吳海英 鄧金明 胡觀連 林健 黃飛

（浙江愛生藥業(yè)有限公司 浙江 杭州 310018）

目前臨床上經(jīng)常使用的安眠藥物分為巴比妥類、苯二氮卓類和其他非巴比妥類，對于失眠的治療方面有較為明顯的效果，但在肝、腎上有較大影響，容易產(chǎn)生依賴性，而且為了保持效果，一般需要不斷增加用藥劑量，毒副作用大，不適合長期服用[1]。

隨著社會發(fā)展，競爭愈發(fā)激烈，工作、生活節(jié)奏加快，失眠癥的發(fā)病率也在不斷的升高。西藥療法初期通常能幫病人取得不錯的療效，但由于患者對鎮(zhèn)靜催眠藥物的依賴性、肝腎毒性等不良反應(yīng)的恐懼，許多患者常常求助于中醫(yī)，失眠多被中醫(yī)稱為“不寐”，尚有“目不瞑”、“不得眠”與“不得臥”等稱謂[2-3]，經(jīng)常以不易入睡來判斷。

歸脾顆粒由11味中藥制成，具有益氣健脾、養(yǎng)血安神的作用，用于治療失眠多夢、心脾兩虛、食欲不振、氣短心悸等癥；安樂膠囊的8味中藥制成，具有解郁、安神、舒肝的功效，用于治療失眠、精神抑郁、更年期綜合征等癥。

依據(jù)中醫(yī)理論的說法，臟腑功能失調(diào)是失眠的一大原因，針對由于心脾兩虛、氣血不足或肝氣郁結(jié)不舒引起的心煩善忘、少寐多夢或難以入眠等癥狀，以健脾益氣、理氣疏肝、靜神寧心為治療原則[1]，故本文通過動物實驗，闡述歸脾顆粒和安樂膠囊聯(lián)合使用對于治療失眠具有協(xié)同作用?，F(xiàn)報告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 實驗動物 ICR小鼠，18～22g，雌雄各半；SD大鼠，200±20g，雌雄各半（均由浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院提供）。

1.1.2 藥物與試劑 歸脾顆粒、安樂膠囊，戊巴比妥鈉，水合氯醛，PCPA（對氯苯丙氨酸），GABA（γ-氨基丁酸）試劑盒，5羥色胺（5-HT）試劑盒，去甲腎上腺素（NE）試劑盒。

1.1.3 主要儀器 multiskan FC型酶標儀、離心機、FA2104分析天平。

1.2 方法

1.2.1 延長睡眠時間

1.2.1.1 動物分組 取20±2℃飼養(yǎng)小鼠60只，隨機分為5個組，分別記為空白組、地西泮組、歸脾顆粒組、歸脾+安樂組、安樂膠囊組。

1.2.1.2 給藥劑量 地西泮組：給予地西泮1mg/（kg·d）-1；歸脾顆粒組：給予歸脾顆粒3g/（kg·d）-1；安樂膠囊組：給予安樂膠囊3g/（kg·d）-1；歸脾+安樂組：歸脾顆粒2g/（kg·d）-1+安樂膠囊1g/（kg·d）-1，。小鼠每天按照體重灌胃給藥1次，連續(xù)給藥6天，空白組灌胃相同體積溶劑（蒸餾水）。最后一次給藥前禁食12h，最后一次給藥后1h，每鼠采用腹腔注射的方法注射戊巴比妥鈉35mg·kg-1[2]。

1.2.1.3 檢測指標采用陳奇[7]等人的方法檢測 小鼠翻正反射消失為入睡，反射消失1min以上記為睡眠，超過2個小時的，按2個小時計；翻正反射恢復(fù)為蘇醒。

1.2.2 對失眠大鼠神經(jīng)遞質(zhì)影響試驗

1.2.2.1 失眠大鼠模型的建立 參照文獻[4]方法：大鼠20±2℃飼養(yǎng)一周后，采用腹腔注射的方法注射350mg/kg PCPA，一天1次，連續(xù)2天，模型復(fù)制成功。。

1.2.2.2 動物分組 采用隨機均分法，分為空白對照組、地西泮組、歸脾顆粒組、安樂膠囊組和歸脾顆粒+安樂組。

1.2.2.3 分組給藥 各組大鼠按照1.2.1.2給藥，連續(xù)給藥2周。

1.2.2.4 神經(jīng)遞質(zhì)檢測 參照專利[1]方法，根據(jù)試劑盒說明書操作，采用酶聯(lián)免疫法測定5-HT、GABA、NE。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2.結(jié)果

2.1 睡眠時間結(jié)果

歸脾顆粒、安樂膠囊均能明顯延長小鼠睡眠時間，歸脾顆粒組與空白組比較，差異顯著（P＜0.05），歸脾+安樂組與空白組比較，差異顯著（P＜0.01）；歸脾顆粒組、安樂膠囊組與歸脾+安樂組比較P＜0.05（差異顯著），說明歸脾+安樂用藥對延長睡眠時間效果最佳，見表1。

表1 對小鼠睡眠時間的影響

2.2 對失眠大鼠神經(jīng)遞質(zhì)影響結(jié)果

對5-HT含有量的影響：歸脾顆粒組、安樂膠囊組、地西泮組、歸脾+安樂組5-HT含量比空白組升高，歸脾+安樂組升高最顯著（P＜0.01）。

對GABA含有量的影響：歸脾顆粒組、安樂膠囊組、地西泮組、歸脾+安樂組GABA含量比空白組升高，歸脾+安樂組升高最顯著（P＜0.01）。

對NE含有量的影響：歸脾顆粒組、安樂膠囊組、地西泮組、歸脾+安樂組NE含量比空白組比較均顯著降低（P＜0.05），各給藥組之間無顯著差異。

說明歸脾顆粒、安樂膠囊單方用藥或歸脾顆粒+安樂膠囊聯(lián)合用藥均可升高5-HT、GABA含量，促進睡眠，但歸脾顆粒+安樂膠囊聯(lián)合用藥用于治療失眠效果優(yōu)于單方用藥，見表2。

表2 對大鼠神經(jīng)遞質(zhì)的影響

3.討論

5-HT（5-羥色胺）是一種神經(jīng)遞質(zhì)，主要集中在腦橋、延髓中線旁的中縫核群，具有致眠作用[4]。人類大腦中具有多種天然睡眠氨基酸，GABA（γ-氨基丁酸）是其一；具有舒緩神經(jīng)的作用，既能縮短入睡時間，又能延長深睡眠時間。缺乏GABA時，會導(dǎo)致神經(jīng)過于緊張或興奮，產(chǎn)生一些影響睡眠的情緒，如焦慮、憂慮。去甲腎上腺素也參與睡眠的調(diào)節(jié)，是α受體激動藥，α1激動易導(dǎo)致焦慮和失眠。本實驗證明歸脾顆粒+安樂膠囊聯(lián)合用藥較單方用藥延長戊巴比妥鈉誘導(dǎo)睡眠時間長，使NE含量降低顯著，5-HT、GABA等神經(jīng)遞質(zhì)含量有明顯增加，說明歸脾顆粒和安樂膠囊可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)從而改善睡眠，且聯(lián)合用藥比單方用藥治療效果更佳。

從中醫(yī)辨證，飲食不節(jié)容易損傷脾胃，減弱脾的運化功能，釀成痰濁，內(nèi)擾心神情志，肝郁化火，痰熱內(nèi)擾，心膽氣虛，易致失眠。張景岳曰：“神安則寐，神不安則不寐?！笔叩闹委煈?yīng)著重在臟腑的調(diào)治，滋陰降火，安神益氣等。歸脾顆粒源于800年經(jīng)典處方歸脾湯，具有健脾益氣、養(yǎng)血安神的效果，一方面能夠消除失眠多夢、食欲不振等癥狀，同時也從脾本出發(fā)，提高脾對水谷精微氣血生化之源的運化能力，強根固本，恢復(fù)正氣。安樂膠囊由逍遙散加減化裁而成，具有解郁疏肝、養(yǎng)心安神之功效。

歸脾顆粒與安樂膠囊聯(lián)合用藥治療失眠的關(guān)鍵在于對臟腑氣血的充盈和調(diào)暢，一養(yǎng)一疏，泄實補虛，氣血充盈且舒暢，則心神得以滋養(yǎng)，諸頑固性不寐癥得以消除，對于失眠能夠完成標本兼治。