曹雅倩 岳試超

摘要 14-3-3蛋白家族是一組高度保守的蛋白質(zhì)家族，在各種真核生物中廣泛存在，主要是以同源/異源二聚體的形式存在，在哺乳動物中共有7種亞型。目前，對于14-3-3蛋白的研究表明其在神經(jīng)發(fā)育、細(xì)胞周期、疾病發(fā)生等生命過程中都發(fā)揮著重要作用。通過對近年來14-3-3蛋白的研究成果進(jìn)行歸納總結(jié)，綜述了14-3-3蛋白在蛋白質(zhì)翻譯后修飾、細(xì)胞周期及疾病形成等方面的最新研究進(jìn)展，討論了深入研究14-3-3蛋白的重要性。

關(guān)鍵詞 14-3-3蛋白;保守性;結(jié)構(gòu)特征;細(xì)胞周期;疾病

中圖分類號 Q 51 ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A

文章編號 0517-6611（2019）12-0019-05

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2019.12.005

開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）：

Abstract The 14-3-3 proteins are a family of highly conserved proteins，and the proteins widely express in different eukaryotic cells.The 14-3-3 proteins are mainly in the form of homodimers or heterodimers，which include 7 isoforms in mammals.So far，the research on 14-3-3 proteins showed that it played an important role on neural development，cell cycle，disease occurrence and other life processes.By summarizing the research results of 14-3-3 proteins in recent years，this review summarized the latest research progress of 14-3-3 proteins in the posttranslational modification，cell cycle and disease formation，etc，and discussed the importance of further study on 14-3-3 proteins.

Key words 14-3-3 proteins;Conservation;Structure characteristics;Cell cycle;Disease

14-3-3蛋白最早是由Moore 和 Perez在1967年發(fā)現(xiàn)的，他們在牛腦組織中發(fā)現(xiàn)了一組蛋白，根據(jù)此蛋白經(jīng)過DEAE cellulose（二乙氨乙基纖維素柱）后得到的片段數(shù)目以及其在凝膠電泳中的遷移距離，他們將其命名為14-3-3蛋白[1]。之后，Morrison和Muslin在1994年發(fā)現(xiàn)14-3-3蛋白是一個(gè)特殊的磷酸化結(jié)合蛋白，其能夠特異性結(jié)合到含有磷酸化蘇氨酸和磷酸化絲氨酸的蛋白質(zhì)肽段上[2]。14-3-3蛋白在哺乳動物中可由不同基因編碼產(chǎn)生，共有7個(gè)亞型（β，ε，η，γ，θ，σ 和 ζ），并且在不同類型的組織中這些亞型的表達(dá)量是有所區(qū)別的[3]。而且，無論是在體內(nèi)還是在體外，14-3-3蛋白都是以同源二聚體或異源二聚體的形式存在的[4]。關(guān)于蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用這一方面，14-3-3是通過改變其結(jié)合對象的構(gòu)象、穩(wěn)定性、亞細(xì)胞定位或活性來發(fā)揮作用的，迄今為止，14-3-3蛋白已被證實(shí)是高度保守的蛋白質(zhì)，并可與數(shù)百種蛋白質(zhì)相互作用，能夠參與調(diào)控多種細(xì)胞進(jìn)程，如神經(jīng)發(fā)育、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫反應(yīng)、蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞周期和凋亡等[5-7]。雖然這7種亞型都能與一般的蛋白相互作用，但是由于這些亞型在N端都具有特定的序列，因此每個(gè)亞型都有獨(dú)特的相互作用蛋白[8]。14-3-3蛋白家族同樣也與疾病密切相關(guān)，并且參與了許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如家族中的一些成員14-3-3ζ、14-3-3γ、14-3-3β和14-3-3σ都與人類癌癥有關(guān)[9-11]。14-3-3蛋白在大腦中表達(dá)量較高，大約占可溶性蛋白的1%，其參與了各種各樣的神經(jīng)過程，如神經(jīng)突的生長、神經(jīng)分化、遷移和生存、神經(jīng)遞質(zhì)釋放等[12-14]。筆者著重介紹14-3-3蛋白與蛋白質(zhì)翻譯后修飾、細(xì)胞周期和疾病發(fā)生等之間的聯(lián)系。

1 14-3-3蛋白的種類與結(jié)構(gòu)

1.1 14-3-3蛋白的種類

14-3-3蛋白各亞型是由不同的基因編碼的，而這些基因又位于不同的染色體上。14-3-3蛋白家族在氨基酸序列上具有高度保守性，比如人類的14-3-3蛋白與非洲爪蟾的14-3-3蛋白在氨基酸序列上同源性達(dá)84%[15]，就哺乳動物而言，β、γ、ε、η、σ、θ和 ζ 亞型大部分是相同的，當(dāng)然，部分亞型之間也存在著差異性。在許多真核生物中，都陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了14-3-3蛋白的存在，即14-3-3蛋白的保守性及廣泛分布反映了其在真核生物中發(fā)揮著很重要的功能。

1.2 14-3-3蛋白的結(jié)構(gòu)

14-3-3蛋白以同源二聚體或異源二聚體的形式存在，其能夠同時(shí)結(jié)合2個(gè)配體，至今已有多種14-3-3蛋白及其配體復(fù)合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)被研究報(bào)道，而所有14-3-3蛋白的三級結(jié)構(gòu)都極為相似。14-3-3蛋白的X射線結(jié)構(gòu)顯示其為杯子形狀的二聚體（圖1），每個(gè)單體由9個(gè)α螺旋（αA ～ αI）組成，并且這些螺旋是反向平行的，其中αA、αC、αD組成二聚體界面，一個(gè)單體的αA與另外一個(gè)單體的αC、 αD形成一個(gè)兼性凹槽[16]，這個(gè)兼性凹槽是 14-3-3與配體相互作用的結(jié)構(gòu)域，也調(diào)節(jié)著14-3-3與靶蛋白的結(jié)合，溝槽的兩側(cè)是不對稱的，并且高度保守，帶有大量負(fù)電荷，一側(cè)是由αG和αI上的疏水性氨基酸殘基構(gòu)成的非極性面，另一側(cè)是由αC和αE上的極性氨基酸殘基構(gòu)成的極性面[17]。14-3-3蛋白分子的3個(gè)保守的堿性氨基酸Lys49、Arg56、 Arg127與Tyr128形成一個(gè)單獨(dú)的口袋，而這個(gè)口袋與磷酸化磷酸基團(tuán)又形成了離子鍵和氫鍵，這就解釋了磷酸化是調(diào)控許多配體與14-3-3結(jié)合的關(guān)鍵[16]。

2 14-3-3與蛋白質(zhì)翻譯后修飾

蛋白質(zhì)的翻譯后修飾（posttranslational modification，PTM）通過直接和動態(tài)地控制蛋白質(zhì)的功能，使細(xì)胞能夠?qū)?nèi)部和外部的信號做出迅速反應(yīng)，在調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過程中發(fā)揮著重要作用，在過去幾十年里，磷酸化、乙?；头核鼗确g后修飾都獲得了極大的關(guān)注[18]。

14-3-3蛋白的磷酸化是公認(rèn)的調(diào)控14-3-3蛋白功能的機(jī)制。14-3-3蛋白有3個(gè)保守的磷酸化位點(diǎn)，分別是位點(diǎn)S58、S185、S/T232，但并不是所有的亞型都有這3個(gè)磷酸化位點(diǎn)，除了14-3-3σ和θ外，其他亞型都有S58磷酸化，S185磷酸化存在于14-3-3β、ε、σ和ζ中，而S/T232磷酸化僅僅存在于14-3-3θ和ζ中[19]。就其磷酸化位點(diǎn)的功能方面來講，S58位磷酸化調(diào)控14-3-3蛋白的二聚化[20]，而S185磷酸化調(diào)控其與配體的結(jié)合[21-22]，S232磷酸化可能也會影響配體結(jié)合，這是由于C末端尾部能夠向后折疊堵塞結(jié)合口袋導(dǎo)致的[23]。

最近研究發(fā)現(xiàn)，在人類細(xì)胞中，14-3-3蛋白能夠結(jié)合O-GlcNAc基團(tuán)，而且14-3-3β/α和γ的結(jié)構(gòu)能夠結(jié)合糖肽段，這能夠?yàn)镺-GlcNAc介導(dǎo)的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用提供生物物理基礎(chǔ)，并且由于14-3-3蛋白也能夠結(jié)合磷酸化-絲氨酸和磷酸化-蘇氨酸，這就表明14-3-3蛋白可能是通過O-GlcNAc和O-磷酸化信號通路共同調(diào)控多種生理功能的[24]。

甲硫氨酸亞砜還原酶Msr（methionine sulfoxide reductase）系統(tǒng)以其將蛋白-甲硫氨酸亞砜還原為甲硫氨酸的功能而聞名，哺乳動物的MsrA被證明可以介導(dǎo)14-3-3蛋白的泛素化，尤其是14-3-3ζ蛋白的泛素化，并促進(jìn)大腦中14-3-3蛋白與α-synuclein的結(jié)合，MsrA介導(dǎo)的14-3-3ζ泛素化會影響大腦中α-synuclein降解和多巴胺合成途徑的調(diào)節(jié)[25]。

3 14-3-3蛋白與細(xì)胞周期

生物的生存、繁殖、發(fā)育和遺傳等生命活動都要受到細(xì)胞周期的調(diào)控，且細(xì)胞周期的準(zhǔn)確調(diào)控至關(guān)重要。Cdc25C是一種雙特異性蛋白磷酸酶，對細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cdk1）的去磷酸化和活化非常重要，并且通過去磷酸化蛋白激酶Cdc2來控制有絲分裂的進(jìn)入。14-3-3蛋白與Cdc25C ser-216位磷酸化位點(diǎn)結(jié)合，抑制Cdc25C的活性，使細(xì)胞滯留于細(xì)胞間期[26]，而在有絲分裂期間ser-214位的磷酸化，會抑制ser-216位的磷酸化，從而影響Cdc25c與14-3-3的結(jié)合，進(jìn)而影響周期進(jìn)程[27]。

E2Fs轉(zhuǎn)錄因子家族在協(xié)調(diào)細(xì)胞周期進(jìn)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，E2F7和E2F8表達(dá)水平在S期達(dá)到峰值，介導(dǎo)許多參與DNA復(fù)制、代謝和修復(fù)的靶基因的下調(diào)。E2Fs作為DNA復(fù)制基因的轉(zhuǎn)錄抑制劑，能夠誘導(dǎo)永久性的S期阻滯和抑制腫瘤的發(fā)生，而在人類肝癌細(xì)胞中，CHK1（checkpoint kinase 1）和14-3-3蛋白共同發(fā)揮作用使E2Fs轉(zhuǎn)錄抑制功能失活而調(diào)控細(xì)胞周期[28] 。14-3-3σ是一個(gè)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白，其抑制Cdk2/cyclinE的活性導(dǎo)致G1期細(xì)胞周期阻滯，并且隔絕Cdc2/cyclinB到細(xì)胞質(zhì)，能夠誘導(dǎo)G2期細(xì)胞周期阻滯[29-32]。當(dāng)發(fā)生DNA損傷和DNA復(fù)制壓力時(shí)，需要14-3-3蛋白重新啟動細(xì)胞周期，抑制基因組不穩(wěn)定性[33]。14-3-3蛋白能夠調(diào)控EXO1（Exonuclease 1）的磷酸化位點(diǎn)和其他的未知靶點(diǎn)，來促進(jìn)復(fù)制叉進(jìn)程、穩(wěn)定性以及重新啟動以響應(yīng)DNA復(fù)制壓力[34]。

4 14-3-3蛋白與疾病的關(guān)系

4.1 14-3-3蛋白與代謝性疾病

代謝性疾病如今在全球范圍內(nèi)日益增多，也越來越受到人們的關(guān)注，而且代謝性疾病也影響著不同年齡、性別和社會經(jīng)濟(jì)背景的個(gè)人。

生物管是包括肺、肝、腸和腎在內(nèi)的多種器官的基本結(jié)構(gòu)單位，在生物材料交換和結(jié)構(gòu)支持方面發(fā)揮著重要作用，管腺增生則涉及細(xì)胞形狀和囊泡運(yùn)輸?shù)鹊淖兓?4-3-3ε 與ERM（ezrin/radixin/moesin）在基底皮質(zhì)的結(jié)合，能夠通過直接轉(zhuǎn)運(yùn)基質(zhì)因素到腔頂端表面從而導(dǎo)致管腔的形成，而14-3-3ε又可與UTKO1（小分子管腺增生抑制劑）直接結(jié)合，UTKO1的存在阻止其與ERM的結(jié)合，并且14-3-3ε蛋白敲低之后也能夠降低管腺增生的形成[35]。雖然14-3-3σ在路易體癡呆病（Lewy body disease）發(fā)展中的作用尚不明確，但其與路易體癡呆病的病理關(guān)系可以擴(kuò)大人們對路易體癡呆病的認(rèn)識[36]。在慢性腎病中，14-3-3蛋白尤其是14-3-3σ會高表達(dá)，這有可能是鈣網(wǎng)蛋白的高表達(dá)導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子-1 （hypoxia inducible factor-1，HIF1α）上調(diào)從而誘導(dǎo)14-3-3σ的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致慢性腎病的形成[37]。

4.2 14-3-3蛋白與神經(jīng)性疾病

14-3-3蛋白是在大腦中首次被發(fā)現(xiàn)的，并且在大腦中的表達(dá)量很高，這也就意味著14-3-3蛋白有可能在大腦中發(fā)揮著很重要的作用，同時(shí)，許多試驗(yàn)也說明了14-3-3蛋白與很多神經(jīng)性疾病有關(guān)。1986年在散發(fā)性克雅氏病人的腦脊液（CSF，cerebrospinal fluid）中發(fā)現(xiàn)了2種蛋白，后來被證實(shí)其屬于14-3-3蛋白家族，之后大量研究也表明腦脊液中14-3-3蛋白與spCJD（sporadic Creutzfeldt-Jakob disease）密切相關(guān)，并且世界衛(wèi)生組織在1998年將14-3-3蛋白陽性作為spCJD的一個(gè)輔助性診斷指標(biāo)[38]，之后腦脊液蛋白14-3-3檢測仍是診斷克雅氏病的重要手段[39]，而后研究也表明腦脊液中14-3-3γ蛋白水平超過100 000 AU/m，則有很大風(fēng)險(xiǎn)會患克雅二氏癥CJD[40]。

參考文獻(xiàn)

[1]MOORE B W，PEREZ V J，GEHRING M.Assay and regional distribution of a soluble protein characteristic of the nervous system[J].Journal of neurochemistry，1968，15（4）：265-272.

[2] MUSLIN A J，TANNER J W，ALLEN P M，et al.Interaction of 1433 with signaling proteins is mediated by the recognition of phosphoserine[J].Cell，1996，84（6）：889-897.

[3] KILANI R T，MEDINA A，AITKEN A，et al.Identification of different isoforms of 1433 protein family in human dermal and epidermal layers[J].Molecular and cellular biochemistry，2008，314（1/2）：161-169.

[4] JONES D H，LEY S，AITKEN A.Isoforms of 1433 protein can form homoand heterodimers in vivo and in vitro：Implications for function as adapter proteins[J].FEBS Lett，1995，368（1）：55-58.

[5] FU H，SUBRAMANIAN R R，MASTERS S C.1433 proteins：Structure，function，and regulation[J].Annual review of pharmacology and toxicology，2000，40（1）：617-647.

[6] WEI Y X，LIU W，HU W，et al.Genomewide analysis of autophagyrelated genes in banana highlights MaATG8s in cell death and autophagy in immune response to Fusarium wilt[J].Plant cell reports，2017，36（8）：1237-1250.

[7] MORRISON D K.The 1433 proteins：Integrators of diverse signaling cues that impact cell fate and cancer development[J].Trends in cell biology，2009，19（1）：16-23.

[8] JIN J，SMITH F D，STARK C，et al.Proteomic，functional，and domain-based analysis of in vivo 1433 binding proteins involved in cytoskeletal regulation and cellular organization[J].Curr Biol，2004，14（16）：1436-1450.

[9] FOOTE M，ZHOU Y.1433 proteins in neurological disorders[J].International journal of biochemistry and molecular biology，2012，3（2）：152-164.

[10] AGHAZADEH Y，PAPADOPOULOS V.The role of the 1433 protein family in health，disease，and drug development[J].Drug discovery today，2016，21（2）：278-287.

[11] LIN H，JIAO X L，YU B X，et al.Clinical significance of serum 1433 beta in patients with hepatocellular carcinoma[J].Cancer biomark，2017，20（2）：143-150.

[12] MARZINKE M A，MAVENCAMP T，DURATINSKY J，et al.1433ε and NAV2 interact to regulate neurite outgrowth and axon elongation[J].Archives of biochemistry and biophysics，2013，540（1/2）：94-100.

[13] TOYOOKA K，WACHI T，HUNT R F，et al.1433 ?and ? regulate neurogenesis and differentiation of neuronal progenitor cells in the developing brain[J].Journal of neuroscience，2014，34（36）：12168-12181.

[14] BERG D，HOLZMANN C，RIESS O.1433 proteins in the nervous system[J].Nature reviews neuroscience，2003，4（9）：752-762.

[15] KOUSTENI S，TURA F，SWEENEY G E，et al.Sequence and expression analysis of a Xenopus laevis cDNA which encodes a homologue of mammalian 1433 zeta protein[J].Gene，1997，190（2）：279-285.

[16] YAFFE M B.How do 1433 proteins work？-Gatekeeper phosphorylation and the molecular anvil hypothesis[J].FEBS Lett，2002，513（1）：53-57.

[17] PETOSA C，MASTERS S C，BANKSTON L A，et al.1433zeta binds a phosphorylated Raf peptide and an unphosphorylated peptide via its conserved amphipathic groove[J].J Biol Chem，1998，273（26）：16305-16310.

[18] YANG X Y，QIAN K.Protein OGlcNAcylation：Emerging mechanisms and functions[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2017，18（7）：452-465.

[19] MCFERRIN M B，CHI X，CUTTER G，et al.Dysregulation of 1433 proteins in neurodegenerative diseases with Lewy body or ?Alzheimer pathology[J].Ann Clin Transl Neurol，2017，4（7）：466-477.

[20] WOODCOCK J M，MURPHY J，STOMSKI F C，et al.The dimeric versus monomeric status of 1433zeta is controlled by phosphorylation of Ser58 at the dimer interface[J].J Biol Chem，2003，278（38）：36323-36327.

[21] SUNAYAMA J，TSURUTA F，MASUYAMA N，et al.JNK antagonizes Akt-mediated survival signals by phosphorylating 1433[J].J Cell Biol，2005，170（2）：295-304.

[22] YOSHIDA K，YAMAGUCHI T，NATSUME T，et al.JNK phosphorylation of 1433 proteins regulates nuclear targeting of cAbl in the apoptotic response to DNA damage[J].Nat Cell Biol，2005，7（3）：278-285.

[23] OBSILOVA V，HERMAN P，VECER J，et al.1433zeta C-terminal stretch changes its conformation upon ligand binding and phosphorylation at Thr232[J].J Biol Chem，2004，279（6）：4531-4540.

[24] TOLEMAN C A，SCHUMACHER M A，YU S，et al.Structural basis of OGlcNAc recognition by mammalian 1433 proteins[J].Proceedings of the national academy of sciences，2018，115（23）：5956-5961.

[25] DENG Y，JIANG B C，RANKIN C L，et al.Methionine sulfoxide reductase A （MsrA） mediates the ubiquitination of 1433 protein isotypes in brain[J].Free radical biology and medicine，2018，129：600-607.

[26] PeNG C Y，GRAVES P R，THOMA R S，et al.Mitotic and G2 checkpoint control：Regulation of 1433 protein binding by phosphorylation of Cdc25C on serine216[J].Science，1997，277（5331）：1501-1505.

[27] BULAVIN D V，HIGASHIMOTO Y，DEMIDENKO Z N，et al.Dual phosphorylation controls Cdc25 phosphatases and mitotic entry[J].Nat Cell Bio，2003，5（6）：545-551.

[28] YUAN R，VOS H R，VAN ES R M，et al.Chk1 and 1433 proteins inhibit atypical E2Fs to prevent a permanent cell cycle ?arrest[J].EMBO J，2018，37（5）：e97877.

[29] LEE M H，LOZANO G.Regulation of the p53MDM2 pathway by 1433 sigma and other proteins[J].Semin Cancer Biol，2006，16（3）：225-234.

[30] YANG H Y，WEN Y Y，CHEN C H，et al.1433 sigma positively regulates p53 and suppresses tumor growth[J].Mol Cell Biol，2003，23（20）：7096-7107.

[31] LARONGA C，YANG H Y，NEAL C，et al.Association of the cyclindependent kinases and 1433 sigma negatively regulates cell cycle progression[J].J Biol Chem，2000，275（30）：23106-23112.

[32] HERMEKING H，LENGAUER C，POLYAK K，et al.1433sigma is a p53-regulated inhibitor of G2/M progression[J].Mol Cell，1997，1（1）：3-11.

[33] LOTTERSBERGER F，RUBERT F，BALDO V，et al.Functions of Saccharomyces cerevisiae 1433 proteins in response to DNA damage and to DNA replication stress[J].Genetics，2003，165（4）：1717-1732.

[34] ENGELS K，MUZIFALCONI M，GIANNATTASIO M，et al.1433 proteins regulate exonuclease 1dependent processing of stalled replication forks[J].PLoS Genetics，2011，7（4）：1-9.

[35] MIZOTANI Y，SUZUKI M，HOTTA K，et al.1433epsilona directs the pulsatile transport of basal factors toward the apical domain for lumen growth in tubulogenesis[J].Proc Natl Acad Sci USA，2018，115（38）：8873-8881.

[36] WAKABAYASHI K，UMAHARA T，HIROKAWA K，et al.1433 protein sigma isoform colocalizes with phosphorylated αsynuclein in Lewy bodies and Lewy neurites in patients with Lewy body disease[J].Neuroscience letters，2018，674：171-175.

[37] RIZOU M，F(xiàn)RANGOU E A，MARINELI F，et al.The family of 1433 proteins and specifically 1433sigma are upregulated during the development of renal pathologies[J].J Cell Mol Med，2018，22（9）：4139-4149.

[38] GREEN A J.Use of 1433 in the diagnosis of CreutzfeldtJakob disease[J].Biochem Soc Trans，2002，30（4）：382-386.

[39] STOECK K，SANCHEZJUAN P，GAWINECKA J，et al.Cerebrospinal fluid biomarker supported diagnosis of CreutzfeldtJakob disease and rapid dementias：A longitudinal multicentre study over 10 years[J].Brain，2012，135（Pt 10）：3051-3061.

[40] HUMPEL C，BENKE T.Cerebrospinal fluid levels of 1433 Gamma：What doesit tell us about sporadic Creutzfeldt-Jakob disease？[J].Pharmacology，2017，100（5/6）：243-245.

[41] SAIZ A，GRAUS F，DALMAU J，et al.Detection of 1433 brain protein in the cerebrospinal fluid of patients with paraneoplastic neurological disorders[J].Ann Neurol，1999，46（5）：774-777.

[42] COLUCCI M，ROCCATAGLIATA L，CAPELLO E，et al.The 1433 protein in multiple sclerosis：A marker of disease severity[J].Mult Scler，2004，10（5）：477-481.

[57] SINGRANG N，KITTISENACHAI S，ROYTRAKUL S，et al.NOTCH1 regulates the viability of cholangiocarcinoma cells via 1433 theta[J].J Cell Commun Signal，2019，13（2）：245-254.

[58] MAXWELL S A，CHERRY E M，BAYLESS K J.Akt，1433zeta，and vimentin mediate a drugresistant invasive phenotype in diffuse large B-cell lymphoma[J].Leuk Lymphoma，2011，52（5）：849-864.

[59] LI Z G，ZHAO J，DU Y H，et al.Downregulation of 1433zeta suppresses anchorageindependent growth of lung cancer cells through anoikis activation[J].Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（1）：162-167.

[60] CHATTERJEE D，GOLDMAN M，BRAASTAD C D，et al.Reduction of 9-nitrocamptothecintriggered apoptosis in DU145 human prostate cancer cells by ectopic expression of 1433zeta[J].Int J Oncol，2004，25（2）：503-509.

[61] ROOT A，BEIZAEI A，EBHARDT H A.Structurebased assessment and network analysis of targeting 1433 proteins in prostate cancer[J].Mol Cancer，2018，17（1）：156.

[62] EBHARDT H A，ROOT A，LIU Y S，et al.Systems pharmacology using mass spectrometry identifies critical response nodes in prostate cancer[J].NPJ Syst Biol Appl，2018，4：26.

[63] CHOI H S，JEONG E H，LEE T G，et al.Autophagy inhibition with monensin enhances cell cycle arrest and apoptosis induced by mTOR or epidermal growth factor receptor inhibitors in lung cancer cells[J].Tuberc Respir Dis （Seoul），2013，75（1）：9-17.

[64] KIDD M E，SHUMAKER D K，RIDGE K M.The role of vimentin intermediate filaments in the progression of lung cancer[J].Am J Respir Cell Mol Biol，.2014，50（1）：1-6.

[65] ZHONG J T，KONG X X，ZHANG H Y，et al.Inhibition of CLIC4 enhances autophagy and triggers mitochondrial and ER stressinduced apoptosis in human glioma U251 cells under starvation[J].PLoS One，2012，7（6）：1-10.

[66] HE C L，BIAN Y Y，XUE Y，et al.Pyruvate kinase M2 activates mTORC1 by phosphorylating AKT1S1[J].Sci Rep，2016，6：215-241.

[67] WANG R C，WEI Y，AN Z，et al.Aktmediated regulation of autophagy and tumorigenesis through Beclin 1 phosphorylation[J].Science，2012，338（6109）：956-959.

[68] FETTWEIS G，DI VALENTIN E，LHOMME L，et al.RIP3 antagonizes a TSC2-mediated pro-survival pathway in glioblastoma cell death[J].Biochim Biophys Acta Mol Cell Res，2017，1864（1）：113-124.

[69] MARCHAND B，ARSENAULT D，RAYMONDFLEURY A，et al.Glycogen synthase kinase3 （GSK3） inhibition induces prosurvival autophagic signals in human pancreatic cancer cells[J].J Biol Chem，2015，290（9）：5592-5605.

[70] BODEN G，DUAN X，HOMKO C，et al.Increase in endoplasmic reticulum stress-related proteins and genes in adipose tissue of obese，insulin-resistant individuals[J].Diabetes，2008，57（9）：2438-2444.