張杰 李芷君 張麗 佟仲生

骨轉(zhuǎn)移在轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）中最常見，占60%～80%［1-2］。骨轉(zhuǎn)移常導(dǎo)致骨痛加劇、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥以及具有手術(shù)或放療適應(yīng)證等骨相關(guān)事件的發(fā)生，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)［2-3］。首發(fā)單純骨轉(zhuǎn)移（bone-only metastasis，BOM）是指在最初由適當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)和/或活檢診斷為轉(zhuǎn)移性乳腺癌時(shí)，轉(zhuǎn)移部位只有骨的單部位或多部位，無(wú)非骨骼之外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在MBC 中占17%～40%［4-5］。目前，尚不清楚內(nèi)分泌治療、單獨(dú)化療、化療序貫內(nèi)分泌治療、放療及雙磷酸鹽治療等治療方式中哪種可延長(zhǎng)BOM患者的生存期。本研究旨在通過(guò)比較BOM 及非BOM 患者的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后特點(diǎn)，為臨床治療提供一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2009年1月至2016年12月967例于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院就診的MBC 患者的臨床資料，分為BOM 組180 例（18.6%）和非BOM 組787 例（81.4%），BOM 組初診中位年齡為48（24～72）歲，確診骨轉(zhuǎn)移中位年齡為50（24～75）歲。967例患者中，激素受體（hormone receptor，HR）陽(yáng)性為656 例（67.8%）、HR 陰性為311例（32.2%），人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽(yáng)性為158例（16.3%）、HER-2 陰性為809 例（83.7%）。根據(jù)乳腺癌分子分型分為HR 陽(yáng)性/HER-2 陰性、HER-2 陽(yáng)性、HR 陰性/HER-2 陰性組。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理確診的女性原發(fā)性乳腺癌患者；2）轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)病理或影像學(xué)（骨掃描、CT、MRI、PET/CT）確診；3）未合并其他原發(fā)性腫瘤；4）具備完整的臨床資料和隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）男性乳腺癌；2）合并其他原發(fā)性腫瘤；3）雙乳腺癌。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學(xué)法檢測(cè) 采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR），HR 陽(yáng)性指ER 陽(yáng)性和/或PR陽(yáng)性、HR陰性指ER陰性和PR陰性，HER-2評(píng)價(jià)采用ASCO/CAP 指南（2010年）推薦的評(píng)分系統(tǒng)。免疫組織化學(xué)法檢測(cè)ER和PR陽(yáng)性細(xì)胞≥10%定義為陽(yáng)性；HER-2 染色0 或+判定為陰性，+++判定為陽(yáng)性，++則采用熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH）進(jìn)行驗(yàn)證，未行FISH檢測(cè)者判定為陰性［6］。

1.2.2 隨訪 通過(guò)門診、住院記錄或電話詢問方式進(jìn)行隨訪。無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）時(shí)間指從確診為MBC至腫瘤進(jìn)展、死亡或最后隨訪日期的時(shí)間間隔，以先發(fā)生者為準(zhǔn)?？偵妫╫verall survival，OS）時(shí)間指從確診為MBC至死亡或末次隨訪日期的時(shí)間間隔。隨訪截止2018年9月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0 和GraphPad Prism7 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用t檢驗(yàn)，分類資料采用χ2檢驗(yàn)，應(yīng)用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析，預(yù)后的單因素分析采用Log rank 檢驗(yàn)，采用Cox 回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理學(xué)特征

BOM組的中位OS時(shí)間為45.6個(gè)月（95%CI為38.7～52.4），中位隨訪時(shí)間為40（2.1～163）個(gè)月。BOM組與非BOM 組的HR 陽(yáng)性患者分別占81.7%（147/180）與64.7%（509/787）、HR陽(yáng)性/HER-2陰性患者分別占70.0%（126/180）與16.3%（128/787），BOM組較非BOM組所占比例更高（均P＜0.001，表1）。BOM組患者的中位PFS時(shí)間為19.4個(gè)月（95%CI為16.3～21.7），較非BOM組中位PFS 時(shí)間10.0 個(gè)月（95%CI 為6.9～11.2）更長(zhǎng)（P＜0.001）。由于非BOM組中部分患者生存隨訪信息不夠完整，未能獲取OS數(shù)據(jù)。

2.2 BOM組患者的預(yù)后分析

單因素分析顯示，BOM組患者的HR狀態(tài)、HER-2狀態(tài)、分子分型、治療方式、骨轉(zhuǎn)移數(shù)目、骨轉(zhuǎn)移位置均與預(yù)后相關(guān)（表2）。Cox 回歸模型多因素分析顯示，HR 狀態(tài)、骨轉(zhuǎn)移位置、骨轉(zhuǎn)移數(shù)目、治療方式是BOM患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（表3）。

2.3 BOM組HR陽(yáng)性患者不同治療方式的生存分析

BOM 組147 例HR 陽(yáng)性患者中，行化療為27.9%（41/147）、內(nèi)分泌治療為20.4%（30/147）、聯(lián)合治療為51.7%（76/147）?；?、內(nèi)分泌治療和聯(lián)合治療的中位OS 分別為34.5、52.9 和63.2 個(gè)月，與單獨(dú)化療相比，聯(lián)合治療（P＜0.001）和內(nèi)分泌治療（P=0.004）能顯著改善患者的預(yù)后，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.45，圖1）。BOM 組HR 陽(yáng)性患者生存分析顯示，單部位骨轉(zhuǎn)移和內(nèi)分泌治療是預(yù)后較佳的獨(dú)立影響因素（均P＜0.01）。

2.4 BOM組單部位或多部位骨轉(zhuǎn)移患者不同治療方式的生存分析

BOM組54例單部位骨轉(zhuǎn)移患者中，化療、內(nèi)分泌治療均為37.0%（20/54）、聯(lián)合治療為26.0%（14/54）?；?、內(nèi)分泌和聯(lián)合治療的中位OS分別為38.3、67.3和82.5個(gè)月，與單獨(dú)化療相比，聯(lián)合治療（P=0.002）和內(nèi)分泌治療（P=0.004）能顯著改善患者的預(yù)后，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.75，圖2A）。BOM 組126 例多部位骨轉(zhuǎn)移患者中，行化療為42.9%（54/126）、內(nèi)分泌治療為7.9%（10/126）、聯(lián)合治療為49.2%（62/126）?；?、內(nèi)分泌和聯(lián)合治療的中位OS分別為29.5、39.7和60.1個(gè)月，與單獨(dú)化療相比，聯(lián)合治療（P＜0.001）能顯著改善患者的預(yù)后，與內(nèi)分泌治療相比，聯(lián)合治療（P=0.04）能顯著改善患者的預(yù)后，化療和內(nèi)分泌治療比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.23，圖2B）。

表1 967例患者BOM組與非BOM組的臨床病理學(xué)特征比較

表2 180例BOM組患者預(yù)后因素的單因素分析

表2 180例BOM組患者預(yù)后因素的單因素分析（續(xù)表2）

表3 BOM患者預(yù)后因素的Cox回歸模型多因素分析

圖1 BOM組HR陽(yáng)性患者不同治療方式的生存曲線

圖2 BOM組患者不同治療方式的生存曲線

3 討論

骨骼是乳腺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移位置，研究顯示BOM 占MBC 的17%～40%［4-5］。本研究中BOM 占MBC 的18.6%，BOM 組HR 陽(yáng)性患者尤其是HR 陽(yáng)性/HER-2 陰性的患者比例為70.0%（126/180），較非BOM 組的57.6%（454/787）更高?？梢奌R 陽(yáng)性尤其是HR 陽(yáng)性/HRE-2 陰性的患者更易發(fā)生BOM。Diessner等［7］將BOM與非BOM晚期乳腺癌進(jìn)行比較，提出分子分型是影響B(tài)OM 發(fā)生的關(guān)鍵因素，29.9%Luminal型和11.4%HR陰性/HER-2陰性或HER-2陽(yáng)性乳腺癌發(fā)生BOM。多項(xiàng)研究顯示，HR 陽(yáng)性/HER-2 陰性較HER-2 陽(yáng)性或HR 陰性/HER-2 陰性乳腺癌更易發(fā)生BOM［5，8-9］。

本研究中BOM 組中位PFS 為19.4 個(gè)月，中位OS為45.6 個(gè)月，而非BOM 組中位PFS 僅有10.0 個(gè)月。國(guó)內(nèi)1 項(xiàng)96 例單純骨轉(zhuǎn)移乳腺癌患者研究中，中位OS 為45 個(gè)月，中位PFS 為22 個(gè)月［10］，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)BOM的中位OS為24～55個(gè)月［4，11-13］。HR陽(yáng)性、單部位骨轉(zhuǎn)移、僅四肢骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)分泌治療或聯(lián)合治療均是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。81.7%（147/180）BOM 患者為HR 陽(yáng)性，影響HR 陽(yáng)性預(yù)后的獨(dú)立因素為骨轉(zhuǎn)移數(shù)目和是否行內(nèi)分泌治療，單部位骨轉(zhuǎn)移和一線內(nèi)分泌治療是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。James 等［14］對(duì)91例BOM患者分析發(fā)現(xiàn)，ER陽(yáng)性是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。亦有研究提出，骨轉(zhuǎn)移數(shù)目和行解救內(nèi)分泌治療是影響預(yù)后的主要因素［10］，與本研究結(jié)論一致。Parkes等［15］研究發(fā)現(xiàn)，多部位骨轉(zhuǎn)移比單部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后差，中軸骨合并四肢骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后比僅中軸骨或僅四肢骨轉(zhuǎn)移差，與本研究結(jié)論一致。

本研究BOM 組HR 陽(yáng)性患者的聯(lián)合治療和內(nèi)分泌治療，與單獨(dú)化療相比能顯著改善患者的預(yù)后，聯(lián)合治療和內(nèi)分泌治療比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Niikura 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，在HR 陽(yáng)性/HER-2 陰性患者中，聯(lián)合治療的預(yù)后明顯優(yōu)于單純化療或內(nèi)分泌治療者，但多因素分析顯示，聯(lián)合治療與內(nèi)分泌治療的預(yù)后無(wú)顯著性差異，因此不能說(shuō)明聯(lián)合治療優(yōu)于內(nèi)分泌治療。聯(lián)合治療中的化療可能導(dǎo)致嘔吐、白細(xì)胞降低、脫發(fā)等不良反應(yīng)，所以對(duì)HR 陽(yáng)性的BOM 患者可推薦內(nèi)分泌治療。本研究BOM組單部位骨轉(zhuǎn)移患者行內(nèi)分泌治療和聯(lián)合治療的預(yù)后，與化療相比較佳，OS顯著延長(zhǎng)，內(nèi)分泌和聯(lián)合治療比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多部位骨轉(zhuǎn)移患者行聯(lián)合治療的預(yù)后與化療或內(nèi)分泌治療相比較佳，OS顯著延長(zhǎng)，化療與內(nèi)分泌治療比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，國(guó)內(nèi)外尚缺乏單部位或多部位BOM患者不同治療方式的預(yù)后研究。研究指出，對(duì)于僅限于骨或軟組織的轉(zhuǎn)移病灶，HR陽(yáng)性MBC患者首選內(nèi)分泌治療，如無(wú)內(nèi)分泌藥物耐藥證據(jù)或無(wú)需迅速減輕腫瘤負(fù)荷，即使患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，內(nèi)分泌治療也是HR 陽(yáng)性MBC 的首選方法［16］。所以HR陽(yáng)性BOM患者應(yīng)首選內(nèi)分泌治療，多部位骨轉(zhuǎn)移患者因腫瘤負(fù)荷較大，內(nèi)分泌治療前行化療可能會(huì)延長(zhǎng)生存期。因此，HR陽(yáng)性單部位BOM患者可首選內(nèi)分泌治療，HR陽(yáng)性多部位BOM患者可首選聯(lián)合治療。

綜上所述，HR 陽(yáng)性患者易發(fā)生BOM，臨床上應(yīng)對(duì)HR 陽(yáng)性乳腺癌加強(qiáng)骨骼檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)。對(duì)于HR 陽(yáng)性BOM 患者尤其是單部位骨轉(zhuǎn)移患者，內(nèi)分泌治療可獲得較為滿意的療效，而對(duì)于多部位BOM，則可考慮行化療序貫內(nèi)分泌治療。本研究尚存在一定的局限性，非BOM 組中部分患者的隨訪信息不完整，目前隨訪工作仍在進(jìn)行當(dāng)中，后續(xù)將進(jìn)一步分析比較BOM 患者與非BOM 患者的OS 差異。