張梅 ，李春霞 ，薛冰冰 ，陸駿 ，秦瑜 ，劉芳 ，俞越 ,3

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）分為非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇，有學(xué)者認為肝腎虛損、陰損及陽、目失所養(yǎng)是DR發(fā)生的基本病機，心脾虧虛、因虛致瘀、目竅閉阻是DR發(fā)生發(fā)展過程中的重要病機，本虛標實、虛實夾雜則為其證候特點[1]。研究認為視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）的 P100 波、視網(wǎng)膜電圖（electroretinogram，ERG）的 a波和 b波的潛伏期與病程有關(guān)，而P100波和b波振幅值可能是DR臨床前期最敏感的診斷指標。糖尿病早期，電生理檢查發(fā)現(xiàn)糖尿病患者P100波、a波和b波的振幅下降，潛伏期延長[2]。前期研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰經(jīng)驗方能減輕中、重度NPDR患者的黃斑水腫[3]，本研究通過用益氣養(yǎng)陰經(jīng)驗方和羥苯磺酸鈣膠囊治療NPDR，探究中西醫(yī)聯(lián)合治療前后，患者的電生理變化，從而進一步分析中西醫(yī)聯(lián)合治療NPDR的療效，為早期防治DR提供臨床依據(jù)和治療方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象

隨機選取2017年1月—2019年3月在上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院眼科就診的輕、中度NPDR患者,共納入受試者77例（148只眼），其中男37例（70只眼），女 40 例（78 只眼），平均年齡（56.1±5.6）歲，病程1～12年。隨機將患者分為西藥組、中藥組和中西醫(yī)聯(lián)合組，各組30例，最終共脫落13例（25只眼）入組的3組患者的性別、年齡和病程等基本臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 （表 1）

表1 病例收集情況[例數(shù)（眼只數(shù)）]

1.2 診斷標準

DR 診斷標準[4]：（1）符合糖尿病的診斷標準，確診為糖尿病患者；（2）眼底檢查：可見微動脈瘤、出血、硬性滲出、棉絮斑、靜脈串珠樣改變、黃斑水腫、視網(wǎng)膜新生血管等。

分期標準[5]：輕度NPDR，僅有微動脈瘤；中度NPDR，微動脈瘤，存在輕于重度NPDR的表現(xiàn)；重度NPDR，無PDR表現(xiàn)，出現(xiàn)以下任一改變：任一象限內(nèi)出現(xiàn)20處以上的視網(wǎng)膜內(nèi)出血；在兩個以上象限出現(xiàn)靜脈串珠樣改變；在一個以上象限有顯著的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常。

1.3 納入標準

（1）2型糖尿病患者，年齡在30～75歲之間，男女不限。

（2）符合糖尿病視網(wǎng)膜病變的國際臨床分級標準[5]，診斷為輕、中度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變者。

（3）中醫(yī)辨證為氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻證者。

（4）生命體征穩(wěn)定，自愿參與并配合隨訪，簽署知情同意書，血糖控制穩(wěn)定者。

1.4 排除標準

（1）妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^敏者。

（2）合并有心腦血管疾病或肝腎功能不全者。

（3）1型糖尿病引起的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者。

（4）有精神異常及不愿合作者。

（5）除糖尿病視網(wǎng)膜病變外的其他因素引起的其他眼底病變者。

（6）不符合納入標準，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全性者。

1.5 治療方法

西藥組：羥苯磺酸鈣膠囊，每次2粒，每日3次，溫水送服。

中藥組（益氣養(yǎng)陰經(jīng)驗方）：石斛 15 g、黃芪30 g、 生地黃 20 g、丹參 15 g、葛根 15 g、知母 15 g、炒大黃10 g、炙甘草10 g。視網(wǎng)膜內(nèi)有新鮮出血者加用白茅根12 g、仙鶴草12 g，黃斑水腫明顯者加茯苓12 g、澤瀉12 g。每日1劑，水煎取200 ml，早晚各服100 ml。

中西醫(yī)聯(lián)合組：在西藥組的基礎(chǔ)上加服益氣養(yǎng)陰經(jīng)驗方。1個月為1個療程，共3個療程。3組患者治療期間均不能擅自服用其他可治療DR的藥物，觀察時間為3個月。治療期間，患者自行使用日常降糖藥物控制血糖。

1.6 觀察指標

1.6.1 視力檢查 采用國際標準視力表進行檢查，記錄患者治療前后最佳矯正視力。

1.6.2 眼底檢查 散瞳查眼底，同時采用眼底照相機（Canon,CR-1 MarkⅡ）記錄患者眼底情況。

1.6.3 光學(xué)相干斷層掃描 （optical coherence tomography，OCT）以黃斑中心凹為中心，采用光學(xué)相干斷層掃描儀（莫廷，OSE-2000）六線掃描模式對黃斑部進行掃描，橫向掃描范圍為6～12 mm，縱向掃描范圍≥2.3 mm，記錄黃斑中心凹的平均厚度（正常參考范圍：148～198 μm）。

1.6.4 視覺電生理檢查 按國際視覺電生理協(xié)會制定的標準化檢測方法，采用 RETIPort／Scan 21（Roland Consult，德國））視覺電生理測試和分析系統(tǒng)進行圖形視網(wǎng)膜電圖 （pattern electroretinogram，P-ERG）和圖形視覺誘發(fā)電位（pattern visual evoked potential，P-VEP）檢測。采用黑白棋盤格狀圖形翻轉(zhuǎn)刺激，刺激區(qū)域平均范圍15°，黑白區(qū)域?qū)Ρ榷葢?yīng)接近100%，不少于80%，白色區(qū)域亮度應(yīng)（P-ERG大于 80 cd/m2，P-VEP 50 cd/m2）,翻轉(zhuǎn)頻率 2.0 Hz，每個刺激單元寬度0.8°，疊加次數(shù)為至少100次。P-ERG檢測：患者保持自然瞳孔狀態(tài)，坐在距離圖形刺激器1 m處,用皮膚清潔膏清理相應(yīng)電極安裝部位，并將所有電極涂滿導(dǎo)電膏。2個紅色作用電極分別置于雙眼近外眥部位皮膚，2個藍色參考電極分別置于雙眼下眼瞼外側(cè)皮膚，黑色接地電極置于前額。記錄P-ERG的P50波、N95波的振幅和潛伏期。P-VEP檢測：采用單眼記錄，對側(cè)眼遮蓋，雙眼交替進行的方法。患者保持自然瞳孔狀態(tài),屈光不正者需矯正視力,坐在距離圖形刺激器1 m處,用皮膚清潔膏清理相應(yīng)電極安裝部位，并將三個電極涂滿導(dǎo)電膏。紅色作用電極置于枕骨粗隆上約1.5 cm，藍色參考電極置于前額，黑色接地電極置于乳突部。被測眼與固視點齊高,并始終注視固視點。記錄P-VEP的P100波的振幅和潛伏期。

1.7 療效判定標準

1.7.1 療效判定[6]：（1）顯效：視力提高≥4行或視力≥1.0；視網(wǎng)膜微血管瘤、出血和滲出改變中至少有2項明顯改善。（2）有效：視力提高≥2行；視網(wǎng)膜微血管瘤、出血和滲出改變中至少有1項明顯改善。（3）無效：各項指標均未達到上述有效標準者；或視力退化≥2行；視網(wǎng)膜出現(xiàn)新生血管等增殖性改變。

1.7.2 電生理結(jié)果評價 本機器中對于P-ERG和P-VEP各波的潛伏期和振幅有一個正常值范圍，P50波潛伏期為 40～60 ms， 振幅為 3～8 μV；N95 波潛伏期為 80～100 ms，振幅為 3～10 μV；P100 波潛伏期為90～110 ms，振幅為 3～8 μV。 觀察并比較治療前后各波潛伏期和振幅變化的高低，及組間的變化差異。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（xˉ±s）表示，計量資料組間比較采用單因素方差分析，若有差異，進一步組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，治療前后組內(nèi)兩兩比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后療效分析

觀察患者的視力和眼底狀況，發(fā)現(xiàn)治療后中西醫(yī)聯(lián)合組患者療效的總有效率為65.38%，與西藥組（29.17%）和中藥組（31.25%）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=17.114，P＜0.01）。 （表 2)

表2 3組患者治療前后療效比較[眼只數(shù)（率）]

2.2 3組患者治療前后黃斑中心凹平均厚度比較

治療后3組患者的黃斑中心凹平均厚度與各組治療前相比，均有減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(3組均P＜0.01)；中西醫(yī)聯(lián)合組治療效果優(yōu)于西藥組與中藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，3組治療后方差分析：F=29.967，P＜0.01；中西醫(yī)聯(lián)合組與中藥組比較t=6.399，P＜0.01，中西醫(yī)聯(lián)合組與西藥組比較t=6.973，P＜0.01， 中藥組與西藥組比較 t=0.573,P＞0.05）。 （表 3）

2.3 3組患者治療前后P50波和N95波的潛伏期和振幅比較

治療后3組P-ERG的P50波、N95波的潛伏期較治療前均縮短，振幅較治療前均上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。中西醫(yī)聯(lián)合組治療效果明顯優(yōu)于西藥組和中藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （均P＜0.05），兩兩比較，除中藥組與西藥組比較外，其它組間比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。（表4）

表3 3組患者治療前后黃斑中心凹平均厚度比較（xˉ±s,μm）

2.4 3組患者治療前后P100波的潛伏期和振幅比較

治療后3組P-ERG的P100波的潛伏期較治療前均縮短，振幅較治療前均上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。中西醫(yī)聯(lián)合組治療效果優(yōu)于西藥組和中藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），兩兩比較，除中藥組與西藥組比較外，其它組間比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＜0.05）。 （表 5）

表4 各組治療前后P50波和N95波的潛伏期和振幅比較（xˉ±s）

表5 各組治療前后P100波潛伏期和波幅比較（xˉ±s）

3 討論

ERG是視網(wǎng)膜對光刺激后的綜合電位變化，主要反映神經(jīng)節(jié)細胞以前的視網(wǎng)膜功能。DR可致P-ERG異常，有研究顯示，當糖尿病病人眼底尚未出現(xiàn)改變時,P-ERG的波幅已降低,隨著DR的發(fā)展,潛伏期延長,波幅也隨之下降。VEP主要反映視神經(jīng)、視覺信息向中樞傳導(dǎo)的功能，從視網(wǎng)膜，經(jīng)視神經(jīng)、視交叉、視束、外側(cè)膝狀體，到枕葉皮層，任何部位神經(jīng)纖維病變都可能導(dǎo)致其傳導(dǎo)功能的異常。P-VEP是一種評價視覺傳導(dǎo)通路功能的簡便、客觀的方法。DR患者P100波潛伏期逐漸延長，振幅值逐漸降低,P-VEP的P100波潛伏期及振幅能提示DR的嚴重程度，在眼底檢查尚未能發(fā)現(xiàn)DR患者時，P-VEP已能發(fā)現(xiàn)亞臨床的視覺缺損，并且與周圍神經(jīng)的損害相一致。糖尿病患者眼底尚未出現(xiàn)明顯病變之前，VEP及ERG各參數(shù)發(fā)生變化，對DR的早期診斷有一定的臨床應(yīng)用價值[7-10]。本研究結(jié)果顯示，治療后3組DR患者P-ERG的P50波和N95波及P-VEP的P100波的潛伏期較治療前均縮短，振幅較治療前均上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。說明3組治療方法對恢復(fù)DR患者的視神經(jīng)傳導(dǎo)、視網(wǎng)膜微循環(huán)及視網(wǎng)膜功能有效，且電生理的檢查結(jié)果對于DR臨床治療前后的療效評估具有重要意義。

糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療方式包括激光光凝，玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子和類固醇藥物，以及玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)等。一旦PDR或糖尿病黃斑水腫病情發(fā)展，目前的治療手段主要是手術(shù)治療[11]。本研究中3組患者都是中醫(yī)辨證為氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻證者，是DR辨證分型中重要的一種。西藥組的患者服用羥苯磺酸鈣膠囊治療，臨床研究發(fā)現(xiàn)，羥苯磺酸鈣可減少微血管瘤數(shù)、出血灶面積及滲出灶面積，有助于減輕病變，改善視網(wǎng)膜功能，提高視力，擴大視野，治療NPDR療效顯著[12]。中藥組服用的益氣養(yǎng)陰經(jīng)驗方中，君藥為黃芪和石斛，黃芪補中益氣、益衛(wèi)固表，石斛滋陰補腎、清肝明目，二者合用有益氣養(yǎng)陰、健脾固腎之功效；生地黃滋陰補血，葛根生津止渴、化瘀散結(jié)共為臣藥；丹參活血通絡(luò)，知母生津潤燥，炒大黃解熱抗炎為佐藥；炙甘草調(diào)和諸藥為使藥。諸藥合用有益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)之功效[3]。OCT作為一種重要的輔助檢查，準確反映了治療前后黃斑中心凹的平均厚度變化，本研究中，治療后，3組患者黃斑中心凹的平均厚度較治療前都有所下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明3組療法可能對改善微循環(huán)、減輕黃斑水腫方面有效，其具體機制還需進一步深入研究。通過對患者的視力、眼底情況進行療效評價，發(fā)現(xiàn)治療后中西醫(yī)聯(lián)合組療效最佳，反映了一定時間內(nèi)中西醫(yī)聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單一的西藥或中藥治療。此外，由于本研究觀察時間僅有3個月，時間相對較短，且病例數(shù)不夠多，可能會對本研究結(jié)果有一定的影響。因此尚需收集更多的樣本量，長期隨訪，以期得到更為科學(xué)可信的研究結(jié)果。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰經(jīng)驗方聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療輕、中度NPDR有一定的效果和優(yōu)勢，有助于提高患者的生活質(zhì)量。