韓偉強 綜述 欒景源

(北京大學國際醫(yī)院介入血管外科，北京 100029)

下肢動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans，ASO)是因動脈內膜下、中層形成斑塊引起管腔狹窄，導致下肢缺血、壞疽的一類疾病[1]，多應用球囊擴張、支架植入術治療，通過球囊對斑塊原形態(tài)的破壞、支架的擠壓、貼附作用，擴大有效管腔容積，改善供血[2]。但對鈣化嚴重或呈偏心性分布的斑塊，球囊擴張會使斑塊破裂、壁內移位，后期可發(fā)生斑塊回縮；植入支架無法避免支架內再狹窄、閉塞等相關并發(fā)癥，增加后續(xù)治療難度。此外，髖、膝關節(jié)等部位支架更易變形或斷裂，存在急性動脈閉塞風險[3]。

近年來，減容治療越來越多地用于治療ASO。相較球囊擴張、支架植入，減容治療有以下優(yōu)點：①機械性去除斑塊，增大自然管腔，恢復通暢；②避免斑塊回縮，降低夾層發(fā)生率，降低支架植入率[4]；③破壞斑塊表面的鈣化屏障，有利于后續(xù)藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)的藥物滲透，進一步抑制內膜增生進程，降低術后再狹窄風險。本文針對ASO減容治療的現(xiàn)狀及問題進行綜述。

1 減容治療的分類

依據(jù)減容目標的不同，減容治療裝置主要分兩類：①血栓清除裝置，通過溶栓、抽吸或機械取栓等方式，恢復病變血管通暢，包括Angiojet、Roterax、Aspirex等，多用于下肢深靜脈血栓、血液透析通路再狹窄、急性動脈栓塞等疾病的治療；②以去除斑塊為主的裝置，包括定向切除裝置、旋磨切除裝置、軌道切除裝置、激光消融裝置。此外，慢性動脈完全閉塞(chronic total occlusion，CTO)再通裝置也有應用。

定向切除裝置(directional atherectomy device)：由特定導管和驅動機器組成，導管遠端內置旋轉式刀片，可定位、定向切除斑塊，切下的組織存于導管頭端內。定向切除裝置主要包括SilverHawk、TurboHawk、HawkOne、Pantheris等，其中前三者的斑塊切除深度不可調，而后者可調。

旋磨切除裝置(rotational plaque removal)：通過旋磨作用去除斑塊，切除導管的尖端由2個互相重疊、帶有側孔的內外金屬圓筒共同構成1個旋轉頭，外筒前端有多個切面，當驅動時，可旋轉削磨斑塊，削磨下來的組織經(jīng)圓筒側孔被吸入收集袋中。此類裝置的斑塊切除深度不可調，減容效果取決于鉆頭直徑。臨床上常見的有Pathway、Jetstream、Rotarex等。

軌道切除裝置(orbital atherectomy device)：與旋磨裝置相似，旋轉頭裝有金剛石冠，與高速旋轉軸相連，減容效果取決于轉速的增加，轉速越快，效果越好。該裝置主要為Diamondback 360°，斑塊切除深度可調。

激光消融裝置(excimer laser atherectomy device)：準分子激光在組織(如新鮮血栓、脂類物質、增生內膜等)中吸收較好，激光被血栓或斑塊吸收，引起組織蛋白質、核酸破壞，局部產(chǎn)生蒸汽氣泡，氣泡的迅速膨脹和收縮導致斑塊瓦解，進而達到減容效果。以Spectranetics公司旗下的品牌如Turbo-Elite、Turbo-Tandem激光射頻導管等較多見。此類裝置的減容效果取決于導管直徑。

2 各種減容裝置的效果

2.1 定向斑塊切除術

Zeller等[5]2006年報道的單中心注冊研究中，應用SilverHawk治療84例100處股腘動脈病變(新發(fā)或再狹窄病變，Rutherford分級2～5級)，其中59%在術中輔以球囊擴張成形(percutanous transluminal angioplasty，PTA)，僅6%的病變植入支架，技術成功率為86%，輔助治療后手術成功率為100%，術后1年通暢率為84%，且踝肱指數(shù)較術前改善。同年發(fā)表的TALON多中心注冊研究[6]中，601例(748處股腘、膝下動脈病變，Rutherford分級≥4級)行SilverHawk治療，手術成功率達97.6%，補救支架率僅6.3%，術后1年靶病變血運重建(target lesion revascularization，TLR)率為20%。2014年DEFINITIVE LE多中心注冊研究[7]使用SilverHawk治療800例下肢動脈病變(655處股腘動脈病變，145處膝下段病變)，補救支架植入率為3.2%，遠端栓塞發(fā)生率為3.8%，術后1年一期通暢率為78%。DEFINITIVE Ca++多中心注冊研究[8]應用SilverHawk或TurboHawk結合遠端栓塞保護裝置治療168處中重度鈣化的股腘動脈病變，殘余狹窄<50%者達92.0%，30天內主要不良事件(major adverse events，MAE，包含死亡、心肌梗死、夾層、穿孔、栓塞、TLR)發(fā)生率為6.9%。

RCT研究方面，2011年Shammas等[9]比較SilverHawk與PTA的療效，58例股腘動脈病變患者隨機分組，2組均使用遠端栓塞保護裝置，二者相比，SilverHawk組的遠端栓塞率高(64.7% vs. 0%)，而補救支架植入率低(27.6% vs. 62.1%)；術后1年SilverHawk組和PTA組的TLR率無統(tǒng)計學差異(11.1% vs. 16.7%)。2017年發(fā)表的DEFINITIVE AR多中心注冊研究[10]將102例股腘動脈病變按1∶1隨機分配至DCB聯(lián)合SilverHawk或TurboHawk組和單純DCB組，前者并發(fā)癥發(fā)生率更低(夾層2% vs. 19%)，1年通暢率更高(82.4% vs. 71.8%)。

目前關于其他定向減容裝置的報道較少。Werner-Gibbings等[11]報道TurboHawk治療48例膝下動脈病變，技術成功率為98%，1年通暢率為58.9%，輔助通暢率為74.6%。Bracale等[12]的小樣本前瞻性研究中，18例成功接受TurboHawk治療的股腘動脈患者均出現(xiàn)踝肱指數(shù)改善。VISION研究[13]應用Pantheris導管治療198處股腘動脈病變，治療成功率為97.0%，5.1%植入補救支架，術后6個月TLR率為6.4%。新一代的HawkOne治療相關文獻僅見個案報告，尚無大樣本研究。

國內的定向斑塊切除研究多為個案報告或小樣本研究。谷涌泉等[14]對9例膝下動脈病變伴糖尿病足破潰行SilverHawk治療，潰瘍傷口愈合；對2例下肢動脈嚴重鈣化行TurboHawk治療，術后8個月無狹窄復發(fā)[15]。

2.2 旋磨斑塊切除術

旋磨裝置臨床上多用于進行急性、亞急性動脈栓塞、下肢深靜脈血栓形成或血液透析通路再狹窄的治療，對于ASO的治療報道較少。Zeller等[16]的一項大型多中心前瞻性研究中，172例股腘、膝下動脈病變接受Pathway PV旋切治療，技術成功率為99%，補救支架植入率為7%，術后30天MAE發(fā)生率為1%，術后1年通暢率為61.8%，TLR發(fā)生率為26%。Mehta等[17]的回顧性研究分析167例股動脈病變接受PTA(114例)、旋磨裝置(Jetstream或Pathway)聯(lián)合PTA(38例)、臨時支架植入(15例)術后7年的隨訪數(shù)據(jù)，旋磨裝置聯(lián)合PTA組在中期通暢率方面優(yōu)于PTA組(20個月，92.3% vs. 72.0%)，但在遠期通暢率方面則劣于臨時支架植入組(42個月，77.0% vs. 100.0%)。

2.3 軌道斑塊切除術(orbital atherectomy，OA)

OASIS研究[18]是一項前瞻性、非隨機、多中心試驗，旨在評估Diamondback 360°治療慢性下肢動脈閉塞性疾病的安全性和短期療效。試驗納入124例(201處)膝下動脈病變，手術成功率為90.1%，術后30天MAE發(fā)生率為3.2%，術后6個月癥狀改善率維持在78.2%，且未出現(xiàn)血運重建或截肢。RCT研究CALCIUM 360[19]中，50例膝下動脈病變分為OA聯(lián)合PTA組和單純PTA組，前者的補救支架植入率低(6.9% vs. 14.3%)，手術成功率高(93.1% vs. 82.4%)，且術后1年靶血管血運重建(target vessel revascularization,TVR)率也較低(6.7% vs. 20.0%)。多中心、前瞻性RCT研究COMPLIANCE 360[20]的結果亦顯示，OA聯(lián)合PTA較單純PTA在補救支架植入率(5.3% vs. 77.8%)、術后1年TLR(18.8% vs. 21.7%)等方面具備一定優(yōu)勢。

2.4 激光斑塊消融術(excimer laser atherectomy，ELA)

Laird等[21]對145例股腘、膝下動脈病變行ELA，輔助手段為PTA或支架植入，補救支架植入率為45%，手術成功(狹窄率<50%)率為86%，6個月保肢率達93%。Dave等[22]對CELLO試驗中17個中心65例股腘動脈病變的前瞻性研究結果顯示，補救支架植入率為23.3%，術后1年TLR率為23.1%，通暢率為54%。針對支架內再狹窄(in-stent restenosis,ISR)的RCT研究EXCITE-ISR[23]共納入250例股腘動脈ISR，結果顯示，與單純PTA組(81例)相比，ELA聯(lián)合PTA組(169例)手術成功率較高(93.5%vs. 82.7%)，術后30天MAE發(fā)生率、6個月TLR率均較低(5.8%vs. 20.5%、26.5% vs. 48.2%)。

綜上，與標準腔內治療相比，減容治療手術成功率高，術后近期(6個月～1年)通暢率、TLR率、TVR率有一定優(yōu)勢，且大大降低了補救支架的植入需求。但是，減容治療也開始顯現(xiàn)出一些不足和問題。

3 減容治療的不足與問題

3.1 遠端栓塞

無論哪種裝置，減容治療均對斑塊進行機械性切割、粉碎，此過程必然產(chǎn)生大量碎屑。若不能及時、充分地將碎屑移出血管腔，一旦被血流沖到遠端，必然會栓塞遠端血管床。Shammas等[24]在一項單中心、前瞻性對照試驗中，對40例髂動脈以下不同部位動脈完全閉塞伴中重度鈣化者行SilverHawk(11例)或PTA聯(lián)合支架(29例)治療，輔助應用遠端栓塞保護裝置；SilverHawk組全部出現(xiàn)遠端微栓塞，而PTA聯(lián)合支架組僅為37.9%；≥2 mm微屑檢出率也顯著升高(90.9% vs. 27.6%，P<0.001)。WISE LE研究[25]顯示，行減容治療(包括定向減容24例，旋磨減容49例，激光減容9例，軌道減容21例)后，直徑<1 mm、1～2 mm和>2 mm的組織碎屑檢出率分別為98%、22%和9%。Shammas等[26]的另一項針對股腘動脈ISR治療的回顧性分析對比定向減容和激光減容療效，結果顯示，定向減容后遠端大直徑(≥2 mm)栓塞率較激光減容更高(45.5% vs. 8.7%)，微栓塞則相反(36.4% vs. 65.2%)。

可見，現(xiàn)階段技術水平下，減容裝置無法避免大塊碎屑及微栓子脫落；ASO患者的血管本已有不同程度狹窄，碎屑造成的遠端栓塞更會進一步加重缺血，甚至引發(fā)截肢等嚴重后果。相關預防仍依賴栓塞保護裝置，但會造成治療費用增加。

3.2 內膜過度增生

有學者認為，減容治療去除病理性增生內膜，較傳統(tǒng)腔內治療可減少再狹窄發(fā)生[27]；而另一部分人則持否定意見，因為減容過程造成的損傷可能會使內膜過度增生[28]。臨床試驗中，Brodmann等[28]觀察術后動脈內膜中層厚度(intima media thickness，IMT)變化的單中心RCT結果顯示，治療股腘動脈ISR術后2個月SilverHawk組IMT明顯高于單純PTA組，至5個月時IMT達到峰值(最大IMT 0.206 mm vs. 0.145 mm，P=0.003)，6個月后開始下降。但此研究無法定量檢測局部組織中的炎癥因子水平，尚不能確定IMT的變化是否主因手術損傷引發(fā)。對于減容治療后的內膜過度增生，結合DCB或許是一個有效的解決方法，希望能有更多的RCT研究加以驗證。

3.3 術后通暢率下降

表1匯總了國際上有關減容治療的大中型臨床試驗數(shù)據(jù)，減容治療6個月～1年通暢率可維持在較高水平。這些試驗樣本量大，涵蓋不同治療方式及研究類型，具有較好的可信性,但多為單組臨床試驗，RCT研究相對較少。Diamantopoulos等[29]的meta分析納入6篇對比不同減容方式[定向減容(SilverHawk)、激光減容、軌道減容等]與單純PTA或DCB治療股腘動脈原發(fā)病變或ISR的RCT研究，結果顯示，術后9個月，減容與PTA或DCB的一期通暢率相似[51.1% vs. 60.8%，RR(相對危險比)=0.90，95%CI0.56～1.46，P=0.68，I2=69%]；對比PTA或DCB，減容治療的近期通暢率似乎無明顯提升。ISR治療方面，激光減容的近期通暢率并不理想。PATENT研究[30](多中心、前瞻、注冊研究)觀察90例ELA輔以球囊或支架治療股腘動脈ISR的療效，術后6個月一期通暢率為64.1%，1年時則驟降至37.8%。SALVAGE研究[31]也僅獲得了48%的1年通暢率。Shammas等[32]的單中心回顧性研究中，40例股腘動脈ISR患者行ELA治療，PTA作為輔助措施，手術成功率92.5%，但術后1年TLR率達48.7%。一些文獻則進行了減容治療的對比：EXCITE-ISR試驗[23]對比ELA聯(lián)合PTA(169例)和單純PTA(81例)治療股腘動脈ISR，結果顯示，雖然ELA聯(lián)合PTA有較高的成功率(93.5%)，但術后6個月TVR率也有26.5%。

有關減容治療中、遠期通暢率的報道目前較少。Armstrong等[33]觀察到，135例股腘動脈ISR患者接受激光減容治療后，2年再閉塞率較PTA無明顯差異(43%vs. 48%)。Minko等[34]的一項單中心前瞻性研究中，53例股淺動脈狹窄接受SilverHawk治療，3年后通暢率僅有55%。Todd等[35]的回顧性研究對比PTA(339例)與減容裝置(79例)治療膝下病變，Kaplan-Meier分析顯示PTA與減容在術后12、36個月的通暢率無顯著差異(69%、55% vs. 61%、46%，P=0.158)。遠期通暢率方面，Shammas等[36]對40例股腘動脈ISR患者行激光減容后隨訪并繪制免于TLR率的Kaplan-Meier曲線，結果顯示，術后1年免于TLR率急劇下降至51.3%，之后的2～3年內免于TLR率呈緩慢下降趨勢，術后5年免于TLR率逐漸降至37.5%，作者認為需至少隨訪3年才可確定激光減容對ISR的治療穩(wěn)定性。

綜上所述，減容治療仍存在術后近期通暢率快速下降的問題，在ISR患者中表現(xiàn)更為明顯，這可能與減容術后血管內膜過度增生有關，單純減容治療并不能顯著提升近期療效；中遠期通暢率方面可供參考文獻較少，仍需更多數(shù)據(jù)。除此之外，減容治療會增加遠端栓塞風險，而應用栓塞保護裝置可能加重患者的經(jīng)濟負擔。其他方面，減容配套的血管鞘管徑更大，損傷更明顯，手術時間更長等，也是無法回避的問題。

表1 目前國際上關于減容治療的臨床試驗數(shù)據(jù)匯總

4 改進與展望

目前來看，減容治療對血栓、斑塊的清除效果肯定，能獲得較大的自然管腔，同時可避免斑塊彈性回縮，減少夾層和支架植入率，具有極大的優(yōu)勢，臨床上多應用定向切除裝置、軌道切除裝置、激光消融裝置進行ASO的治療。但其遠期通暢率快速下降的問題亦不容忽視。DCB可有效抑制內膜增生，是提高遠期通暢率的有效手段。谷涌泉等[37]報道3例減容系統(tǒng)(SilverHawk)與DCB(紫杉醇藥物球囊)聯(lián)合治療，術后1個月踝肱指數(shù)較術前提升0.3～0.5。國際上已有相關大規(guī)模研究，DEFINITIVE AR研究[10]顯示，SilverHawk或TurboHawk聯(lián)合DCB相比單純DCB治療，有更高的通暢率，1年免于TLR率達93.4%。Cioppa等[38]應用TurboHawk聯(lián)合DCB治療股淺動脈嚴重鈣化病變，術后1年通暢率可保持90%。激光減容方面，多項研究[23,32,39]顯示，激光減容聯(lián)合PTA治療能有效改善1年TLR率，聯(lián)合藥物涂層支架可進一步降至17%[31]。而Van den Berg等[40]聯(lián)合DCB后，術后18個月TLR率可低于14%。Kokkinidis等[41]對比激光減容聯(lián)合DCB或PTA的效果，結果顯示激光減容聯(lián)合DCB可獲得更低的1年TLR和再閉塞率。因此，減容治療聯(lián)合DCB可能是目前針對ASO最合理的治療方案，但需更大樣本的RCT研究結果來驗證。

另一方面，2018年Katsanos等[42]的meta分析對28項RCT共4663例患者(股腘動脈病變，分為紫杉醇涂層組和對照組)進行全因死亡分析，結果顯示紫杉醇暴露(劑量-時間乘積)與2年后死亡風險顯著相關，提示應用紫杉醇涂層的DCB可能增加ASO患者長期死亡風險。因此，DCB的安全性亦需深入研究。