李信娟 綜述 馬虎 審校

人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）基因是位于17號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的原癌基因，其過(guò)表達(dá)使腫瘤更易浸潤(rùn)、對(duì)化療藥物更易不敏感，導(dǎo)致預(yù)后較差。近年來(lái)，針對(duì)不同靶點(diǎn)的藥物相繼出現(xiàn)，并逐漸應(yīng)用于臨床。曲妥珠單抗（trastuzumab）作為首個(gè)治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌的靶向藥物，極大改善了患者的生存期。但相當(dāng)一部分患者，即使使用靶向治療，仍不能逃脫耐藥及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［1］。為進(jìn)一步提高療效及生存，開(kāi)發(fā)了多種抗HER-2靶向藥物，包括拉帕替尼（lapatinib）、帕妥珠單抗（pertuzumab）、T-DM1（ado-trastuzumab-emtansine）和來(lái)那替尼（neratinib）等，其單用或聯(lián)合曲妥珠單抗，作為“抗HER-2雙靶向”治療方案正在臨床試驗(yàn)中或已進(jìn)入臨床使用階段。本文主要以曲妥珠單抗靶向治療為基礎(chǔ)，概述相關(guān)靶點(diǎn)及信號(hào)通路，并對(duì)雙靶向治療藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 針對(duì)HER家族的靶向藥物聯(lián)合

HER家族的酪氨酸激酶受體由位于細(xì)胞表面的4 種同源蛋白組成，其中HER-2 可與其HER 家族成員形成同源或異源二聚體，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)HER-2 激酶活化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖［2］，這種復(fù)雜的細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)也促進(jìn)了抗HER-2 藥物開(kāi)發(fā)。部分HER 家族藥物的主要治療機(jī)制、作用位點(diǎn)及不良反應(yīng)等見(jiàn)表1。

1.1 曲妥珠單抗聯(lián)合抗HER-2的靶向藥物

帕妥珠單抗是一種針對(duì)位于HER-2胞外區(qū)域的子區(qū)域Ⅱ子域的單克隆抗體。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在HER-2 陽(yáng)性惡性腫瘤中，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗具有協(xié)同互補(bǔ)作用［3-4］。NeoSphere臨床試驗(yàn)顯示，在新輔助治療中，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西紫杉醇組的病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）遠(yuǎn)高于單靶向治療組及單純雙靶向治療組；單純雙靶向治療組的安全性優(yōu)于其他治療組，提示雙靶向治療聯(lián)合多西他賽在新輔助治療中的重要地位［5］。TRYPHAENA 臨床試驗(yàn)同樣證實(shí)帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療的pCR 結(jié)果令人滿意，且安全性和耐受性良好［6］。在曲妥珠單抗治療失敗的HER-2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中，CLEOPATRAⅢ期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇方案對(duì)患者的總體生存率有顯著改善，且具有良好耐受性［7］。帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶向治療方案，在HER-2陽(yáng)性乳腺癌中，無(wú)論早期的新輔助治療，還是晚期的姑息解救治療，均改善了患者的生存，目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（2019年）已推薦帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗作為HER-2陽(yáng)性乳腺癌早期的新輔助治療及晚期的一線治療。

表1 HER家族相關(guān)靶向藥物的主要作用機(jī)制、作用位點(diǎn)及不良反應(yīng)

1.2 曲妥珠單抗聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑

拉帕替尼為雙靶向小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），具體藥物治療機(jī)制、作用位點(diǎn)及不良反應(yīng)等見(jiàn)表1。臨床前研究表明，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗具有協(xié)同作用［8］。但NeoALTTO臨床試驗(yàn)顯示，在新輔助治療中，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗組雖可提高pCR率，與曲妥珠單抗組的3年無(wú)事件生存率（event-free survival，EFS）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［9］。另外，CALGB 40601及NSABP protocol B-41兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，pCR無(wú)顯著性差異，但對(duì)CALGB 40601亞組分析發(fā)現(xiàn)，激素受體陰性患者的雙靶向治療組的pCR率較高［10-11］，可能與激素受體有關(guān)，對(duì)相應(yīng)治療的敏感性可能存在差異。臨床試驗(yàn)證實(shí)，術(shù)后輔助治療中的雙靶向治療組的無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）與單靶向治療組比較無(wú)明顯獲益，且雙靶向治療組的腹瀉、皮疹等發(fā)生率反而高于單靶向治療組［12］，提示拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗輔助治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌并不能改善生存。但對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶向治療組對(duì)提高生存期明顯優(yōu)于拉帕替尼的單靶向治療組，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似［13-14］，為HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療提供了一種相對(duì)安全有效的選擇。

來(lái)那替尼是一種不可逆的泛EGFR-TKI，在曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療后的HER-2陽(yáng)性乳腺癌中，ExteNET Ⅲ期臨床試驗(yàn)經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪證實(shí)，來(lái)那替尼具有延長(zhǎng)輔助治療的優(yōu)勢(shì)［15］。期待來(lái)那替尼其他方案可進(jìn)一步降低HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

阿法替尼是一種針對(duì)HER蛋白的高強(qiáng)效且不可逆的小分子TKI。臨床前研究表明，阿法替尼可阻斷HER家族異源二聚體的形成，但臨床試驗(yàn)提示，聯(lián)合阿法替尼的雙靶向治療組并未達(dá)到期望的主要終點(diǎn)，在相關(guān)治療上暫無(wú)進(jìn)一步進(jìn)展［16］。

妥卡替尼（tucatinib）是口服型小分子TKI，具有對(duì)HER-2的高效選擇性。體內(nèi)研究證實(shí)，妥卡替尼聯(lián)合化療或聯(lián)合曲妥珠單抗均有療效［17］。臨床數(shù)據(jù)顯示，妥卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗及卡培他濱方案有明顯的抗腫瘤活性，同時(shí)不良反應(yīng)可耐受，且含妥卡替尼的三藥聯(lián)合方案對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者也有效，提示妥卡替尼有可能成為HER-2陽(yáng)性乳腺癌治療的新選擇［18］。

1.3 T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗

T-DM1是曲妥珠單抗與微管蛋白抑制劑emtansine結(jié)合的偶聯(lián)物，兼具抗HER-2靶向治療與化療的殺傷作用。KRISTINE Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的早期新輔助治療中，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療方案的pCR率比T-DM1+帕妥珠單抗更高，但T-DM1+帕妥珠單抗方案的安全性更佳［19］，可能是與偶聯(lián)于曲妥珠單抗上抑制微管形成的藥物靶向于腫瘤細(xì)胞，缺乏整體抗腫瘤的效果有關(guān)，并有待于進(jìn)一步研究。

2 其他聯(lián)合治療方案

除HER家族的聯(lián)合治療方案外，曲妥珠單抗可聯(lián)合PI3K/AKT/mTOR抑制劑、抗血管生成藥物等靶向治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌。部分PI3K/AKT/mTOR抑制劑、抗血管生成藥物貝伐珠單抗藥物的主要治療機(jī)制、作用位點(diǎn)及不良反應(yīng)等見(jiàn)表2。

2.1 曲妥珠單抗聯(lián)合PI3K/AKT/mTOR抑制劑

抗HER-2 靶向治療的耐藥機(jī)制之一，是PI3K/AKT/mTOR 通路的激活［20］。MK2206 是一種AKT 小分子變構(gòu)抑制劑，研究顯示MK2206 聯(lián)合紫杉醇、曲妥珠單抗治療的患者耐受性佳，且臨床療效顯著［21］，并期待后續(xù)的臨床研究結(jié)果。

布帕尼西（buparlisib）是一種口服的泛PI3K抑制劑，在臨床前研究中，聯(lián)合抗HER-2藥物具有協(xié)同抗腫瘤作用［20］。NeoPHOEBE Ⅱ期臨床試驗(yàn)提示，雖然布帕尼西納入新輔助治療研究，但因其肝毒性而提前終止，且未明顯改善患者的pCR，在HER-2陽(yáng)性乳腺癌的早期治療中，布帕尼西聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶向治療方案不可行［22］。而更特異的第二代PI3K抑制劑alpelisib，Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合T-DM1靶向治療是可耐受，并且在曲妥珠單抗耐藥的HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中有抗腫瘤活性［23］，期待相關(guān)臨床研究進(jìn)一步探索alpelisib的療效及安全性。

2.2 曲妥珠單抗聯(lián)合抗血管生成治療

在HER-2陽(yáng)性局部晚期乳腺癌患者中，貝伐單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療的結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗可以耐受，但pCR卻與曲妥珠單抗聯(lián)合化療相似［24］。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估貝伐單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽方案，作為HER-2陽(yáng)性局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療結(jié)果亦顯示，貝伐單抗聯(lián)合曲妥珠單抗雙靶向治療未顯著改善患者的生存期［25］。對(duì)于HER-2陽(yáng)性乳腺癌，尚需進(jìn)一步探討曲妥珠單抗靶向治療聯(lián)合抗血管生成治療對(duì)獲益人群的優(yōu)化研究。

表2 其他相關(guān)靶向藥物的主要作用機(jī)制、作用位點(diǎn)及不良反應(yīng)

2.3 聯(lián)合內(nèi)分泌治療

針對(duì)HER-2 陽(yáng)性及ER 陽(yáng)性乳腺癌患者的新輔助治療，NA-PHER-2臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，采用HER-2、RB1和ER抑制劑（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+帕博西尼+氟維司群）方案，27%乳腺癌患者的原發(fā)病灶及腋窩淋巴結(jié)達(dá)pCR，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，該聯(lián)合方案可能具有協(xié)同作用，但因研究樣本量小，且未將生存獲益作為衡量標(biāo)準(zhǔn)，仍需進(jìn)一步研究［26］。

2.4 聯(lián)合免疫治療

靶向治療聯(lián)合免疫治療方法前景廣闊，PANACEA 臨床試驗(yàn)顯示，帕博利珠單抗（pembrolizumab）聯(lián)合曲妥珠單抗可用于治療局部晚期或出現(xiàn)耐藥的HER-2 陽(yáng)性乳腺癌晚期患者，對(duì)于PD-L1 陽(yáng)性并且高度間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的患者，療效顯著且安全［27］。期待更多的相關(guān)研究進(jìn)行進(jìn)一步探討。

3 結(jié)語(yǔ)

HER-2陽(yáng)性乳腺癌的靶向治療發(fā)展已向前邁進(jìn)一大步。目前，推薦曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶向治療方案用于HER-2 陽(yáng)性乳腺癌，推薦曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼作為轉(zhuǎn)移性HER-2陽(yáng)性乳腺癌治療方案之一。值得一提的是，中國(guó)自主研發(fā)的新一代HER-2 受體抑制劑吡咯替尼（pyrotinib），在HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中有較好的抗腫瘤活性，且安全性較佳［28］。隨著對(duì)乳腺癌生物學(xué)和耐藥機(jī)制的不斷研究，曲妥珠單抗聯(lián)合抗PD-L1抗體、內(nèi)分泌治療及新型抗HER-2 藥物（HER-2 酪氨酸激酶抑制劑、雙特異性抗體、抗HER-3抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物）等，將在臨床試驗(yàn)中得到廣泛的驗(yàn)證。