統(tǒng)化的治療，多數(shù)AL淀粉樣變性心肌病患者心臟病情可有不同程度的緩解。臨床現(xiàn)多采用心肌損傷標(biāo)記物聯(lián)合心功能治療評價(jià)體系：相對于治療前，治療后心臟NT-proBNP≥650 ng/L的NT-proBNP水平下降>300 ng/L且>30%、或NYHA心功能分級3或4級的心功能改善≥2個(gè)級別，判定為治療有效、病情有緩解;如心臟治療后較治療前NT-proBNP水平增加>300 ng/L且>30%、或血清肌鈣蛋白水平增加≥33%、或射血分?jǐn)?shù)下降≥10%，則判定為治療反應(yīng)差、病情繼續(xù)進(jìn)展。

四、小 結(jié)

AL淀粉樣變性心肌病是發(fā)病率最高、損傷程度最嚴(yán)重、預(yù)后最差的淀粉樣變性心肌病亞型。其主要在中老年發(fā)病，起病隱匿，早期無特殊臨床癥狀，存在早期診斷困難，導(dǎo)致患者喪失最佳治療時(shí)機(jī)，可產(chǎn)生不可逆的心臟受損，甚至患者過早死亡。本文對AL淀粉樣變性心肌病患者多樣化臨床癥狀、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、組織特殊病理表現(xiàn)，系統(tǒng)化的常規(guī)和特異治療進(jìn)行詳述，建立診斷及治療AL淀粉樣變性心肌病架構(gòu)，對于臨床診斷和治療AL淀粉樣變性心肌病有一定幫助。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 馬峰，孫世仁，免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性的治療進(jìn)展. 新醫(yī)學(xué)， 2014，45（1）：1-4.

[2] Rapezzi C， Merlini G， Quarta CC， Riva L， Longhi S， Leone O， Salvi F， Ciliberti P， Pastorelli F， Biagini E， Coccolo F， Cooke RM， Bacchi-Reggiani L， Sangiorgi D， Ferlini A， Cavo M， Zamagni E， Fonte ML， Palladini G， Salinaro F， Musca F， Obici L， Branzi A， Perlini S. Systemic cardiac amyloidoses： disease profiles and clinical courses of the 3 main types. Circulation， 2009，120（13）：1203-1212.

[3] Kristen AV， Dengler TJ， Hegenbart U， Schonland SO， Goldschmidt H， Sack FU， Voss F， Becker R， Katus HA， Bauer A. Prophylactic implantation of cardioverter-defibrillator in patients with severe cardiac amyloidosis and high risk for sudden cardiac death. Heart Rhythm， 2008，5（2）：235-240.

[4] Feng D， Edwards WD， Oh JK， Chandrasekaran K， Grogan M， Martinez MW， Syed IS， Hughes DA， Lust JA， Jaffe AS， Gertz MA， Klarich KW. Intracardiac thrombosis and embolism in patients with cardiac amyloidosis. Circulation， 2007，116（21）：2420-2426.

[5] Murtagh B， Hammill SC， Gertz MA， Kyle RA， Tajik AJ， Grogan M. Electrocardiographic findings in primary systemic amyloidosis and biopsy-proven cardiac involvement. Am J Cardiol， 2005，95（4）：535-537.

[6] Ruberg FL， Appelbaum E， Davidoff R， Ozonoff A， Kissinger KV， Harrigan C， Skinner M， Manning WJ.Diagnostic and prognostic utility of cardiovascular magnetic resonance imaging in light-chain cardiac amyloidosis. Am J Cardiol， 2009，103（4）：544-549.

[7] Syed IS， Glockner JF， Feng D， Araoz PA， Martinez MW， Edwards WD， Gertz MA， Dispenzieri A， Oh JK， Bellavia D， Tajik AJ， Grogan M.Role of cardiac magnetic resonance imaging in the detection of cardiac amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging， 2010，3（2）：155-164.

[8] Chaulagain CP，Comenzo RL. New insights and modern treatment of AL amyloidosis. Curr Hematol Malig Rep， 2013，8（4）：291-298.

[9] Kumar S， Dispenzieri A， Lacy MQ， Hayman SR， Buadi FK， Colby C， Laumann K， Zeldenrust SR， Leung N， Dingli D， Greipp PR， Lust JA， Russell SJ， Kyle RA， Rajkumar SV， Gertz MA.Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol， 2012，30（9）：989-995.

[10] Benson MD， Breall J， Cummings OW， Liepnieks JJ.Biochemical characterisation of amyloid by endomyocardial biopsy. Amyloid， 2009，16（1）：9-14.

[11] Palladini G， Perfetti V， Obici L， Caccialanza R， Semino A， Adami F， Cavallero G， Rustichelli R， Virga G， Merlini G.Association of melphalan and high-dose dexamethasone is effective and well tolerated in patients with AL （primary） amyloidosis who are ineligible for stem cell transplantation. Blood， 2004，103（8）：2936-2938.

[12] Fermand JP， Bridoux F， Kyle RA， Kastritis E， Weiss BM， Cook MA， Drayson MT， Dispenzieri A， Leung N; International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance （MGRS）. Blood， 2013，122（22）：3583-3590.

[13] Reece DE， Hegenbart U， Sanchorawala V， Merlini G， Palladini G， Bladé J， Fermand JP， Hassoun H， Heffner L， Kukreti V， Vescio RA， Pei L， Enny C， Esseltine DL， van de Velde H， Cakana A， Comenzo RL. Long-term follow-up from a phase 1/2 study of single-agent bortezomib in relapsed systemic AL amyloidosis. Blood， 2014，124（16）：2498-2506.

[14] Venner CP， Lane T， Foard D， Rannigan L， Gibbs SD， Pinney JH， Whelan CJ， Lachmann HJ， Gillmore JD， Hawkins PN， Wechalekar AD. Cyclophosphamide， bortezomib， and dexamethasone therapy in AL amyloidosis is associated with high clonal response rates and prolonged progression-free survival. Blood， 2012，119（19）：4387-4390.

[15] Sher T， Gertz MA. Stem cell transplantation for immunoglobulin light chain amyloidosis. Curr Probl Cancer， 2017，41（2）：129-137.

[16] Warsame R， Bang SM， Kumar SK， Gertz MA， Lacy MQ， Buadi F， Dingli D， Hayman SR， Kapoor P， Kyle RA， Leung N， Lust JA， Russell SJ， Witzig TE， Zeldenrust SR， Rajkumar SV， Dispenzieri A.Outcomes and treatments of patients with immunoglobulin light chain amyloidosis who progress or relapse postautologous stem cell transplant. Eur J Haematol， 2014，92（6）：485-490.

[17] Kaufman GP， Schrier SL， Lafayette RA， Arai S， Witteles RM， Liedtke M. Daratumumab yields rapid and deep hematologic responses in patients with heavily pretreated AL amyloidosis. Blood， 2017，130（7）：900-902.

[18] Kolstoe SE， Jenvey MC， Purvis A， Light ME， Thompson D， Hughes P， Pepys MB， Wood SP.Interaction of serum amyloid P component with hexanoyl bis（D-proline） （CPHPC）. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr， 2014，70（Pt 8）：2232-2240.

[19] Richards DB， Cookson LM， Berges AC， Barton SV， Lane T， Ritter JM， Fontana M， Moon JC， Pinzani M， Gillmore JD， Hawkins PN， Pepys MB.Therapeutic clearance of amyloid by antibodies to serum amyloid P component. N Engl J Med， 2015，373（12）：1106-1114.

（收稿日期：2019-03-18）

（本文編輯：楊江瑜）