晉輝，邱翠婷，劉靜，孫亞超，曾輝，韓風(fēng)杰，鄭海軍

肝素誘導(dǎo)血小板減少癥-Ⅱ型（HIT-Ⅱ） 是肝素引起免疫介導(dǎo)的高危不良反應(yīng)，發(fā)病率為0.1%～5.0 %，其發(fā)展隱匿，早期鑒別診斷困難，又缺乏特效治療措施，發(fā)病后雖經(jīng)積極搶救仍有較高血栓事件發(fā)生率、致殘率和死亡率[1]。目前，應(yīng)用CURCADE 出血風(fēng)險評估[2]及HIT-IgG 抗體急診檢測[3]先提前篩查出HIT-Ⅱ的高?；颊撸龠M行替代肝素抗凝治療，已經(jīng)成為解決這一難題的新途徑。新型直接凝血酶抑制劑阿加曲班和比伐盧定均有起效快、半衰期短、無免疫原性和出血風(fēng)險低的特點，尤其適用于高出血風(fēng)險并HIT-IgG 抗體陽性的替代肝素抗凝治療[4]。

目前，國內(nèi)有關(guān)上述兩種藥物的對比研究較少，本文對急診篩選出HIT-Ⅱ高危的急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者進行分組觀察，在急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）中分別應(yīng)用阿加曲班與比伐盧定進行抗凝治療，旨在比較兩者的療效及安全性，為臨床選擇替代肝素的抗凝方案提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2015 年1 月至2018 年6 月焦作市人民醫(yī)院心內(nèi)科病房的STEMI 患者94 例，按照分層區(qū)組隨機化原則分為比伐盧定組（n=48）和阿加曲班組（n=46）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡60～85 歲；（2）STEMI診斷均符合《2015 年中國急性ST 段抬高型心肌梗死診斷及治療指南》[5]中STEMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病時間＜12 h，原發(fā)原位冠狀動脈病變處直徑狹窄程度≥70%，病情符合急診PCI 的適應(yīng)證而無禁忌證；（3）CURCADE 出血風(fēng)險評分＞40 分屬于高出血風(fēng)險；（4）近3 個月內(nèi)有肝素類藥物的接觸暴露史，入院時檢測特異性的HIT-IgG 抗體（IgG 型PF4-H 抗體）陽性，屬于HIT-Ⅱ高發(fā)風(fēng)險，須要替代肝素治療；（5）患者及其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他類型心肌梗死；（2）有心肌梗死病史或PCI 史；（3）本次發(fā)病后曾行靜脈溶栓，已用磺達肝癸鈉、低分子肝素抗凝，或長期服用華法林；（4）心功能Killip分級Ⅳ級，或左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%；（5）伴有血液系統(tǒng)疾病或有出血傾向：尚未控制的嚴(yán)重高血壓[≥180/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]，血紅蛋白＜90 g/L，血小板計數(shù)＜50×109/L，顱內(nèi)腫瘤，腦血管畸形，主動脈夾層、消化性潰瘍，近1 個月內(nèi)有活動性出血病史，嚴(yán)重創(chuàng)傷或接受過大手術(shù)；（6）惡性腫瘤，自身免疫性疾病，中重度肝功能不全，慢性腎臟病4 期，腎動脈狹窄，妊娠哺乳期女性，精神疾?。唬?）對阿加曲班與比伐盧定過敏。本臨床研究已取得焦作市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

兩組患者均應(yīng)用國產(chǎn)第二代生物可降解聚合物雷帕霉素藥物洗脫支架（EXCEL Ⅱ，山東吉威醫(yī)療制品有限公司），經(jīng)橈動脈途徑在1.5 h 內(nèi)完成PCI，圍手術(shù)期常規(guī)應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、β 受體阻滯劑及硝酸酯類藥物等，根據(jù)病情應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、胰島素等藥物。兩組患者術(shù)中抗凝用藥不同：阿加曲班組患者靜脈注射阿加曲班注射液（達貝，天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20050918），先負(fù)荷劑量200 μg/kg，5 min 后監(jiān)測活化凝血時間（ACT），如果ACT＜225 s，需要追加劑量100 μg/kg，隨后以350 μg/（kg·h）靜脈泵入維持至手術(shù)結(jié)束。比伐盧定組患者靜脈注射比伐盧定注射液 （江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140057），先負(fù)荷劑量 0.75 mg/kg 靜脈注射，5 min 后監(jiān)測ACT，如果ACT＜225 s，需要追加劑量0.3 mg/kg，隨后以1.75 mg/（kg·h）靜脈泵入維持至手術(shù)結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)及方法

CRUSADE 出血評分[6]：根據(jù)患者入院時的基線資料評估患者在之后的治療中出現(xiàn)出血事件的風(fēng)險值。評分系統(tǒng)包括8 個指標(biāo)：性別、血管疾病史、糖尿病史、心率、收縮壓、心力衰竭特征、基線血細(xì)胞比容、肌酐清除率。評分?jǐn)?shù)值范圍1～78 分，按照評分?jǐn)?shù)值可將出血風(fēng)險分為：1～20 分為極低危，21～30 分為低危，31～40 分為中危，41～50 分為高危，51～91 分為極高危。

HIT-IgG 抗體：兩組患者于入院后尚未抗凝前采集肘靜脈血標(biāo)本2 ml，置于枸櫞酸鈉抗凝管中，2664×g 水平離心 15 min，提取上層乏血小板血漿進行檢測。應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（ECLIA）急診檢測特異性的血漿HIT-IgG 抗體（Ig G 型PF4-H抗體），儀器為ACL Acustar 型全自動血凝儀（美國Instrumentation Laboratory 公司生產(chǎn)），試劑為同一公司的全自動免疫分析HIT-抗 體檢測試劑盒（Hemos IL Acu Star HIT-IgG PF4-H）。由同一檢驗師嚴(yán)格按照儀器和試劑盒說明書的步驟進行操作。

凝血功能：兩組患者于用藥前、用藥后5 min、停藥即刻（PCI 結(jié)束）、停藥后0.5 h、1 h、1.5 h、2 h，應(yīng)用 Hemochron Jr.Signature 全血血凝測定儀（美國International Technidyne Corporation 公司生產(chǎn)，國食藥監(jiān)械進字2008 第2401140 號）監(jiān)測ACT、活化部分凝血活酶時間（APTT）的動態(tài)變化。

腎功能：于用藥前及停藥后24 h，應(yīng)用美國生產(chǎn)西門子ADVIA2400 全自動生化分析儀（美國）及其配套試劑（肌酐測定試劑盒）酶法檢測血清肌酐（SCr）。并按照美國慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組2009 年開發(fā)的CKD-EPI 肌酐公式[7]計算腎小球濾過率（eGFR）。同時應(yīng)用BC2600 型邁瑞全自動血細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)）監(jiān)測血小板計數(shù)（BPC）。

PCI 成功標(biāo)準(zhǔn)：支架置入后靶血管病變開通，殘余狹窄≤20%，冠狀動脈造影顯示前向血流達到TIMI 3 級，且術(shù)后24 h 內(nèi)無嚴(yán)重冠狀動脈事件（分支閉塞、無復(fù)流、冠狀動脈穿孔、心包填塞、再發(fā)急性心肌梗死、急診冠狀動脈旁路移植術(shù)、死亡）[8]。

對比劑腎病（CIN）診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：指血管內(nèi)注射對比劑后2～3 d 內(nèi)出現(xiàn)原有的腎功能障礙加重或新發(fā)生腎功能障礙并除外其他原因，SCr 水平較基線水平升高≥44.2 μmol/L，或相對增加超過基線的 25%以上。

出血事件和主要不良心腦血管事件（MACCE）：記錄兩組患者PCI 術(shù)后7 d 內(nèi)的出血事件和30 d 內(nèi)MACCE 發(fā)生情況。出血事件參照TIMI 出血分級標(biāo)準(zhǔn)[10]：（1）大出血：顱內(nèi)出血，心包內(nèi)出血，血紅蛋白下降幅度＞50 g/L 或需輸血；（2）小出血；肉眼或影像學(xué)可見的明顯出血，如嘔血、黑便，伴血紅蛋白水平下降幅度30～50 g/L，無須輸血但需進行干預(yù)；（3）輕微出血：肉眼或影像學(xué)可見輕微出血，血紅蛋白水平下降幅度＜30 g/L，無須特殊處理。 MACCE 包括支架內(nèi)血栓形成（造影證實支架處充盈缺損，TIMI 血流0～1 級）、靶血管再次血運重建、再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、非致死性腦卒中、心血管死亡[11]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以±s 表示，正態(tài)分布方差齊的組間計量資料采用t 檢驗，偏態(tài)計量資料采用非參數(shù) Mann-Whitney U 檢驗；組內(nèi)治療前后的比較采用配對樣本t 檢驗，兩組患者不同時間點重復(fù)測量數(shù)據(jù)的比較采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較（表1）

兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)、既往史、發(fā)病時間、心率、血壓、糖化血紅蛋白、血脂、心肌酶、左心室射血分?jǐn)?shù)、紅細(xì)胞比容、冠狀動脈病變特征、置入支架數(shù)及入院后不同的用藥等基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者的凝血指標(biāo)比較（表2）

（1）兩組患者用藥前和停藥后2 h 的ACT、APTT 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05）；阿加曲班組患者用藥后5 min、停藥即刻、停藥后0.5 h、1 h、1.5 h 的ACT、APTT 均低于比伐盧定組（P 均＜0.01）；經(jīng)重復(fù)測量方差分析，阿加曲班組患者的ACT、APTT 均低于比伐盧定組（P 均=0.000）；阿加曲班組患者用藥后5 min、停藥即刻、停藥后0.5 h、1 h、1.5 h 的ACT、APTT 的標(biāo)準(zhǔn)差均小于比伐盧定組。（2）同組用藥前、后比較，阿加曲班組患者的ACT、APTT 于停藥后1 h 恢復(fù)至用藥前水平，而比伐盧定組患者的ACT、APTT 于停藥后2 h 恢復(fù)至用藥前水平。

表1 兩組患者的一般資料和治療情況的比較（±s）

表2 兩組患者各時間點活化凝血時間、活化部分凝血活酶時間的比較（±s）

2.3 兩組患者的PCI 成功率及CIN 發(fā)生率比較

比伐盧定組48 例中無復(fù)流 2 例、分支閉塞 2例，PCI 成功率為 91.7 %（44/48）；阿加曲班組46例中出現(xiàn)無復(fù)流 1 例、分支閉塞1 例，PCI 成功率為 95.7 %，兩組患者 PCI 成功率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Fisher 確切概率，P=1.000）。術(shù)后7 d 內(nèi)統(tǒng)計，比伐盧定組48 例中CIN 發(fā)生5 例；阿加曲班組46例中CIN 發(fā)生1 例，兩組患者CIN 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Fisher 確切概率，P=1.000）。

2.4 兩組患者的腎功能及血小板計數(shù)比較（表3）

兩組患者的eGFR、SCr、BPC 于用藥前及停藥后24 h 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05）；每組用藥前與停藥后24 h 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05）。

表3 兩組患者各時間點腎功能及血小板計數(shù)的比較（±s）

2.5 兩組患者的出血事件發(fā)生率比較（表4）

PCI 術(shù)后24 h 內(nèi)及術(shù)后7 d 內(nèi)，阿加曲班組的出血事件發(fā)生率均低于比伐盧定組（P 均＜0.05）。

2.6 兩組患者的MACCE 發(fā)生率比較（表5）

術(shù)后6 個月內(nèi)，兩組患者MACCE 發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組患者PCI 術(shù)后24 h 內(nèi)及術(shù)后7 d 內(nèi)出血事件發(fā)生率比較[例(%)]

表5 兩組患者PCI 術(shù)后6 個月內(nèi)主要不良心腦血管事件發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

HIT-Ⅱ是應(yīng)用肝素類藥物后血小板被激活，產(chǎn)生血小板因子4（PF4），PF4 與外源性肝素可以形成PF4/肝素（PF4/H）復(fù)合體，PF4/H 復(fù)合體激活免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)體內(nèi)形成抗-FP4/H（即HIT 抗體），血小板被進一步激活，誘發(fā)血小板聚集，引起血小板減少和繼發(fā)靜、動脈血栓形成，重者可致殘，甚至危及生命[12]。因其癥狀多樣，表現(xiàn)不典型，進展隱匿，鑒別困難，常被誤診。尤其在高出血風(fēng)險人群中，有肝素接觸暴露史或伴有血小板減少癥的患者增多，更易發(fā)生HIT-Ⅱ[13]。因此，對于這一類STEMI 患者在PCI 抗凝治療前有必要進行HIT-Ⅱ的實驗室初篩檢測，以檢出HIT 陽性的高危患者進行替代肝素抗凝治療，從而避免HIT-Ⅱ的發(fā)生。近年來，用化學(xué)發(fā)光法檢測特異性HIT-Ig G 型抗體（抗PF4-肝素抗體）準(zhǔn)確性獲得了更多臨床驗證[14]：2012～2016 年，Sun 等[15]的系統(tǒng)評價顯示ECLIA 法的診斷特異性優(yōu)于IgG 的ELISA 法；Nagler 等[16]的薈萃分析證實ECLIA 法的診斷敏感度＞95%，特異度＞90%，降低了誤診率，避免了過度治療。因此，本文采用化學(xué)發(fā)光法檢測特異性HIT-Ig G 型抗體對高出血風(fēng)險STEMI 患者進行初篩，僅對HIT-Ig G型抗體陽性的患者納入本研究對象。

阿加曲班（一價）和比伐盧定（二價）均為人工合成的直接凝血酶抑制劑，在PCI 術(shù)中的抗凝作用均優(yōu)于普通肝素[17]，二者共同的優(yōu)點是：（1）均為特異的、可逆的直接凝血酶抑制劑，與凝血酶的結(jié)合具有高度選擇性，對于游離的和與血凝塊結(jié)合的凝血酶同樣有效[18]。（2）均起效快，本文結(jié)果顯示，二者均在靜脈注射5 min 后達到PCI 的有效抗凝范圍 （ ACT ＞225 s） ，并可始終保持穩(wěn)定有效的血藥濃度。因此，本文中兩組患者PCI 成功率及術(shù)后6個月內(nèi)MACCE 發(fā)生率無明顯差異，二者的抗凝療效相當(dāng)。（3）安全劑量范圍均較寬，不與血漿蛋白結(jié)合，沒有蓄積性，劑量-抗凝效應(yīng)水平呈線性關(guān)系，抗凝強度和安全性可以預(yù)測[19]。（4）均無免疫原性，與肝素抗體無任何交叉反應(yīng)，不會誘導(dǎo)機體產(chǎn)生HIT 抗體或抗血小板抗體，不引起血小板數(shù)量減少，不會導(dǎo)致出血時間延長，均可以用于治療HIT 患者或代替肝素進行抗凝治療[20]。本文結(jié)果也驗證了二者均對血小板計數(shù)無顯著影響。（5）二者均比肝素類藥物半衰期短，代謝快[21]。本文顯示二者的凝血功能均在停藥后2 h 恢復(fù)至用藥前水平。

對于腎功能正常的患者，阿加曲班的半衰期40～50 min，比伐盧定的半衰期25 min，比伐盧定應(yīng)該代謝地更快[22]。但針對本文篩選出HIT-Ⅱ高?；颊撸咴诖x速度上又有何表現(xiàn)呢。從本文結(jié)果比較，（1）停藥后ACT、APTT 值恢復(fù)至用藥前水平所需要的時間分別是：阿加曲班組1 h，比伐盧定組2 h，阿加曲班組代謝地更快。原因在于本文觀察的患者大部分（占85.1%）為腎功能不全的患者，阿加曲班完全由肝臟代謝，通過膽汁糞便排出，無腎毒性，代謝不受年齡、性別和腎功能的影響[23]；而比伐盧定主要通過蛋白水解方式清除（占80%），另有一小部分由腎臟排泄（占20%），代謝不受年齡、性別的影響，但部分受腎功能（腎小球濾過率）的影響。故對于腎功能減退的患者阿加曲班的代謝會快于比伐盧定，腎功能中度和重度損傷的患者對比伐盧定的清除率下降約20%[24]，對于此類患者應(yīng)用比伐盧定需要適當(dāng)減量或減慢滴速，并加強ACT 監(jiān)測。（2）阿加曲班組患者于用藥后5 min、停藥即刻、停藥后0.5 h、1 h、1.5 h 的ACT、APTT 均低于比伐盧定組，阿加曲班組患者用藥后5 min、停藥即刻、停藥后0.5 h、1 h、1.5 h 的各時間點ACT、APTT 的標(biāo)準(zhǔn)差均小于比伐盧定組，說明阿加曲班組患者用藥后的抗凝活性波動幅度小于比伐盧定組，阿加曲班的抗凝作用更為平穩(wěn)。由上面兩種因素說明阿加曲班的療效穩(wěn)定性優(yōu)于比伐盧定。（3）本文結(jié)果顯示阿加曲班組出血事件發(fā)生率低于比伐盧定組，可能是由于阿加曲班的代謝完全不受腎功能減退的影響，停藥后抗凝作用消失的更快，其發(fā)生出血事件的風(fēng)險就會降低。說明阿加曲班安全性優(yōu)于比伐盧定，這與國內(nèi)戴閩等[25]的研究結(jié)論一致。

綜上所述，對于HIT-Ⅱ高?；颊?，推薦應(yīng)用直接凝血酶抑制劑阿加曲班和比伐盧定替代肝素抗凝，可避免HIT-Ⅱ的發(fā)生。對于合并中重度腎功能不全的患者，建議選用阿加曲班[26]，其出血發(fā)生率更低，安全性更好。