王文靜，朱曉峰，胡安斌，陳慶

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院小兒外科，湖北 武漢 430030；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植科，廣東 廣州 510080；3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院肝膽外科，湖北 武漢 430022)

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是位于胃腸道和腸系膜上最常見的間充質(zhì)腫瘤，治療主要以手術(shù)切除為主，但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率可高達(dá)80%[1-2]。肝臟是GIST最常見的轉(zhuǎn)移部位，發(fā)生率約為15.9%，占遠(yuǎn)處器官(肝、肺、骨、腹膜等)轉(zhuǎn)移的55%～72%[3-5]，手術(shù)切除聯(lián)合口服酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)是治療GIST肝轉(zhuǎn)移最有效的方法，可明顯延長病人生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量[6-7]。對(duì)于TKI耐藥無法切除的肝臟轉(zhuǎn)移性GIST，一直以來缺乏有效的治療措施[8-9]，文獻(xiàn)中關(guān)于肝移植是否能延長這類病人生存期的報(bào)道很少[10-13]。我們通過回顧性分析中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院2例GIST術(shù)后肝轉(zhuǎn)移病例行肝移植手術(shù)的臨床資料，探討肝移植對(duì)此類病人的療效，并結(jié)合文獻(xiàn)探討其綜合治療策略。

資料與方法

例1：63歲的女性病人，因上腹部不適2月余于2015年12月入院。既往病史：13年前因十二指腸間質(zhì)瘤行胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)。13年前術(shù)前CT檢查發(fā)現(xiàn)十二指腸降部Vater壺腹附近一5 cm實(shí)體瘤，不均勻增強(qiáng)(圖1A、B)。此次入院前CT掃描顯示雙側(cè)肝葉有直徑在1～15 cm之間的多發(fā)性不均勻腫塊(圖1C、D)。

例2：46歲女性病人，因上腹脹、納差、消瘦3月余于2016年8月入院。既往病史：5年前因小腸間質(zhì)瘤行小腸部分切除(資料遺失)。此次入院前CT掃描顯示雙側(cè)肝葉有直徑在2～13 cm之間的多發(fā)性不均勻腫塊。

2例病人腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)包括癌胚抗原、甲胎蛋白和癌抗原19-9等均陰性，胃鏡及結(jié)腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)胃腸道腫瘤。心肺肝腎功能基本正常。肝臟活檢顯示不典型梭形細(xì)胞，免疫組化檢測(cè)CD117和DOC-1陽性表達(dá)，結(jié)合既往原發(fā)性十二指腸及小腸間質(zhì)瘤病史，診斷肝臟轉(zhuǎn)移性GIST。考慮肝臟轉(zhuǎn)移瘤無法切除，口服甲磺酸伊馬替尼(IM，格列衛(wèi)，諾華制藥公司)治療，每天600 mg。隨訪3個(gè)月，腫瘤體積逐漸增大。治療調(diào)整為口服蘋果酸舒尼替尼(SM，索坦，輝瑞制藥公司)50 mg，每天一次，同時(shí)聯(lián)合每月一次經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療。后續(xù)隨訪6～8個(gè)月，2例病人均出現(xiàn)明顯消化道癥狀及消瘦，復(fù)查腹部CT掃描顯示腫瘤大小和數(shù)目明顯增加(圖2A、B)，例1病人復(fù)查正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(18F-FDG-PET/CT)顯示除肝臟多發(fā)高代謝病灶及肝胃間隙有一5 cm周邊強(qiáng)化的含氣腫塊外，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移(圖2C、D)。

2例均經(jīng)過多學(xué)科討論，考慮TKI療效不佳，肝臟轉(zhuǎn)移瘤無法切除，無肝外轉(zhuǎn)移，病人經(jīng)濟(jì)條件允許和肝源充足的情況下，肝移植是唯一可能改善預(yù)后的措施。2例停用TKI后，經(jīng)過2～3周的支持治療，營養(yǎng)狀況和一般情況得到改善，分別于2016年1月和2016年8月進(jìn)行腦死亡供肝肝移植手術(shù)，術(shù)中探查未見胃腸道復(fù)發(fā)腫瘤，未見肝外轉(zhuǎn)移病灶，病肝連同下腔靜脈整塊切除，采用經(jīng)典原位肝移植術(shù)式置入供肝，術(shù)中均未采用體外靜脈轉(zhuǎn)流術(shù)，手術(shù)時(shí)間分別為495 min、372 min，無肝期分別為89 min、42 min，出血量分別為900 ml、750 ml，術(shù)中分別輸注紅細(xì)胞6 U及4 U。2例病人分別于術(shù)后6 d及7 d肝功能恢復(fù)正常，除機(jī)械通氣時(shí)間相對(duì)較長(分別3 d和5 d)外，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。病人均接受他克莫司(FK506)治療，分別于移植術(shù)后16 d及13 d出院。術(shù)后病理檢查提示兩側(cè)肝葉多發(fā)性腫瘤，主要由梭形細(xì)胞與明顯核異形的細(xì)胞組成(圖3A)，核分裂數(shù)為13～62 個(gè)/50 HPF，可見明顯出血壞死。免疫組化結(jié)果顯示c-kit(CD117)和DOG-1呈彌漫性陽性表達(dá)，平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)呈弱陽性表達(dá)，CD34和S100呈陰性表達(dá)(圖3B～D)。盡管缺乏前次手術(shù)的病理資料，結(jié)合既往原發(fā)十二指腸和小腸GIST的病史，病理診斷肝臟轉(zhuǎn)移性GIST[14]。病例1進(jìn)一步的基因檢測(cè)顯示N822K基因17外顯子發(fā)生突變，移植術(shù)后1個(gè)月給予口服瑞格非尼(Stivarga，Bayer，德國)，160 mg/d。病例2的基因檢測(cè)顯示c-kit基因9外顯子突變，移植術(shù)后1個(gè)月給予口服蘋果酸舒尼替尼，50 mg，每天一次。

結(jié) 果

至2018年8月2例病人分別隨訪31個(gè)月及24個(gè)月，2例病人一直口服他克莫司及TKI治療，F(xiàn)K506濃度穩(wěn)定，無嚴(yán)重的副作用。PET/CT未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移(圖4A、B)。

圖1 病例1初診及PD術(shù)后肝轉(zhuǎn)移CT圖像 A～B.2003年CT掃描顯示十二指腸降部一5 cm的實(shí)體瘤，位于Vater壺腹附近，不均勻強(qiáng)化; C～D.2014年CT顯示雙側(cè)肝葉多發(fā)不均質(zhì)腫塊，直徑1～15 cm 圖2 病例1肝轉(zhuǎn)移綜合治療后CT及PET/CT圖像 A～B.經(jīng)TKI和TACE治療后，2016年CT顯示腫瘤大小和數(shù)目明顯增加，直徑2～18 cm，肝胃間隙內(nèi)有一個(gè)大的含氣腫塊(5 cm)，周圍環(huán)形強(qiáng)化；C～D.PET/CT顯示肝臟多發(fā)高代謝病灶，無肝外轉(zhuǎn)移 圖3 病例1肝移植術(shù)后病理結(jié)果 A.蘇木精-伊紅(HE)染色(×200)顯示兩側(cè)肝葉多灶性腫瘤，主要由梭形細(xì)胞和明顯核異形的細(xì)胞組成，核分裂數(shù)為 13～62 個(gè)/50HPF；B～D.免疫組織化學(xué)染色(×200)顯示c-kit(CD 117)(B)和DOG-1(C)呈彌漫陽性表達(dá)，CD34呈陰性表達(dá)(D)

圖4 病例1肝移植術(shù)后2年復(fù)查PET/CT圖像(A、B)無腫瘤轉(zhuǎn)移

討 論

GIST是最常見的胃腸道間葉源性腫瘤，40～65歲多發(fā)，在胃腸道腫瘤中占0.1%～3%，其起源于前體細(xì)胞或Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)，由突變的c-kit或血小板源性生長因子受體α(platelet-derived growth factor receptor-alpha，PDGFRA)基因驅(qū)動(dòng)，胃腸道的任何地方均可發(fā)病，最常見來源于胃(50%～60%)，其次是小腸(20%～30%)，十二指腸僅占4%～5%，占十二指腸腫瘤的5%以下[15-16]。

隨著對(duì) GIST 生物特性的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，根據(jù)其惡性潛能分為3級(jí)：低度、中度、高度危險(xiǎn)組，目前普遍觀點(diǎn)認(rèn)為GIST無絕對(duì)良惡性之分，高危GIST的術(shù)后復(fù)發(fā)率非常高，分化好的低度危險(xiǎn)組GIST，術(shù)后即使經(jīng)過一個(gè)較長時(shí)間的緩解期也有遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。由于 GIST 發(fā)病是因?yàn)榍绑w細(xì)胞出現(xiàn)了c-kit或PDGFRA突變，從而導(dǎo)致酪氨酸激酶持續(xù)活化和細(xì)胞增殖分化失控，酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的問世，徹底改變了GIST的外科治療及綜合治療理念。對(duì)于復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移性GIST，伊馬替尼被推薦為一線治療藥物，2年無進(jìn)展生存率為77%，但腫瘤縮小率只有4.5%，而且隨著伊馬替尼治療時(shí)間的延長，耐藥比例也不斷提高，達(dá)到完全緩解的病人不超過5%，有報(bào)道伊馬替尼耐藥的總發(fā)生率約為56%，且一般繼發(fā)耐藥出現(xiàn)在伊馬替尼治療后2年左右[8]，并通常出現(xiàn)在KIT外顯子11突變的病人。由于靶向治療最終都可能會(huì)發(fā)生耐藥，單純藥物治療不能使進(jìn)展期及晚期GIST病人長期獲益。因此，靶向治療控制期間，及時(shí)采取外科治療將有助于改善病人的生存期及預(yù)后。

目前已有多項(xiàng)研究顯示對(duì)于可切除的轉(zhuǎn)移性GIST病人，與單純采用手術(shù)治療或靶向治療相比，靶向治療聯(lián)合手術(shù)切除能夠明顯提高病人的總生存率，延長無病生存期[3，8]。Chen等[17]報(bào)道了完全切除GIST肝轉(zhuǎn)移病人的生存時(shí)間明顯延長，中位存活期為53個(gè)月。DeMatteo等[18]報(bào)道了56例肉瘤肝轉(zhuǎn)移病人，其中61%為GIST，半數(shù)病例進(jìn)行完全切除后5年生存率為30%，而未切除者僅為4%。目前國內(nèi)外診治指南均推薦GIST需聯(lián)合臟器切除的病人先接受靶向治療，以降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后[5]。對(duì)于不能切除的轉(zhuǎn)移性GIST病人，伊馬替尼也是一線治療藥物[9]，腫瘤降期后仍可以進(jìn)行手術(shù)。

目前治療的難點(diǎn)在對(duì)TKI耐藥、不可切除的肝臟轉(zhuǎn)移性GIST的病例，考慮到這類病人放化療、消融和TACE等姑息性治療效果不佳，肝移植或許是唯一一種可能改善預(yù)后的治療措施[19]。文獻(xiàn)中關(guān)于肝移植治療肝轉(zhuǎn)移性GIST的報(bào)道較少。Husted等[10]報(bào)告了一項(xiàng)對(duì)13例轉(zhuǎn)移性肉瘤病人的研究，其中有8例為高危險(xiǎn)性肝臟轉(zhuǎn)移性GIST，他們發(fā)現(xiàn)移植后腫瘤復(fù)發(fā)早、中位生存期短(僅10.8個(gè)月)。Cameron等[12]報(bào)告了2例轉(zhuǎn)移性GIST行肝移植的病人，其術(shù)后無病生存率分別為48個(gè)月和69個(gè)月。由Bompas等[20]報(bào)道的病例在肝移植術(shù)后獲得了24個(gè)月的無病生存。而由Frilling等[21]的報(bào)道更令人鼓舞，其轉(zhuǎn)移性肝胃腸道外間質(zhì)瘤(原發(fā)性腫瘤切除術(shù)后17年)病人在活體肝移植術(shù)后隨訪中，雖然有2 cm穩(wěn)定的直腸周圍轉(zhuǎn)移瘤，一直無癥狀的帶瘤存活10年。

本研究中報(bào)告的第一例病人GIST肝轉(zhuǎn)移起源于十二指腸，其獨(dú)特之處不僅在于臨床罕見，緩解間隔長達(dá)13年，而且還因?yàn)榧韧腜D和腸瘺引起的腹腔膿腫造成移植手術(shù)的困難。我們經(jīng)過多學(xué)科小組的討論決定對(duì)這位病人進(jìn)行肝移植手術(shù)是基于詳盡的術(shù)前評(píng)估和嚴(yán)格的選擇標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)評(píng)估肝臟轉(zhuǎn)移瘤不可切除；②靶向治療和其他姑息性治療無反應(yīng)或者不能耐受；③無原發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)及肝外轉(zhuǎn)移腫瘤的表現(xiàn)；④原發(fā)腫瘤切除到肝轉(zhuǎn)移的緩解間隔時(shí)間較長(超過2年)；⑤支持治療后整體健康狀況良好，能耐受肝移植手術(shù)；⑥對(duì)免疫抑制劑和分子靶向藥物長期治療的依從性好。嚴(yán)格選擇肝移植病例是保證術(shù)后生存的關(guān)鍵。在上述所有標(biāo)準(zhǔn)中，許多選擇標(biāo)準(zhǔn)也是由Frilling等[21]推薦的。多因素分析研究發(fā)現(xiàn)[18，20]從原發(fā)腫瘤到肝轉(zhuǎn)移發(fā)生超過2年的時(shí)間間隔已被確定為包括GIST在內(nèi)的肝臟轉(zhuǎn)移性肉瘤完全切除后存活的唯一預(yù)測(cè)指標(biāo)，因此，F(xiàn)rilling等[21]強(qiáng)調(diào)對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤的治療時(shí)間應(yīng)大于2年，這對(duì)等待肝移植病人也適用?？紤]到供體器官的短缺，在我們的兩個(gè)案例中，均采用的是邊緣供肝進(jìn)行肝移植手術(shù)。

在第一例肝移植手術(shù)中，由于先前的PD及腹腔膿腫造成肝十二指腸韌帶有嚴(yán)重的血管性粘連和瘢痕形成，常規(guī)方式的肝門游離非常困難，我們采用了肝門整體離斷技術(shù)。此技術(shù)由Starzl等人于1976年首次報(bào)道，后被Pararas等[22]建議將其作為一種困難的肝移植手術(shù)中解剖第一肝門的簡(jiǎn)單有效技術(shù)，在他們的臨床研究中所有困難的病例均采用這種技術(shù)成功完成肝移植手術(shù)，無一例死亡或移植物丟失。在我們的研究中，肝十二指腸韌帶有嚴(yán)重的致密粘連，經(jīng)典的分離肝門三管技術(shù)極為困難，強(qiáng)行解剖可造成難以控制的大出血和不可挽回的副損傷，我們先游離除了第一肝門外的肝周韌帶后，再整體游離、阻斷、橫斷第一肝門后，不僅可以在無血視野下解剖游離肝門“三管”結(jié)構(gòu)，還可以確切處理曲張血管的出血，大大簡(jiǎn)化了操作。本例雖然無肝期較長(89 min)，但術(shù)后未出現(xiàn)嚴(yán)重的凝血病、內(nèi)臟淤血或肝動(dòng)脈損傷。對(duì)于第一肝門有重度血管性粘連、瘢痕或肝門部靜脈曲張(門靜脈海綿樣變)的病例，肝門整體離斷是一種安全、簡(jiǎn)單、有效的解剖肝門技術(shù)。

原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性GIST術(shù)后的高復(fù)發(fā)率意味著GIST是一種全身性疾病，圍手術(shù)期輔助治療非常重要。對(duì)于肝移植術(shù)后開始輔助TKI治療的時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)間目前難以確定。一般來說，TKI治療可在病人從手術(shù)中恢復(fù)后立即開始，并應(yīng)繼續(xù)治療2年，特別是高危病例[23-24]?；蛲蛔兊臋z測(cè)可使其治療更為個(gè)體化，突變多發(fā)生在KIT外顯子11(70%)、KIT外顯子9(10%)和PDGFRA外顯子18(5%)上[25-26]。甲磺酸伊馬替尼對(duì) c-kit基因第 11外顯子突變者療效顯著，對(duì)c-kit 基因第9外顯子突變以及c-kit/PDGFRA 野生型者療效不佳，PDGFRA的842V突變可能對(duì)甲磺酸伊馬替尼原發(fā)耐藥[27]。有研究顯示，有c-kit基因第11外顯子缺失的中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)病人，其無復(fù)發(fā)存活率與高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組相似[28]。因此針對(duì)c-kit11外顯子突變病人應(yīng)首選伊馬替尼400 mg/d治療作為術(shù)前、術(shù)后輔助治療或是不能手術(shù)切除病人的補(bǔ)救治療藥物，對(duì)于外顯子9突變的病人，推薦優(yōu)先增量為600 mg/d或二線舒尼替尼治療。瑞格非尼是一種多酪氨酸激酶抑制劑，在一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中已被證明對(duì)甲磺酸伊馬替尼耐藥病人和試劑盒N822K基因突變具有活性[29]。我們的研究中病例1病人的基因檢測(cè)顯示N822K基因17外顯子突變，移植術(shù)后1個(gè)月給予口服瑞格非尼；病例2的基因檢測(cè)顯示c-kit基因9外顯子突變，移植術(shù)后口服蘋果酸舒尼替尼。2例均耐受良好，未出現(xiàn)明顯毒副反應(yīng)。值得注意的是，這些藥物與免疫抑制劑均主要通過肝臟細(xì)胞色素P450代謝，移植術(shù)后同時(shí)使用這兩類藥物，其相互作用可使藥物濃度呈反比增加或降低。因此，術(shù)后對(duì)肝功能的監(jiān)測(cè)和免疫抑制劑濃度的監(jiān)測(cè)非常重要。遺憾的是，因不具備檢測(cè)TKI藥物濃度和進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析的條件，不能詳細(xì)研究這兩種藥物的相互作用。

本研究中的2例病人肝移植手術(shù)后分別隨訪31個(gè)月和24個(gè)月，至今均無瘤存活。我們的初步經(jīng)驗(yàn)表明肝移植對(duì)于不可切除的轉(zhuǎn)移性肝臟GIST的病例是安全可靠的，可延長生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量，但本研究的病例較少，隨訪時(shí)間不長，目前還需多中心大樣本的研究來進(jìn)一步評(píng)估肝移植對(duì)這類病人治療的價(jià)值。