呂 紅，李 麗，呂煥然，周 勇，趙 婉，張 昱

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）矯治手術(shù)是在體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）下進(jìn)行的，由此帶來的全身炎癥反應(yīng)和全身多臟器缺血再灌注損傷是不可避免的［1］。紫紺型CHD由于心臟畸形復(fù)雜、術(shù)中往往需要較長時間的CPB，因此，術(shù)后重度肺損傷等的發(fā)生率居高不下，已成為患兒術(shù)后ICU停留時間和住院時間延長以及死亡的主要原因［2］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酶抑制劑烏司他丁具有一定的抗炎和臟器保護(hù)作用，可降低成人心臟手術(shù)術(shù)后機械通氣時間，具有一定的抗炎和多臟器保護(hù)作用［3-5］。然而，烏司他丁對紫紺小兒心臟手術(shù)圍術(shù)期的肺保護(hù)和近、遠(yuǎn)期預(yù)后影響的研究還很有限。因此，本文回顧性分析了阜外醫(yī)院在2010年1月至12月184例接受法洛四聯(lián)癥（tetralogy of fallot，TOF）矯治術(shù)的患兒并進(jìn)行了遠(yuǎn)期隨訪，探討烏司他丁對于TOF患兒圍術(shù)期肺保護(hù)作用及近遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生率和死亡率的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究是一項回顧性隊列研究，包括中國阜外醫(yī)院于2010年1月至12月接受TOF矯治術(shù)的184名單純TOF患兒，年齡2個月～12歲，ASA分級Ⅱ～Ⅲ級。根據(jù)患兒是否采用烏司他丁治療，分為對照組（n＝77）和烏司他丁組（n＝107）。其中，對照組為患兒圍術(shù)期未接受任何蛋白酶抑制劑治療；烏司他丁組為患兒接受深靜脈穿刺后給予烏司他丁，總量1萬IU／kg生理鹽水稀釋至20 ml，8 ml／h持續(xù)泵注至結(jié)束。術(shù)后7年對患兒家長進(jìn)行電話問卷隨訪，對照組（n＝65）和烏司他丁組（n＝90），失訪患兒共29名，失訪率為15.76%。

1.2 麻醉和管理方法 所有患兒均無麻醉前用藥，入室后肌內(nèi)注射鹽酸氯胺酮（0.1 g／2 ml，福建古田藥業(yè)有限公司）7 mg／kg 和硫酸阿托品（0.5 mg／1 ml，北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司）0.01 mg／kg 或面罩吸入8%七氟烷（250 ml／瓶，丸石制藥株式會社）。待患兒睫毛反射消失后開放外周靜脈，行靜脈誘導(dǎo)和氣管插管（COVIDIEN，USA）。麻醉誘導(dǎo)用藥為咪達(dá)唑侖（5 mg／1 ml，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司）0.05～0.1 mg／kg，羅庫溴銨（50 mg／5 ml，浙江仙琚制藥股份有限公司）0.6～0.9 mg／kg 和枸櫞酸芬太尼（0.5 mg／10 ml，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）10～20 μg／kg 或枸櫞酸舒芬太尼（50 μg／1 ml，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）1～2 μg／kg，麻醉維持采用靜吸復(fù)合的平衡麻醉。所有患兒在CPB下接受TOF矯治術(shù)，包括室間隔缺損修補和右室流出道疏通及補片加寬。CPB期間依據(jù)術(shù)中回血情況進(jìn)行降溫，復(fù)溫期間均行平衡超濾，直腸溫恢復(fù)到36℃可停機后行改良超濾。硫酸魚精蛋白（50 mg／5 ml，北京悅康凱悅制藥有限公司）中和肝素（肝素鈉注射液、12 500 U／2 ml，常州千紅生化制藥股份有限公司），比例為1∶1.5～1.0，以使術(shù)后激活全血凝固時間維持在 120～130 s。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)前指標(biāo)：性別、年齡、身高、體重和肌酐水平。術(shù)中指標(biāo)：CPB時間、CPB阻斷時間、手術(shù)時間、術(shù)中出血量和停機后氧分壓。術(shù)后指標(biāo)：出血量（為術(shù)后胸腔和縱隔引流量的總和，術(shù)后引流量小于0.5 ml／kg即可拔除胸腔和縱隔引流管）、腎功能衰竭（為術(shù)后需要腹膜透析治療的長時間少尿或無尿［6］）、延遲拔管（為小兒心臟術(shù)后機械通氣時間持續(xù)超過72 h［7］）、肌酐水平的最大值、ICU 停留時間、住院時間、住院總費用和死亡率。所有數(shù)據(jù)被記錄并分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的持續(xù)型變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。符合偏態(tài)分布的持續(xù)變量用中位數(shù)和四分位間距表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類變量用頻數(shù)和百分比［n（%）］表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher's確切概率檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者術(shù)前、術(shù)中臨床資料 兩組患者間性別、年齡、身高、體重和術(shù)前肌酐水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者間CPB時間、CPB阻斷時間、手術(shù)時間、術(shù)中出血量和停機后氧分壓的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1。

2.2 患者術(shù)后臨床資料及不良事件的發(fā)生率和死亡率 兩組患者間術(shù)后12 h出血量的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與對照組比較，烏司他丁組的術(shù)后總出血量顯著減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.01）。兩組患者間術(shù)后肌酐水平的最大值、ICU停留時間、術(shù)后住院時間和住院總費用差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與對照組比較，烏司他丁組術(shù)后延遲拔管的發(fā)生率顯著減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.02）。兩組患者間住院腎功能衰竭發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者沒有住院死亡的發(fā)生。見表2。

2.3 患者術(shù)后隨訪 術(shù)后7年隨訪患者對照組為65例，烏司他丁組90例，失訪29例，總失訪率為15.76%，兩組患者術(shù)后7年腎功能衰竭和死亡的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

3 討 論

紫紺小兒心臟手術(shù)CPB時間延長，長時間的CPB會造成紫紺小兒術(shù)后肺部等并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率增加。研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酶抑制劑烏司他丁具有抑制全身炎癥反應(yīng)的作用。因此，烏司他丁在心臟術(shù)中應(yīng)用多臟器保護(hù)作用受到了越來越廣泛的關(guān)注。

本研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁有增高紫紺小兒心臟手術(shù)停機后氧分壓的趨勢，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，烏司他丁很可能對于紫紺小兒心臟手術(shù)具有肺保護(hù)的作用。然而，兩組停機后氧分壓的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，這可能是因為本研究為回顧性研究，麻醉醫(yī)生會根據(jù)停機后患兒氧飽和度調(diào)節(jié)吸入不同的氧濃度造成。另外，烏司他丁雖然對紫紺小兒心臟手術(shù)術(shù)后12 h出血量沒有影響，但是，烏司他丁組可以顯著降低術(shù)后總出血量。本研究術(shù)后出血量的評估采用胸腔和縱隔胸液引流量的總和。其中，術(shù)后早期胸液引流量對于評估術(shù)后出血量更為準(zhǔn)確；術(shù)后晚期胸液引流量除了出血亦混合了大量CPB炎癥反應(yīng)造成的滲出［8］。因此，烏司他丁顯著降低紫紺小兒心臟術(shù)后的總出血量，可能是因為烏司他丁抑制CPB后全身炎癥反應(yīng)造成的滲出。另外，與對照組比較，烏司他丁組患兒TOF矯治術(shù)后延遲拔管的發(fā)生率顯著減少（10.39%vs.4.67%，P＝0.016）。 于浩等［9］的前瞻性研究結(jié)果類似，先天性心臟病患兒術(shù)中應(yīng)用烏司他丁，可抑制CPB后的全身炎癥反應(yīng)，并縮短患兒的術(shù)后機械通氣時間，具有肺保護(hù)作用。

表1 患者的術(shù)前和術(shù)中臨床資料

表2 患者的術(shù)后臨床資料

表3 患者的術(shù)后臨床資料（±s）

表3 患者的術(shù)后臨床資料（±s）

項目 對照組（n＝65） 烏司他丁組（n＝90） P值術(shù)后7年腎功能衰竭［n（%）］1（1.30） 2（1.87） 0.88術(shù)后7年死亡［n（%）］0 2（2.22） 0.19

本研究亦發(fā)現(xiàn)烏司他丁對TOF患兒術(shù)后ICU停留時間、術(shù)后住院時間、住院總費用以及術(shù)后早期腎損傷的發(fā)生率和死亡率沒有影響。Wan等［10］的大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁對于成人CPB心臟手術(shù)術(shù)后ICU停留時間、術(shù)后住院時間和死亡率沒有影響，可降低術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率。烏司他丁對于紫紺小兒心臟術(shù)后不良事件發(fā)生率的影響與成人心臟手術(shù)的結(jié)果不同，可能與烏司他丁的應(yīng)用劑量、人群和樣本量等因素有關(guān)。另外，在術(shù)后7年隨訪結(jié)果中，烏司他丁對TOF患兒術(shù)后腎功能衰竭的發(fā)生率和死亡率亦沒有影響。然而，本研究雖設(shè)計了嚴(yán)格的觀察終點和足夠的隨訪時間，但樣本量尚小。在臨床研究中，往往重視藥物的有效性，但藥物的安全性通常更為重要，在此特別提出的是，對藥物安全性的評估難度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對其有效性的評估。本研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率與死亡率的差異，對該結(jié)果仍需謹(jǐn)慎解讀，還有待更大規(guī)模的前瞻性隨機對照試驗來進(jìn)一步驗證。

本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性隊列研究，故不可避免的存在其他混雜偏倚的干擾；其次，本研究遠(yuǎn)期隨訪的失訪率為15.76%，稍高的失訪率主要有兩個原因：其一是限于經(jīng)濟條件和認(rèn)識水平，某些患者的依從性較差；其二是近年來中國通信方式的發(fā)展和變革導(dǎo)致很多患者原有電話地址無法聯(lián)系上，稍高的失訪率在一定程度上限制了安全性隨訪數(shù)據(jù)的統(tǒng)計效力。

綜上所述，烏司他丁可顯著降低紫紺小兒心臟術(shù)后總出血量和術(shù)后延遲拔管的發(fā)生率，具有一定的肺保護(hù)作用，對近、遠(yuǎn)期腎功能衰竭的發(fā)生率和死亡率沒有影響。