劉自春，宋春蘭，陳芳，李鵬，崔亞杰，王玲玲

心肺功能衰竭前期是腸道病毒71型（EV71）感染手足口病（HFMD）病情進(jìn)展的一個(gè)臨床分期，屬于HFMD重癥病例危重型，該期病例出現(xiàn)心率和呼吸加快、冷汗、皮膚花紋、四肢發(fā)涼、血壓升高、心臟射血分?jǐn)?shù)異常等心功能受累的表現(xiàn)[1]。研究顯示，伴心功能受累的HFMD患者給予營養(yǎng)心肌等臟器支持治療，可顯著提高療效、降低病死率[2-3]。左卡尼汀作為細(xì)胞代謝供給能量類藥物，在病毒性心肌炎、心力衰竭等臨床研究中顯示出較好的心臟保護(hù)作用[4-5]。本研究采用左卡尼汀輔助治療EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒，觀察左卡尼汀輔助治療對(duì)心肌酶和心功能異常的影響以及對(duì)臨床預(yù)后及轉(zhuǎn)歸的改善情況。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)》[1]的HFMD診斷標(biāo)準(zhǔn)且為心肺功能衰竭前期，病程為3 d以內(nèi)；（2）肛拭子標(biāo)本采用實(shí)時(shí)反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）檢測(cè)EV71陽性；（3）符合心肺功能衰竭前期表現(xiàn)，心率、呼吸增快、冷汗、皮膚花紋、四肢發(fā)涼、血壓升高、心臟射血分?jǐn)?shù)異常等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已確診患有免疫缺陷性疾?。唬?）原發(fā)性腎上腺疾病或腎上腺功能不全；（3）合并其他嚴(yán)重疾?。ńY(jié)核、麻疹、水痘等傳染病、先天性心臟病、肺炎、腎病等）；（4）外院轉(zhuǎn)入、用藥史不詳。選取2016年4月—2017年9月在鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院治療的EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒120例為研究對(duì)象，其中，男62例，女58例；發(fā)病年齡7個(gè)月～4歲8個(gè)月；病程1～3 d。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為常規(guī)組和左卡尼汀組，每組各60例。常規(guī)組男31例，女29例；中位發(fā)病年齡1.5（0.7，2.8）歲；平均病程（1.2±0.6）d。左卡尼汀組男32例，女28例；中位發(fā)病年齡1.4（0.8，2.5）歲；平均病程（1.1±0.7）d。兩組患兒性別、發(fā)病年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.160，Z=-0.037，t=-1.215，P＞0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得患兒家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 常規(guī)組患兒采用常規(guī)治療，給予退熱、抗病毒、降顱壓、輸注人免疫球蛋白以及糖皮質(zhì)激素等對(duì)癥支持治療，同時(shí)根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)改變予以酚妥拉明、多巴胺、米力農(nóng)等藥物治療，必要時(shí)給予機(jī)械通氣等綜合治療[1]。左卡尼汀組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予左卡尼汀注射液（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20113215，規(guī)格：5 ml:1 g/支）0.1 g·kg-1·次-1，加入5%葡萄糖注射液20～30 ml，靜脈滴注，1次/d。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 兩組患兒入組后用藥治療前及治療24 h后，采集外周靜脈血2～3 ml，500×g離心10 min，留取血漿，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定肌酸激酶（CK）（參考范圍：0～220 U/L）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）（參考范圍：0～24.0 U/L））、肌鈣蛋白T（cTnT）（參考范圍：0～0.014 μg/L）、腦鈉肽（BNP）（參考范圍：0～40 ng/L）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）（參考范圍：0～125 ng/L）。

1.2.3 超聲檢查指標(biāo) 常規(guī)組及左卡尼汀組患兒于治療前和治療24 h后均采用GE Vivid7彩色超聲儀3.5 MHz探頭行床旁三維心臟超聲檢查，心功能評(píng)估主要指標(biāo)包括左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）（參考范圍：54.0%～92.0%）、左心室短軸縮短率（FS）（參考范圍：30.0%～50.0%）、心臟指數(shù)（CI），CI=（每搏輸出量×心率）/體表面積。

1.2.4 臨床療效及轉(zhuǎn)歸 每天詳細(xì)記錄患兒病情變化，并于治療第7天進(jìn)行療效判定。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）痊愈：體溫正常，皮疹消退，心率正常，生命體征穩(wěn)定，精神反應(yīng)正常，血流動(dòng)力學(xué)正常，無心肺功能受累等合并癥，心肌酶及心功能指標(biāo)恢復(fù)正常；（2）好轉(zhuǎn)：臨床癥狀或精神反應(yīng)好轉(zhuǎn)，皮疹減輕，心率較前好轉(zhuǎn)，無心肺功能受累等合并癥，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，心肌酶及心功能指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)但未恢復(fù)正常；（3）無效：治療過程中病情較前加重，如出現(xiàn)肺水腫、肺出血、心肺功能衰竭等，或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定需要血管活性藥物維持生命體征，或心功能指標(biāo)較前無變化[6]。記錄合并癥發(fā)生情況，合并癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺水腫：呼吸窘迫伴心動(dòng)過緩、氣促、肺部啰音，吐泡沫樣痰，胸部X線片顯示肺部有滲出；（2）肺出血：吸痰或氣管插管時(shí)氣道有血性分泌物；（3）心肺功能衰竭：低血壓和低氧血癥不能被血管收縮劑糾正[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒心肌酶和心功能指標(biāo)異常情況比較 120例EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒中，CK異常57例（47.5%）、CK-MB異常70例（58.3%）、cTnT異常40例（33.3%）、BNP異常75例（62.5%）、NT-proBNP異常81例（67.5%）、LVEF異常61例（50.8%）、FS異常 53例（44.2%）。 兩組 CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP、LVEF、FS異常率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水平比較 治療前兩組患兒CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后左卡尼汀組CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP水平低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。常規(guī)組治療后CK水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；左卡尼汀組治療后CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP水平低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 兩組治療前后超聲檢查指標(biāo)比較 治療前兩組LVEF、FS、CI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后左卡尼汀組LVEF、FS、CI高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后LVEF、FS、CI高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 兩組臨床療效及轉(zhuǎn)歸比較 治療后左卡尼汀組臨床療效優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.317，P=0.013，見表4）。治療過程中，常規(guī)組60例患兒中8例發(fā)生肺水腫（6例合并肺出血，5例合并心肺功能衰竭），1例入院48 h后死亡；左卡尼汀組60例患兒中3例發(fā)生肺水腫（其中1例同時(shí)合并肺出血、心肺功能衰竭），無死亡病例。左卡尼汀組肺水腫、肺出血發(fā)生率低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組心肺功能衰竭發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表5）。

表1 兩組患兒心肌酶及心功能指標(biāo)異常率比較〔n（%）〕Table1 Comparison of abnormal rate of indexes of myocardial enzymes and cardiac function between two groups

表2 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較（±s）Table2 Comparison of laboratory examination indexes between two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較（±s）Table2 Comparison of laboratory examination indexes between two groups before and after treatment

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) CK（U/L） CK-MB（U/L） cTnT（μg/L） BNP（ng/L） NT-proBNP（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后常規(guī)組 60312±127256±45a59.8±14.453.7±7.70.237±0.1010.189±0.089441±223383±1111806±8611683±644左卡尼汀組 60308±136208±34a62.1±15.041.4±9.1a0.232±0.0960.120±0.075a485±212303±89a1793±7531218±501at值 0.7763.476 -0.8022.2740.1582.6460.1132.6460.0832.473 P值 0.1450.0040.4250.0010.8750.0090.2680.0010.9330.015images/BZ_23_835_2900_856_2929.pngimages/BZ_23_1194_2900_1215_2929.pngimages/BZ_23_1559_2900_1581_2929.pngimages/BZ_23_1921_2900_1943_2929.png

3 討論

重癥HFMD病例多由EV71感染引起，病情兇險(xiǎn)，病死率高[1，8]。根據(jù)我國衛(wèi)生部《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)》中的EV71感染HFMD臨床分期，出疹期（第1期）和神經(jīng)系統(tǒng)受累期（第2期）患者經(jīng)積極治療多可治愈；心肺功能衰竭前期（第3期）病例為病情進(jìn)一步進(jìn)展的階段，屬重癥HFMD病例危重型[1]，該期病例若未早期發(fā)現(xiàn)心肺功能異常并及時(shí)給予正確治療，病情可在短期內(nèi)迅速進(jìn)展，數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生神經(jīng)源性肺水腫、肺出血、心肺功能衰竭，即病情進(jìn)展至心肺功能衰竭期（第4期），甚至導(dǎo)致死亡。

心臟功能異常包括收縮功能異常，心肌細(xì)胞損傷可能是其原因之一。已有的研究多采用心肌酶指標(biāo)如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、CK、CK-MB、cTnT等指標(biāo)，以及BNP、NT-proBNP、心臟彩超等反映心臟功能情況[3，9-10]。多數(shù)研究表明，普通病例及重癥HFMD病例存在心肌細(xì)胞損傷及心功能異常[3，6，11-12]。龐紅霞等[12]研究顯示，30%～40%的HFMD患兒存在心肌酶指標(biāo)AST、CK、CK-MB異常。黃嬌甜等[11]研究發(fā)現(xiàn)，36%的普通型HFMD以及66.9%的重癥HFMD患兒存在心肌酶指標(biāo)異常。本課題組對(duì)2240例HFMD患兒進(jìn)行前期研究，結(jié)果顯示，660例患兒存在心肌酶指標(biāo)異常，總心肌酶異常率為29.46%[3]。但關(guān)于心肺功能衰竭前期重癥HFMD的心功能異常情況，目前尚未見相關(guān)研究。本研究進(jìn)一步觀察EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒心肌酶及心功能的異常情況，結(jié)果顯示CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP異常率分別為47.5%、58.3%、33.3%、62.5%、67.5%，明顯高于已有的相關(guān)臨床研究結(jié)果[3]，可能與心肺功能衰竭前期的重癥HFMD病例心肌細(xì)胞及心功能受累嚴(yán)重程度有關(guān)。同時(shí)，BNP及NT-proBNP異常率較為顯著。BNP和NT-proBNP主要由心房及心室肌細(xì)胞分泌合成，各種原因?qū)е碌男氖邑?fù)荷增加和室壁張力改變均可引起NT-proBNP分泌增多[10，13]，且其增高幅度與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[14]。本研究中BNP和NT-proBNP的明顯異?？赡芘c心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒心功能受累或伴急性心功能不全有關(guān)。本研究中CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP水平高于龐紅霞等[12]、彭紅艷等[13]研究的重癥HFMD組水平，但低于盧秀蘭等[10]、黃嬌甜等[11]研究的重癥HFMD患兒肺水腫組、肺出血組水平，可能與不同HFMD患兒的病情分期、心肺功能受累程度不一致有關(guān)。

表3 兩組治療前后超聲檢查指標(biāo)比較（±s）Table3 Comparison of echocardiographic indexes between two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后超聲檢查指標(biāo)比較（±s）Table3 Comparison of echocardiographic indexes between two groups before and after treatment

注：CI=心臟指數(shù)；與同組治療前比較，aP＜0.05

images/BZ_24_1090_2870_1111_2900.png組別 例數(shù) LVEF（%） FS（%） CI治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后常規(guī)組 6045.0±5.147.2±4.0a25.8±2.128.3±2.9a2.09±0.582.29±0.57a左卡尼汀組 6044.6±5.850.4±4.3a26.2±2.831.8±3.8a2.12±0.562.51±0.35at值 0.5152.9830.6403.6390.2332.649 P值 0.623 ＜0.0010.518 ＜0.0010.817 ＜0.001images/BZ_24_1689_2870_1711_2900.png

表4 兩組臨床療效情況〔n（%）〕Table4 The clinical efficacy after treatment in two groups

表5 兩組臨床轉(zhuǎn)歸情況比較〔n（%）〕Table5 Comparison of clinical outcome between two groups

心臟超聲檢查也可提供心功能受累的依據(jù)，在兒童病例心臟超聲研究中，因LVEF、FS、CI等不受年齡、體質(zhì)量等個(gè)體差異的影響，能較為可靠地反映心臟的收縮功能[9]。本研究120例EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒中，61例（50.8%）LVEF異常、53例（44.2%）FS異常，進(jìn)一步提供EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒已存在心臟收縮功能受累的證據(jù)。

左卡尼汀是體內(nèi)細(xì)胞能量代謝必需的物質(zhì)，也是心肌氧化代謝和能量轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵控制因素，能夠協(xié)助脂酰輔酶A轉(zhuǎn)運(yùn)入線粒體進(jìn)行三羧酸循環(huán)，為心肌細(xì)胞提供足夠腺嘌呤核苷三磷酸（ATP），促進(jìn)心肌細(xì)胞能量代謝，增加心肌收縮力[15]。左卡尼汀輔助治療急性或慢性心功能不全、心力衰竭或病毒性心肌炎等均取得較好療效[4，15]。本研究觀察左卡尼汀輔助治療對(duì)EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒的心肌酶及心功能異常的影響，結(jié)果顯示，給予左卡尼汀輔助治療24 h后，異常的心肌酶指標(biāo)CK、CK-MB、cTnT、BNP和NT-proBNP水平明顯下降，心功能指標(biāo)LVEF、FS、CI較治療前明顯升高，說明左卡尼汀對(duì)受累心肌細(xì)胞及心功能異常的心臟保護(hù)作用。

左卡尼汀是肌肉細(xì)胞尤其是心肌細(xì)胞的主要能量來源，促進(jìn)心肌細(xì)胞能量代謝，增加心肌收縮力。還可通過調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝，減輕體內(nèi)炎性狀態(tài)，不僅能為損傷心肌提供足夠的能量，還有利于心肌細(xì)胞膜損傷的修復(fù)[15]。本研究結(jié)果除上述心肌酶及心功能指標(biāo)明顯改善外，左卡尼汀組患兒臨床轉(zhuǎn)歸如肺水腫、肺出血發(fā)生率低于常規(guī)組，提示左卡尼汀對(duì)EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒心功能異常的心臟保護(hù)作用，進(jìn)一步說明左卡尼汀等營養(yǎng)心肌保護(hù)性治療策略的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒存在心肌細(xì)胞損傷及心功能明顯的異常，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予左卡尼汀聯(lián)合治療，可保護(hù)受累的心肌細(xì)胞，明顯改善心功能異常，并提高臨床療效，改善其臨床預(yù)后。然而由于本研究樣本量偏小，仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：劉自春進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文，論文的修訂；劉自春、宋春蘭進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；陳芳、王玲玲進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，數(shù)據(jù)整理；李鵬進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋；崔亞杰負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；宋春蘭對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。