戈啟萍 杜亞東 黃學(xué)銳 初乃惠

結(jié)核性腦膜炎(TBM)是最嚴重的肺外結(jié)核類型，且隨著耐藥結(jié)核病在全球范圍內(nèi)的流行，耐藥及耐多藥結(jié)核性腦膜炎(MDR-TBM)患者也有增多趨勢。因腦脊液(CSF)細菌學(xué)檢查陽性率低，早期耐藥TBM的診斷較為困難；且因血腦屏障及藥物通透性的影響，耐藥TBM的治療與耐藥肺結(jié)核相比在藥物選擇上也有其特殊性。因此，耐藥TBM在診治方面較耐多藥肺結(jié)核有更多的診斷和治療難點。筆者對1例MDR-TBM患者的診治經(jīng)過進行分析并進行文獻復(fù)習(xí)。

臨床資料

患者，男，29歲。因間斷發(fā)熱、咳嗽于2015年9月4日就診。入院5 d前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱伴干咳，體溫最高39 ℃，無頭痛、嘔吐等不適。院外胸部X線攝影(簡稱“胸片”)檢查發(fā)現(xiàn)雙肺可疑彌漫性粟粒狀結(jié)節(jié)陰影，予以“阿奇霉素”抗感染及退熱對癥治療后體溫?zé)o明顯下降，且胸片復(fù)查肺部陰影較前增多，遂入住我院治療。

入院體檢：體質(zhì)量62 kg，神志清楚，精神較煩躁；淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，頸抵抗陽性，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，腹部檢查陰性；腦膜刺激征(+)，雙側(cè)病理征(-)。頭顱磁共振增強掃描示：腦實質(zhì)散在點狀長T2信號，顱內(nèi)多發(fā)點狀強化灶，腦室、池、裂、溝未見明顯增寬和加深(圖1～3)。初步診斷：血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜腦炎可能性大。

治療經(jīng)過：入院后腰椎穿刺檢查顱壓>300 mm H2O(1 mm H2O=0.0098 kPa)；CSF常規(guī)檢查：無色清亮，白細胞計數(shù)151個/μl，單核細胞比率0.046；CSF生化：葡萄糖1.3 mmol/L，氯化物112.1 mmol/L，蛋白4.8 mmol/L，腺苷脫胺酶(ADA)4.7 U/L。CSF隱球菌抗原(-)，墨汁染色(-)，布魯桿菌凝集試驗(-)，單純皰疹病毒、巨細胞病毒、柯薩奇病毒抗體檢測(-)，GeneXpert MTB/RIF檢測(-)；CSF普通細菌培養(yǎng)及真菌培養(yǎng)均陰性；痰抗酸桿菌涂片(-)，痰GeneXpert MTB/RIF檢測(-)，血結(jié)核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB) A抗原 72個 斑點細胞數(shù)(SFCs)/106外周血單個核細胞(PBMCs)，B抗原 20個 SFCs/106PBMCs(正常值：0～6 SFCs/106PBMCs)?？紤]血行播散性肺結(jié)核并發(fā)TBM可能性大。予以異煙肼(INH，H)0.6 g/d，空腹口服；利福平(RFP，R)0.6 g/d，空腹口服；乙胺丁醇(EMB，E)0.75 g/d，空腹口服；吡嗪酰胺(PZA，Z)1.5 g/d，口服。同時給予甘露醇250 ml靜脈滴注，6 h 1次，降顱壓；地塞米松5 mg/d靜脈入壺。治療中患者持續(xù)高熱，并出現(xiàn)頭痛伴惡心，腰椎穿刺復(fù)查示顱壓持續(xù)高于300 mm H2O。每周2次腰椎穿刺，并給予INH 100 mg+地塞米松5 mg鞘內(nèi)注射。因患者CSF白細胞分類以多核細胞為主，不除外顱內(nèi)細菌感染，遂給予美羅培南1.0 g，每12 h 1次，抗感染；氟康唑注射液(大扶康)200 mg/d，首劑加倍(400 mg)，抗真菌治療；地塞米松加量至10 mg/d。患者仍持續(xù)高熱，頭痛仍無明顯改善，每周腰椎穿刺測量顱壓及CSF指標(biāo)變化，顱壓仍高于300 mm H2O，CSF白細胞數(shù)有下降趨勢，治療3～4周時CSF中細胞分類由多核細胞為主轉(zhuǎn)為以淋巴細胞為主，但CSF蛋白、氯化物無改善，6周時氯化物降至最低值101.7 mmol/L，ADA 達到峰值15.9 U/L，7周時CSF蛋白升高至峰值15.7 mmol/L。GeneXpert MTB/RIF檢測CSF，連續(xù)送檢3次均陰性。

圖1～9 患者，男，結(jié)核性腦膜腦炎。圖1～3為入院時患者行頭顱MR增強掃描，顯示腦實質(zhì)散在點狀長T2信號，增強掃描示顱內(nèi)多發(fā)點狀強化灶，腦室、池、裂、溝未見明顯增寬、加深；圖4～6為治療1個月時行頭顱MR增強掃描，顯示腦實質(zhì)病變增多，鞍上池、側(cè)裂池、環(huán)池腦膜增厚強化較前進展，雙側(cè)腦室擴張、左側(cè)腦室后腳出現(xiàn)新病變；圖7～9為患者治療20個月時行頭顱MR增強掃描，顯示腦膜病變基本好轉(zhuǎn)，腦室擴張較前好轉(zhuǎn)

治療1個月后行頭顱MRI復(fù)查，示顱內(nèi)病變較前有所加重(圖4～6)。再次對CSF行GeneXpert MTB/RIF檢測(+)，存在rpoB基因突變，提示對RFP耐藥。且Hain 檢測CSF示擴增陽性，存在INH和RFP耐藥基因突變。據(jù)以上結(jié)果，患者MDR-TBM及血行播散性肺結(jié)核診斷明確。治療上更改為MDR-TB治療方案。據(jù)MDR-TB治療選藥原則，同時考慮到藥物的血腦屏障通透性，更改治療方案為：PZA 1.5 g/d、莫西沙星(Mfx)0.4 g/d、阿米卡星(Am) 0.6 g/d，以及丙硫異煙胺(Pto)0.2 g，3次/d；環(huán)絲氨酸(Cs)0.25 g，2次/d；利奈唑胺(Lzd)600 mg，2次/d，并停止鞘內(nèi)注射。在更改治療方案后患者臨床癥狀逐漸減輕，體溫緩慢下降至正常，顱壓逐漸有下降趨勢，CSF指標(biāo)逐漸改善，甘露醇及糖皮質(zhì)激素均逐漸減量。治療6周時因患者血常規(guī)檢查示中度貧血，血紅蛋白 85 g/L，考慮Lzd引起可能性大，將Lzd減量為600 mg/d，血紅蛋白逐漸恢復(fù)正常。治療中肝、腎功能未出現(xiàn)明顯異常。但患者出現(xiàn)雙下肢輕度麻木不適，考慮為Lzd引起可能性大，給予維生素B1及腺苷鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)，未停用Lzd。之后病情穩(wěn)定且CSF指標(biāo)逐漸改善，治療4個月，其CSF白細胞數(shù)降至正常，淋巴細胞為主，葡萄糖2.6 mmol/L，氯化物124.1 mmol/L，蛋白185.7 mmol/L，ADA 4.2 mmol/L。治療8個月， CSF復(fù)查，白細胞數(shù)16個/μl，淋巴細胞比率0.688，ADA 3 U/L，葡萄糖2.5 mmol/L，氯化物 123.3 mmol/L，蛋白5.27 mmol/L。治療12個月，CSF復(fù)查，白細胞數(shù)12個/μl，葡萄糖3.0 mmol/L，氯化物124.8 mmol/L，蛋白3.92 mmol/L。治療18個月，CSF復(fù)查，蛋白2.98 mmol/L。治療24個月，CSF復(fù)查，葡萄糖1.2 mmol/L，氯化物109.4 mmol/L，蛋白4.01 mmol/L。治療30個月，CSF復(fù)查，葡萄糖2.9 mmol/L，氯化物127.2 mmol/L，蛋白2.22 mmol/L。

治療8個月時停用Am。治療20個月時，患者出現(xiàn)雙眼視力下降，眼底檢查示黃斑病變，將Lzd減為300 mg/d，視力逐漸恢復(fù)。頭顱MRI復(fù)查，示顱內(nèi)病變逐漸好轉(zhuǎn)，顱壓正常，CSF指標(biāo)大致正常，頭顱增強MRI，示顱內(nèi)病變基本吸收好轉(zhuǎn)(圖7～9)。治療24個月時，患者感冒后出現(xiàn)CSF指標(biāo)輕度波動1次，經(jīng)繼續(xù)鞏固治療后CSF常規(guī)及生化指標(biāo)恢復(fù)正常。治療30個月時，患者病情穩(wěn)定，予以停藥觀察。隨訪1年，病情穩(wěn)定無復(fù)發(fā)。

討 論

一、MDR-TBM的診斷

1.MDR-TBM的CSF細胞學(xué)特點：張繼萍等[1]對30例耐藥TBM患者CSF細胞學(xué)動態(tài)分析結(jié)果顯示，MDR-TBM和廣泛耐藥TBM(XDR-TBM)患者的CSF多數(shù)長期為混合細胞學(xué)反應(yīng)，認為是耐藥TBM患者CSF細胞學(xué)的最顯著特征。本例患者在治療2個月之內(nèi)CSF細胞學(xué)分析為混合細胞反應(yīng)，早期以多核細胞為主，之后逐漸演變?yōu)橐粤馨图毎麨橹?，細胞學(xué)反應(yīng)在MDR-TBM診斷上缺乏特異性反應(yīng)。

2.MDR-TBM的分子生物學(xué)診斷：本例患者病初持續(xù)高熱及高顱壓、頭痛，經(jīng)一線方案抗結(jié)核、降顱壓、激素抗炎等治療均效果不佳，CSF蛋白呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢，顱內(nèi)病變進展加重。病初幾次CSF檢測均顯示GeneXpert MTB/RIF陰性，無耐藥證據(jù)；一線方案治療1個月余，CSF多次GeneXpert MTB/RIF檢測后得到陽性結(jié)果，且存在rpoB基因突變，找到RFP耐藥證據(jù)，及時調(diào)整了耐藥治療方案；治療后臨床癥狀、CSF指標(biāo)及頭顱MR檢查均顯示逐漸好轉(zhuǎn)。因此，早期正確的診斷、及時準(zhǔn)確的治療對患者的預(yù)后至關(guān)重要。但是在沒有藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果及耐藥證據(jù)的前提下，何時需考慮耐藥可能并予以經(jīng)驗性調(diào)整治療方案是值得臨床醫(yī)生探索的重要問題。

臨床上，因TBM的細菌學(xué)檢查陽性率偏低，很難在早期獲得確切的耐藥證據(jù)，給MDR-TBM的診斷帶來巨大困難。杜亞東等[2]報告的4例確診的MDR-TBM患者中，患者CSF羅氏培養(yǎng)在發(fā)病后4～11個月時方檢測陽性，只有1例經(jīng)耐藥結(jié)核病化療方案治療后病情穩(wěn)定，2例死亡。可見，臨床上急需快速、準(zhǔn)確地診斷耐藥TBM的方法。分子生物學(xué)檢測技術(shù)具有快速、敏感、特異等優(yōu)點，在結(jié)核診斷領(lǐng)域被認為是目前唯一能夠快速診斷結(jié)核病及RFP耐藥的技術(shù)，但其對不同標(biāo)本檢測的敏感度不同。楊元利等[3]研究顯示，經(jīng)離心處理的TBM患者的CSF標(biāo)本有助于提高GeneXpert MTB/RIF檢測陽性率。劉銳等[4]研究也發(fā)現(xiàn)，GeneXpert MTB/RIF檢測具有較好的檢測效能?？梢姡肿由飳W(xué)檢測方法可為耐藥TBM的早期診斷提供重要參考依據(jù)。

二、MDR-TBM的治療藥物選擇

推薦用于治療腦炎和(或)腦膜炎的藥物需滿足藥代動力學(xué)和藥效學(xué)兩個條件，因此，MDR-TBM的診治相比于MDR-PTB的治療有其特殊性。

2016年WHO[5]耐藥結(jié)核病診療指南中指出：RFP耐藥及耐多藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核治療藥物的選擇取決于藥物的敏感性及藥物透過血腦屏障的性能。因此，MDR-TBM治療方案的制定在參考MDR-PTB治療經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，尚需考慮病變部位的特殊性而導(dǎo)致的對治療藥物的特殊要求。臨床上關(guān)于抗結(jié)核藥物治療TBM的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)尚比較缺乏，不同研究之間也尚未得出較為一致的結(jié)論。

WHO指南中指出，INH的腦膜通透性較好，高劑量INH可達到CSF中理想的最低抑菌濃度(MIC)，除非確認高劑量INH耐藥，對于耐藥TBM患者建議應(yīng)用高劑量INH作為治療方案中的一種藥物。PZA腦膜通透性好，在不確認對其耐藥的情況下，也建議選用。對氨基水楊酸(PAS)、EMB血腦屏障透過性較差，不推薦作為MDR-TBM的核心有效藥物。注射類藥物如卡那霉素(Km)、Am、鏈霉素(Sm)，僅在腦膜炎癥時可透過血腦屏障，而卷曲霉素(Cm)、氯法齊明(Cfz)等透過血腦屏障的資料有限。

Thwaites等[6]比較了左氧氟沙星、加替沙星及環(huán)丙沙星3種喹諾酮類藥物的CSF通透性，左氧氟沙星(Lfx)透過血腦屏障最高，推薦用于耐藥TBM的治療。Lzd易通過血腦屏障的特性同樣為該藥用于治療TBM提供了保證。對一組中樞系統(tǒng)感染應(yīng)用Lzd(600 mg，2次/d)治療的患者進行的藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示[7]，腦膜炎患者CSF的藥時曲線下面積(AUC；0～12 h)/同期血漿AUC(0～12 h)比值為0.77，證實Lzd透過血腦屏障較好，目前已被推薦用于耐藥TBM治療的首選藥物。但Lzd的抗結(jié)核作用缺乏有效性及安全性的大樣本、隨機對照、多中心的臨床研究資料，因此，對Lzd治療MDR-TB的綜合評價受限，且在使用劑量和療程方面尚缺乏統(tǒng)一的認識。

本例患者治療全程應(yīng)用了Lzd，期間對其劑量進行了2次調(diào)整，初始使用劑量為600 mg 2次/d，用藥6周時出現(xiàn)貧血，考慮為Lzd所致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，遂減為600 mg 1次/d；之后治療中逐漸出現(xiàn)雙下肢麻木不適，經(jīng)予營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療未出現(xiàn)進行性加重，未予調(diào)整劑量。治療20個月時出現(xiàn)了視力下降，眼底檢查為黃斑變性，考慮Lzd引起眼底改變，遂減量為300 mg/d直至停用，其視力得到逐漸緩解。關(guān)于Lzd治療耐藥結(jié)核病的推薦劑量，WHO及我國耐藥結(jié)核病診療指南及臨床研究資料中指出，RFP耐藥TBM(RR-TBM)、MDR-TBM及XDR-TBM患者可參考以下推薦劑量：初始使用劑量為600 mg 2次/d，應(yīng)用4～6周后可減為600 mg 1次/d，如出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)加重，可減量為300 mg 1次/d。如貧血或血小板減少進行性加重，需減量或停用。同時，如出現(xiàn)視力下降也需減量或停用。總療程可為9～24個月[5, 8-10]。Koh等[11]研究發(fā)現(xiàn)，Lzd長期應(yīng)用患者可耐受，小劑量(每日300～600 mg)也取得了良好效果。本例患者全程應(yīng)用了Lzd，雖然出現(xiàn)了貧血、末梢神經(jīng)炎及眼底黃斑變性、視力下降，但癥狀均不重，經(jīng)調(diào)整劑量后均得到緩解，未出現(xiàn)嚴重藥物不良反應(yīng)。

關(guān)于Cs血腦屏障通透性，Donald[12]對22例應(yīng)用含Cs方案治療的TBM患者CSF行Cs濃度檢測，結(jié)果CSF濃度/血漿濃度比值約為0.79，6 h的CSF濃度最高。提示，Cs透過血腦屏障較好，可推薦用于MDR-TBM的治療。

目前關(guān)于貝達喹啉(bedaquiline，Bdq)治療TBM的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚缺乏。Akkerman等[13]對1例MDR-TBM患者應(yīng)用含Bdq的治療方案，其CSF中Bdq濃度檢測發(fā)現(xiàn)，在治療水平Bdq用量的前提下(200 mg，3次/周)，24 h內(nèi)12個不同時間點均未在CSF中檢測到Bdq。由此提示，Bdq血腦屏障的通透性可能較差。因僅為個案，Bdq是否可透過血腦屏障尚需進一步研究觀察。

三、MDR-TBM的治療療程

本例患者為初治MDR-TBM患者，因治療24個月時CSF指標(biāo)出現(xiàn)短暫波動，延長療程至30個月，臨床癥狀及CSF指標(biāo)基本恢復(fù)正常并穩(wěn)定，頭顱磁共振增強掃描示顱內(nèi)病變穩(wěn)定，停藥隨訪1年，病情穩(wěn)定無復(fù)發(fā)；據(jù)此考慮，對于初治MDR-TBM患者采用抗結(jié)核藥物治療30個月的療程是可行的。關(guān)于耐藥結(jié)核性腦膜(腦)炎治療最佳療程，2011年WHO指南中指出，對大多數(shù)以前未治療過的MDR-TB推薦強化期8個月，總療程20個月，具體療程尚需據(jù)患者對治療的反應(yīng)而確定[14]。對既往曾治療過的MDR-TB患者的治療成功率與總的治療療程間的關(guān)系尚不明確；對MDR-TBM 患者的適宜療程目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[14]。

四、耐藥TBM的預(yù)后

TBM不良預(yù)后與抗結(jié)核藥物的耐藥有關(guān)。本例患者病初幾次快速耐藥檢測均為陰性，因一線抗結(jié)核治療方案治療效果不佳，在治療過程中對其耐藥情況不斷進行評估，從而找到耐藥證據(jù)，及時調(diào)整了治療方案，方取得良好的治療效果。Senbayrak 等[15]分析了9個歐洲國家共142例TBM患者，其中單耐INH患者死亡率為33.3%，MDR-TBM患者死亡率為40%。且有研究提示[16]，耐多藥是TBM患者死亡的獨立危險因素(OR=5.91，95%CI：3.00～11.60)。對于細菌學(xué)培養(yǎng)確認的TBM患者，早期快速死亡率與RFP耐藥相關(guān)，而治療60 d后的死亡與INH耐藥相關(guān)[17]。耐藥TBM的不良預(yù)后提示臨床醫(yī)生，INH及RFP的快速耐藥檢測、治療方案的及時調(diào)整對患者預(yù)后會產(chǎn)生積極影響，對于疑似耐藥患者，在治療過程中需應(yīng)用快速診斷技術(shù)對其耐藥情況進行持續(xù)不斷評估。因此，對一線方案治療效果不佳時，持續(xù)不斷的耐藥檢測及評估對改善患者預(yù)后有重要作用。同時，在無藥敏試驗結(jié)果時，經(jīng)驗性抗耐藥結(jié)核治療方案必要時也應(yīng)及時采用，以爭取最大程度地改善患者的預(yù)后。

五、展望

隨著耐藥結(jié)核病患者的增多，RR-TBM及MDR-TBM的診治情況已逐漸受到臨床的關(guān)注及重視；隨著對MDR-TB的研究進展及抗結(jié)核新藥的臨床應(yīng)用，相信對改善耐藥TBM患者的預(yù)后會起到積極的推動作用。目前，我國尚缺乏TBM治療專家共識與臨床診治指南，尤其是耐藥TBM最佳治療方案及療程、抗結(jié)核新藥在耐藥TBM中的應(yīng)用前景等，需進行多中心、前瞻性的研究，將成功經(jīng)驗及時指導(dǎo)臨床診治并推廣應(yīng)用。