□ 汲曉奇

世界衛(wèi)生組織一項(xiàng)最新的報(bào)告顯示，大氣污染每年造成約550萬人口早亡，在所有死亡風(fēng)險(xiǎn)因素中列第四位。近年來，我國霧霾頻現(xiàn)，大氣污染問題日趨嚴(yán)峻，正嚴(yán)重威脅著人民群眾的身體健康。我國政府各級部門對這一問題高度重視，黨的十九大報(bào)告提出，要打好三個(gè)攻堅(jiān)戰(zhàn)，污染防治就是其中一項(xiàng)。

如何才能更好地應(yīng)對大氣污染所帶來的一系列問題？如何才能在污染問題還沒有完全得到解決時(shí)更好地保護(hù)人民群眾的身體健康？

帶著這些問題，記者專訪了從事環(huán)境流行病學(xué)研究的專家——北京大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院研究員宮繼成，聽他講述大氣污染暴露對人體健康的效應(yīng)，以及他和他的團(tuán)隊(duì)將如何通過研究工作保護(hù)人體健康。

勤學(xué)篤實(shí) 深耕環(huán)境健康研究

如果用幾個(gè)關(guān)鍵詞來概括宮繼成所從事的專業(yè)，那么“環(huán)境科學(xué)”“環(huán)境健康”“暴露評價(jià)”“大氣污染”“生物標(biāo)記”等都必須名列其中。采訪中，宮繼成談到的話題幾乎句句離不開這些關(guān)鍵術(shù)語。

近年來，針對大氣污染物的人體健康效應(yīng)，宮繼成以實(shí)際人群研究為基礎(chǔ)，開展了不同類型的流行病學(xué)調(diào)查：通過測量生物標(biāo)志物，在分子水平上建立大氣污染暴露與人體健康效應(yīng)的關(guān)聯(lián)；利用該研究方法，一方面驗(yàn)證了大氣污染物對人體心肺系統(tǒng)健康的影響，以及不同易感性人群對大氣污染暴露響應(yīng)的差異性；另一方面初步探索了大氣污染物造成心肺系統(tǒng)健康效應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制。

而這一切研究的緣起，還要從他邁入大學(xué)校門的那一刻說起。

1999年，19歲的宮繼成考入北京大學(xué)環(huán)境科學(xué)專業(yè)，從此在這一領(lǐng)域深耕近20年。一顆勵(lì)志扎根科研工作的種子，在他大學(xué)二年級那個(gè)暑期就早早埋下?！拔抑饕歉晃粠熜肿龀志眯杂袡C(jī)污染物的采樣、分析工作。當(dāng)時(shí)就覺得，這些工作很有意思?！睂m繼成說，從那時(shí)開始，他對環(huán)境健康這個(gè)細(xì)分專業(yè)領(lǐng)域就充滿了興趣。

2003年，學(xué)業(yè)篤實(shí)的宮繼成被保送本校研究生，繼續(xù)在北京大學(xué)做他所熱愛的研究。研究方向一確定，他就率先做了小組的首次人群實(shí)驗(yàn)。“我們當(dāng)時(shí)選擇的人群是北大附小的兒童，通過測量他們的肺功能和呼出氣里的一氧化氮，研究空氣里的超細(xì)顆粒物和呼吸系統(tǒng)炎癥之間的關(guān)聯(lián)。這也是我導(dǎo)師做環(huán)境健康研究的開端。”宮繼成介紹。

巧合的是，在完成這項(xiàng)研究的期間，宮繼成認(rèn)識了他后來的博士生導(dǎo)師，一名來自美國新澤西州立大學(xué)，在該領(lǐng)域頗有影響力的教授。研究生畢業(yè)后，他申請去美國讀博士，主攻暴露評價(jià)。

“暴露評價(jià)，就是研究在某個(gè)環(huán)境下人們呼吸進(jìn)體內(nèi)的污染物有多少、通過飲食進(jìn)入人體內(nèi)的污染物有多少?？傊褪峭ㄟ^各種外暴露或者內(nèi)暴露的方法，來定量地評價(jià)外部環(huán)境對人的暴露影響有多少?！睂m繼成解釋道。

赴美10年，宮繼成取得了一系列科研成果。尤其是在污染物“暴露評價(jià)”方面，奠定了其在這個(gè)研究領(lǐng)域的地位。2015年，已經(jīng)在美國安家立業(yè)的宮繼成，決定回國發(fā)展，繼續(xù)該領(lǐng)域的研究。

宮繼成告訴記者，回國的決定做得并不突然，恰好自己的研究成果對國內(nèi)的大氣污染防控工作有幫助，而他也希望自己的研究方向，能為祖國效一份力?！爱?dāng)時(shí)我太太在美國也有一份很好的工作，為了支持我，她辭了工作回國，從來沒有二話?，F(xiàn)在，她找了新工作，帶兩個(gè)孩子，讓我沒有后顧之憂?！闭f起另一半的支持，宮繼成眼里滿是柔情。

回國這3年，宮繼成按照提前給自己做的規(guī)劃，一步一個(gè)腳印地開展工作。他基于在博士和博士后學(xué)習(xí)工作期間積累的生物標(biāo)記物的開發(fā)和應(yīng)用專業(yè)，以城市大氣污染物的暴露評價(jià)和對人群健康效應(yīng)的生理病理機(jī)制為主要研究內(nèi)容，進(jìn)行系統(tǒng)的環(huán)境分子流行病學(xué)研究。同時(shí)，他也用3年時(shí)間，發(fā)展了一個(gè)具有創(chuàng)新實(shí)力的科研梯隊(duì)。

可以說，宮繼成的每一次規(guī)劃背后，藏著的都是一顆勵(lì)志扎根科研工作的壯志雄心。

通過流行病學(xué)調(diào)查 揭示大氣污染對心肺健康的影響

“評價(jià)污染物的人體暴露及健康效應(yīng)，是制定有效控制措施的理論基礎(chǔ)，而明確污染物暴露產(chǎn)生健康效應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制，可以使我們更加客觀、準(zhǔn)確地評價(jià)污染物的健康效應(yīng)、篩選易感性人群、以及相關(guān)疾病的早期診斷?！睂m繼成開門見山，道出了其研究的關(guān)鍵所在。

以大氣顆粒物為例，眾所周知，交通排放是大氣顆粒物一個(gè)很重要的來源。醫(yī)學(xué)上早已證明，大氣顆粒物的長期和短期暴露，都會(huì)對患有心肺系統(tǒng)疾病的人群造成心肺功能的損傷，但其中的生物學(xué)機(jī)制卻仍不清楚。

為此，宮繼成與合作者們在倫敦開展了一項(xiàng)隨機(jī)交叉暴露干預(yù)實(shí)驗(yàn)，研究交通污染暴露對患有慢阻肺、缺血性心臟病和健康人群在正常行走時(shí)的健康效應(yīng)。

研究通過一個(gè)巧妙的隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)，讓不同人群在不同污染條件下正常行走，評價(jià)交通污染對患有慢性心、肺系統(tǒng)疾病人群的急性健康效應(yīng)。研究人員對行走期間的大氣污染物，包括黑碳、細(xì)顆粒物（PM2.5）、可吸入顆粒物（PM10）、超細(xì)顆粒物、二氧化氮（NO2）以及環(huán)境噪聲進(jìn)行了觀測。在實(shí)驗(yàn)之前、期間和之后的3個(gè)時(shí)段對受試者心肺系統(tǒng)的健康指標(biāo)進(jìn)行了多次、綜合的觀測。

研究發(fā)現(xiàn)，行走于低污染地區(qū)會(huì)顯著改善受試者心肺系統(tǒng)的健康狀況，包括肺功能增加和動(dòng)脈硬化水平降低等；而行走于高污染地區(qū)將顯著減弱行走帶來的改善。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)心肺健康指標(biāo)中的肺功能、小呼吸道阻力和動(dòng)脈硬化水平與不同的污染物，包括黑碳、NO2、超細(xì)顆粒物、細(xì)顆粒物等均呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性。

這項(xiàng)研究對患有慢性心肺系統(tǒng)疾病的人群如何在運(yùn)動(dòng)中保護(hù)心肺系統(tǒng)提供了建設(shè)性的意見。研究結(jié)果也于2017年12月以研究長文的形式發(fā)表在權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上。

基于這項(xiàng)研究，宮繼成對于患有慢性心肺系統(tǒng)疾病的人群有幾點(diǎn)建議。“首先要多運(yùn)動(dòng)。但是運(yùn)動(dòng)的時(shí)候要選擇好時(shí)間、地點(diǎn)。”他說，“不能在有重污染的時(shí)候去外面運(yùn)動(dòng)，不能在路邊運(yùn)動(dòng)。尤其是對于生活在城市里的人，在馬路邊行走和在公園里行走，得到的效果是完全不同的。此外，對于患有心臟病的人群，堅(jiān)持吃藥會(huì)顯著降低空氣污染帶來的影響。”

2008年北京奧運(yùn)會(huì)期間，政府為改善空氣質(zhì)量采取大范圍、大尺度的控制措施，利用這一獨(dú)特的實(shí)驗(yàn)條件，宮繼成作為主研人員參加了有關(guān)大氣污染急劇變化對健康人群心肺系統(tǒng)的健康效應(yīng)研究，并且成功觀測到空氣污染的顯著改善對健康人群患心血管和呼吸系統(tǒng)疾病的正面影響。

“研究發(fā)現(xiàn)，相比于奧運(yùn)會(huì)前，奧運(yùn)會(huì)期間表征人體心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物的濃度水平有顯著的降低?！睂m繼成介紹。

這一研究結(jié)果從生物學(xué)機(jī)制的角度，支持了大氣污染的暴露在全球范圍內(nèi)是人群患心血管疾病的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。而宮繼成基于這一研究成果合作的文章，剛一發(fā)表在醫(yī)學(xué)期刊The Journal of the American Medical Association上，就立刻被ABC news（美國）、BBC news（英國）和CBC news（加拿大）等40余家媒體在全球范圍內(nèi)報(bào)道和轉(zhuǎn)載，引發(fā)業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注。

應(yīng)用生物標(biāo)志物 研究大氣污染暴露的健康效應(yīng)和機(jī)制

擅長應(yīng)用生物標(biāo)志物（biomarker）來研究大氣污染暴露的健康效應(yīng)和機(jī)制，這也是宮繼成從國外帶過來的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)。

在美國讀博士的時(shí)候，宮繼成主要研究暴露評價(jià)，其中就要用到生物標(biāo)志物?！爱?dāng)污染物進(jìn)入人體之后，就會(huì)產(chǎn)生效應(yīng)，比如咳嗽等。也就是說體內(nèi)的信號分子的濃度發(fā)生了變化，有可能是外界暴露造成的，而我們尋找的就是身體里的哪些信號分子能夠表征暴露水平的變化，這就是生物標(biāo)志物?！睂m繼成解釋道。

生物標(biāo)志物在循證醫(yī)學(xué)研究中具有非常重要的作用，在準(zhǔn)確評估大氣污染暴露導(dǎo)致的健康效應(yīng)、評價(jià)不同人群的易感性以及揭示健康效應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制等方面都有廣泛應(yīng)用。宮繼成在他的許多環(huán)境流行病學(xué)研究中就利用了生物標(biāo)志物，包括暴露生物標(biāo)志物和效應(yīng)生物標(biāo)志物，來表征污染物暴露以及對心肺系統(tǒng)的健康影響等。他還通過生物標(biāo)志物的代謝通路等信息，進(jìn)一步探索環(huán)境污染暴露影響健康的生物學(xué)機(jī)制。

近幾年，超細(xì)顆粒物由于其異于大顆粒物的物化屬性和在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的廣闊應(yīng)用前景，引起了研究人員和產(chǎn)品開發(fā)者對其生物毒性的廣泛關(guān)注。但是，現(xiàn)階段的毒理學(xué)和流行病學(xué)研究對超細(xì)顆粒物與大顆粒物之間在生物毒性上的差異缺乏一致性的結(jié)論。

“相對于大顆粒物而言，超細(xì)顆粒物有更大的時(shí)間和空間上的差異性，這就增加了準(zhǔn)確測量超細(xì)顆粒物暴露水平的難度?！睂m繼成告訴記者，他通過對北京奧運(yùn)會(huì)期間兩個(gè)觀測點(diǎn)的大氣中超細(xì)顆粒物的觀測數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和比較，得到了關(guān)于超細(xì)顆粒物暴露評價(jià)的更加詳實(shí)和可靠的結(jié)論，并通過對顆粒物與多種生物標(biāo)志物的相關(guān)性分析，從分子流行病學(xué)的角度，發(fā)現(xiàn)超細(xì)顆粒物和細(xì)顆粒物對人體心肺系統(tǒng)健康影響的潛在生物學(xué)機(jī)制具有顯著差異。上述研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在環(huán)境領(lǐng)域頂尖期刊Environmental Science & Technology上，引發(fā)業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注。

再比如，最新研究發(fā)現(xiàn)了柴油機(jī)尾氣比汽油燃燒排放的顆粒物具有更高的生物毒性，包括致畸致癌性。但由于研究手段和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的缺乏，有關(guān)柴油機(jī)尾氣對人體健康的影響機(jī)制，目前學(xué)界仍沒有清晰的結(jié)論。宮繼成通過測量受試人群尿液中的兩種氨基多環(huán)芳烴濃度，并將之與受試者在柴油機(jī)尾氣中的暴露濃度進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，受試者尿液中的一氨基芘與空氣中對應(yīng)的一硝基芘有顯著的相關(guān)性，可以用于表征人體對于一硝基芘的暴露水平，而一硝基芘和一氨基芘都已經(jīng)被毒理研究證明具有很強(qiáng)的致癌性。這一重要發(fā)現(xiàn)也已經(jīng)發(fā)表在環(huán)境領(lǐng)域期刊Environment International上。

創(chuàng)新統(tǒng)計(jì)分析方法 分析環(huán)境污染健康效應(yīng)

宮繼成研究工作的另一項(xiàng)顯著成果，是對環(huán)境污染健康效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析方法的創(chuàng)新。

做環(huán)境健康研究，一個(gè)主要的特點(diǎn)就是要研究人群。研究人群，可變的因素太多，建立理想的實(shí)驗(yàn)條件已經(jīng)十分困難，更別提對研究結(jié)果的分析了。這也讓宮繼成困擾了很久?！耙贿吺黔h(huán)境，是一個(gè)復(fù)雜體系；一邊是人，又是一個(gè)復(fù)雜體系。要找到這兩個(gè)復(fù)雜體系之間的環(huán)境暴露因素和健康項(xiàng)的因果關(guān)系，這是非常難的。這時(shí)，統(tǒng)計(jì)方法就起到了非常重要的作用?！?/p>

只有從紛繁復(fù)雜的環(huán)境暴露因素中提取出真正的效應(yīng)因素，才能算得上合理有效的統(tǒng)計(jì)方法，其對環(huán)境流行病學(xué)的研究至關(guān)重要?！暗珎鹘y(tǒng)的研究方法主要采用單污染物或者雙污染物線性模型，而污染物之間強(qiáng)的相關(guān)性及交互作用，使研究人員很難區(qū)分不同污染物的健康效應(yīng)?！睂m繼成解釋——這也是為什么傳統(tǒng)的研究方法顯然已經(jīng)無法滿足現(xiàn)在的研究需求。

為此，經(jīng)過反復(fù)對比、實(shí)驗(yàn)，宮繼成建立了一個(gè)雙層線性混合模型（Twostage linear mixed effects models) ，以嘗試解決該難題。

據(jù)悉，模型的第一級模擬單個(gè)健康指標(biāo)和污染物的相關(guān)性，得到相關(guān)系數(shù)；然后將得到的相關(guān)系數(shù)作為第二級模型的因變量，所有污染物作為自變量包含在第二級的線性模型中，通過模擬污染物之間的協(xié)方差，將污染物的協(xié)相關(guān)性考慮在建立的模型中。

這一創(chuàng)新的模型方法被發(fā)表在2014年的PLoS One上。業(yè)內(nèi)人士評價(jià)：“由于該模型同時(shí)考慮了所有污染物之間的相關(guān)性，在理論上解決了單污染物和雙污染物模型無法區(qū)分相關(guān)污染物之間的健康效應(yīng)問題，使得通過該模型得到的污染物與健康指標(biāo)之間的相關(guān)性具有更高的準(zhǔn)確性和客觀性。”

回國后，宮繼成不斷完善這一模型統(tǒng)計(jì)方法，還開了一門生物統(tǒng)計(jì)方法課，培養(yǎng)學(xué)生的統(tǒng)計(jì)和模型創(chuàng)新能力。“主要是系統(tǒng)地介紹怎么做統(tǒng)計(jì)分析，尤其是對人群研究。對不同的人群，要用什么樣的方法，怎么設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，怎么建立模型。學(xué)生在以后的研究工作中是離不開這些的。”宮繼成微笑著解釋。

未來已來 探索大氣污染健康效應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制

這些年，通過流行病學(xué)研究，宮繼成和他的同行們已經(jīng)揭示大氣細(xì)顆粒物暴露會(huì)造成人體心肺系統(tǒng)的健康損傷。但大氣細(xì)顆粒物暴露誘發(fā)人體心肺系統(tǒng)疾病的生物學(xué)機(jī)制，仍未完全被揭示。

“健康效應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制涉及大量相關(guān)的生物標(biāo)志物，通過少量生物標(biāo)志物與暴露因素的相關(guān)性來判斷二者之間的因果關(guān)系，缺乏可靠性和客觀性?！睂m繼成告訴記者，“因此，我們需要一種更加全面、客觀的方法對這些可能的生物學(xué)途徑進(jìn)行驗(yàn)證，更加詳細(xì)地了解一條途徑的變化涉及的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，以及暴露因素通過哪種生物學(xué)機(jī)制對該生物標(biāo)志物產(chǎn)生影響，使其發(fā)生特定的變化，進(jìn)而造成相關(guān)的健康終點(diǎn)發(fā)生變化?！?/p>

在宮繼成看來，將環(huán)境流行病學(xué)與代謝組學(xué)相結(jié)合，將有助于進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證大氣顆粒物暴露造成健康損傷的生物學(xué)機(jī)制。而依托精細(xì)設(shè)計(jì)的環(huán)境流行病學(xué)研究，從分子水平的變化研究大氣細(xì)顆粒物暴露對心肺系統(tǒng)的健康效應(yīng)，已成為現(xiàn)階段研究細(xì)顆粒物影響機(jī)制的一個(gè)重要手段。

有鑒于此，宮繼成接下來計(jì)劃在靶向生物標(biāo)志物分析的基礎(chǔ)上，結(jié)合非靶向的代謝組學(xué)分析，通過暴露干預(yù)實(shí)驗(yàn)和定組研究相結(jié)合的環(huán)境流行病學(xué)設(shè)計(jì)，探索大氣細(xì)顆粒物造成人體心肺系統(tǒng)健康損傷的潛在生物學(xué)機(jī)制。

“此項(xiàng)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)是如何從復(fù)雜的代謝產(chǎn)物中準(zhǔn)確鑒別出大氣細(xì)顆粒物暴露的特征生物標(biāo)志物?！睂m繼成說，生物體代謝產(chǎn)物的組學(xué)分析會(huì)產(chǎn)生大量的具有高維度、小樣本、高噪聲等復(fù)雜特征的數(shù)據(jù)，容易產(chǎn)生大量的假陽性結(jié)果。如何從復(fù)雜的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)和假陽性結(jié)果中提取出有價(jià)值的信息，篩選出潛在的大氣細(xì)顆粒物影響人體健康的生物學(xué)通路將是該研究擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。

對于如何突破難點(diǎn)，宮繼成有他的規(guī)劃：“我們打算首先通過暴露干預(yù)實(shí)驗(yàn)，創(chuàng)造PM2.5暴露存在顯著性差異的暴露條件，為突出大氣細(xì)顆粒物暴露所能造成的健康效應(yīng)，為特征生物標(biāo)志物和受影響的生物學(xué)機(jī)制的鑒別提供必要條件；再利用定組研究，分析同一個(gè)研究對象不同的暴露條件下特征生物標(biāo)志物的變化，建立不同細(xì)顆粒物組分與效應(yīng)間的暴露—效應(yīng)關(guān)系，來進(jìn)一步驗(yàn)證別出的特征生物標(biāo)志物和潛在的生物學(xué)機(jī)制?！?/p>

據(jù)了解，這項(xiàng)研究將暴露干預(yù)實(shí)驗(yàn)和人群定組研究相結(jié)合，對大氣細(xì)顆粒物暴露與健康效應(yīng)的關(guān)系，從組間差異和時(shí)間變化兩個(gè)角度進(jìn)行分析，兩個(gè)研究的結(jié)果可以互相印證。

“這一研究既可以達(dá)到傳統(tǒng)環(huán)境流行病學(xué)關(guān)于暴露和效應(yīng)相關(guān)性研究的目的；同時(shí)，也可以通過對生物標(biāo)志物系統(tǒng)性的檢測，發(fā)現(xiàn)可能的生物標(biāo)志物和代謝途徑，探索大氣細(xì)顆粒物健康效應(yīng)的潛在生物學(xué)機(jī)制?！睂m繼成對此信心滿滿。

科研路上的美妙人生

“走上科研這條道路也不是一路順利，能堅(jiān)持到現(xiàn)在并不容易。我對科研比較感興趣，覺得這個(gè)工作很有意思，也很有意義。還記得，讀書那會(huì)兒，我們要測量一種生物標(biāo)志物，但是無論用什么辦法都測不到峰值，于是改各種實(shí)驗(yàn)條件、實(shí)驗(yàn)方法，但是依然看不到峰值的出現(xiàn)。那時(shí)，真是白天也想，晚上也想，連做夢時(shí)都在想。突然有一天，不知道哪來的靈感，覺得有一個(gè)辦法可行。當(dāng)時(shí)已經(jīng)是晚上10點(diǎn)多了，我趕緊跑到實(shí)驗(yàn)室修改實(shí)驗(yàn)條件。哎！結(jié)果就出來了！”宮繼成講起當(dāng)時(shí)的場景繪聲繪色，仿佛剛剛才發(fā)生似的。而這樣的小故事，在采訪中還有很多。

正是在這樣的熱愛和堅(jiān)守中，10多年來，宮繼成的科研成果頗豐。截至目前，他已發(fā)表SCI論文30余篇，其中包括醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂級期刊《柳葉刀》（Lancet，2018年影響因子53.2），《美國醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)刊》（JAMA，影響因子47.7）和JAMA子刊JAMA-Internal Medicine，以及Environmental Science &Technology，和Environment International等環(huán)境領(lǐng)域優(yōu)秀期刊。所有文章累計(jì)引用超過1100次（Google Scholar數(shù)據(jù)），H-index=13。

“當(dāng)科研做出成果的那一瞬間，整個(gè)人都會(huì)感覺很美妙，很驚喜。這也是科研真正吸引我的地方。”宮繼成欣慰地表示，正是這種美妙，激勵(lì)著他在科研道路上不斷前行。