方立，袁學(xué)謙，張莉峰，尹所，滕軍放

（鄭州人民醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū)，2.影像科，河南 鄭州 450003；3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052）

腦白質(zhì)疏松癥（Leukoaraiosis,LA），也稱為腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities,WMHs），多見于高血壓病患者[1]?？稍黾影V呆、卒中等的發(fā)病率及病死率[1]。研究發(fā)現(xiàn)，血壓變異性（blood pressure variablility,BPV）及晝夜血壓節(jié)律紊亂（如非杓型）可能是較收縮壓更強(qiáng)的LA 進(jìn)展危險因素[3]。收縮壓變異性獨立于收縮壓，與認(rèn)知功能障礙相關(guān)[4]。通常用血壓標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation SD）、變異系數(shù)（variation coefficien CV）來反映血壓隨著時間的推移所發(fā)生的變異性，即BPV。創(chuàng)新和發(fā)展新的藥物，改善動脈僵硬度，可抑制腦小血管疾病的進(jìn)展[5]。一些抗高血壓藥物預(yù)防中風(fēng)的作用機(jī)制中可能部分是由于減少BPV[6]。以上研究多見于國外報道，國內(nèi)鮮有報道。本研究通過分析LA 與BPV 關(guān)系，進(jìn)而提前采取干預(yù)策略影響B(tài)PV，以觀察和證實對LA 病變進(jìn)展以及卒中血管事件和認(rèn)知功能的影響，并分析其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年1月—2016年12月鄭州人民醫(yī)院確診的資料完整的高血壓患者275 例，其中不配合回訪2 例，拒絕單藥治療而退出試驗4 例，最終納入統(tǒng)計分析269 例。同意1年內(nèi)單藥治療高血壓的患者180 例。將269 例患者分為無或輕度LA 組（111 例）和中重度LA 組（158 例）。

1.2 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均符合世界衛(wèi)生組織和國際高血壓聯(lián)盟（WHO/ISH，1999年）高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)知能力無缺陷，能完成量表測評。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查排除皮層或皮層下梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜內(nèi)外血腫等；②存在各種明確病因?qū)е碌哪X白質(zhì)病變，如一氧化碳中毒、缺氧性腦白質(zhì)病、多發(fā)性硬化等；③心肝腎衰竭者或腫瘤轉(zhuǎn)移；焦慮癥、抑郁癥，或正在服用抗焦慮、抗抑郁類藥物；④不能配合完成量表測評者。

1.3 方法

1.3.1 流行病學(xué)調(diào)查問卷調(diào)查包括人口學(xué)資料、吸煙史、飲酒史、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞喎Q冠心病）、卒中史、高血壓等腦血管危險因素。

1.3.2 生化指標(biāo)檢測入院次日晨起空腹抽取肘靜脈血5 ml，分離并提取血清用于生化指標(biāo)的檢測。生化指標(biāo)的檢測采用日本日立公司的7600 型自動生化分析儀，實驗室指標(biāo)包括血糖、血脂、同型半胱氨酸、肝功能、腎功能、堿性磷酸酶、尿常規(guī)初篩尿蛋白等。

1.3.3 卒中事件統(tǒng)計首次入院后根據(jù)服藥習(xí)慣，分為單藥治療氨氯地平組、依那普利組、普萘洛爾組和未用藥組。同時，在藥物劑量允許范圍內(nèi)，2 周內(nèi)調(diào)整血壓至140/90 mmHg 內(nèi)；隨訪1年，統(tǒng)計患者單藥治療期間是否發(fā)生卒中事件（包括缺血性和出血性卒中）。

1.3.4 認(rèn)知功能的評價首次入院后第1 天及1年后復(fù)診隨訪均采用簡明精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination,MMSE）[7]，對研究對象進(jìn)行認(rèn)知功能狀態(tài)的評分。其主要包括7 個方面：時間向力、地點向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言及視空間。共30 題，每項正確回答得1 分，回答錯誤或不知道得0 分，量表總分范圍為0 ～30 分。該量表的最終評分均由專人計算匯總。

1.3.5 BPV 計算首次入院時及復(fù)診隨訪均行動態(tài)血壓監(jiān)測。采用Tele.ABP 型動脈血壓監(jiān)測儀。在血壓監(jiān)測過程中囑患者盡量避免劇烈運動，以輕體力或安靜狀態(tài)為主，自動測壓時保持靜止，放松上臂并使之保持與心臟在同一水平。首次入院后降壓藥物暫不調(diào)整，繼續(xù)既往服藥習(xí)慣、服藥種類及劑量；除非收縮壓（systolic blood pressure SBP）≥220 mmHg 或者舒張壓≥120 mmHg。因高血壓患者多是以SBP 增高為主，因此以SBP 為指標(biāo)，計算CV 及SD。根據(jù)夜間血壓下降百分率的幅度分為：非杓型血壓（＜10%或＞20%）和杓型血壓（10%～20%）[8]。

1.3.6 入院時及1年后隨訪復(fù)診均采用德國西門子3.0 T 超導(dǎo)MR 掃描儀行顱腦T1WI、T2WI、FLARE、MRA、DWI 序列（b 值=1 000s/ram2）掃描。由2 位不知曉臨床資料的影像科高年資醫(yī)師觀察MR 結(jié)果并評分。根據(jù)FAZEKAS 量表[9]對LA 嚴(yán)重程度進(jìn)行評分。評分0 ～3 分為無或輕度組，量表評分＞ 3 分為中重度組。最低分0 分，最高分6 分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，滿足正態(tài)分布的兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，在方差分析有意義的基礎(chǔ)上，兩兩比較采用LSD-t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較應(yīng)用Fisher 確切概率法，并用Bonferroni 法校正檢驗水平，采用多因素Logistic 回歸模型計算LA 的影響因素及值。多組計數(shù)資料間的比較以雙側(cè)P＜0.0167 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，余均以雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

無或輕度腦白質(zhì)疏松患者111 例。其中，男性60 例，女性51 例，中位年齡57 歲；中重度腦白質(zhì)疏松患者158 例。其中，男性83 例，女性75 例，中位年齡68 歲。中重度LA 患者中，高CV 者132 例，占45.57%；高SD 者100 例，占63.30%；非杓型特點者82 例，占84.81%；應(yīng)用單一降壓藥物者180 例。氨氯地平組84 例，其中中重度LA 11 例，占13.11%；依那普利組60 例，其中中重度LA 20 例，占33.33%；美托洛爾組36 例，其中中重度LA 32 例，占88.89%。

2.2 兩組患者一般資料的比較

兩組患者比較，年齡、卒中史、冠心病史、糖尿病史、24 h SBP 分級、高CV、高SD、非杓型之間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較 例（%）

2.3 多因素Logistic 回歸分析

將年齡、卒中史、糖尿病史、冠心病史、24 h SBP分級、CV、SD、杓型分型等變量納入Logistic 回歸分析，采用逐步向前法，結(jié)果顯示，24 h SBP 分級、高SD、非杓型、糖尿病史、卒中史、年齡均為LA 的獨立危險因素（P＜0.05）。其中，高SD 患者的LA 風(fēng)險升高2.168 倍。非杓型患者LA 風(fēng)險升高2.764 倍。見表2。

表2 多因素Logistic 回歸分析參數(shù)

2.4 隨訪及卒中事件

1年后隨訪，發(fā)現(xiàn)氨氯地平組的中重度LA 比例13.1%，低于依那普利組33.33%與美托洛爾組88.89%，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.0167）；氨氯地平組的卒中事件發(fā)生率30.95%，低于依那普利組51.67%與美托洛爾組63.89%，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.0167）。見表3。

2.5 隨訪BPV 與MMSE 評分

首次入院時氨氯地平、依那普利、美托洛爾3 組間的BPV、MMSE 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；1年后隨訪發(fā)現(xiàn)氨氯地平組的BPV 降低明顯，而依那普利組與美托洛爾組的BPV 均升高，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；用藥后，依那普利組與美托洛爾組的MMSE 評分降低，而氨氯地平組的MMSE 評分降低不明顯，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表3 不同降壓藥物應(yīng)用后LA 及卒中事件比較 例（%）

表4 不同降壓藥物應(yīng)用后BPV 及MMSE 評分 （±s）

表4 不同降壓藥物應(yīng)用后BPV 及MMSE 評分 （±s）

BPV（標(biāo)準(zhǔn)差mmHg）MMSE 評分基線BPV 用藥后BPV 基線MMSE 用藥后MMSE氨氯地平組 84 14.651±3.125 13.756±2.919 27.541±2.073 27.484±2.267依那普利組 60 13.813±3.528 14.919±3.037 27.284±2.277 26.575±2.488美托洛爾組 36 14.020±3.078 15.433±2.962 27.054±2.286 26.032±3.113F值 1.268 5.015 0.677 5.188P值 0.284 0.008 0.510 0.006組別 n

3 討論

JOSEFINA 等[10]發(fā)現(xiàn)平均收縮壓變異性與WMH進(jìn)展程度相關(guān)。本研究顯示，高血壓患者的收縮壓變異性與LA 相關(guān)；且收縮壓CV 及標(biāo)準(zhǔn)差為影響LA進(jìn)展獨立危險因素。高血壓可導(dǎo)致動脈硬化。研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化能夠?qū)е履X白質(zhì)血管發(fā)生透明樣變性，加重腦白質(zhì)血流動力學(xué)障礙[11]。SLOTEN 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，動脈硬化可導(dǎo)致脈動壓力和血壓變異性增加。由于大腦微循環(huán)的特點是低阻抗，使脈動負(fù)載壓力深入其微血管床，進(jìn)而損傷微循環(huán)。在大腦中，微循環(huán)損傷特征性表現(xiàn)即WMHs。

研究指出晝夜血壓節(jié)律紊亂是較夜間收縮壓更強(qiáng)的LA 危險因素[3]。本研究發(fā)現(xiàn)，非杓型血壓也是LA 的獨立危險因素。超杓型血壓患者可因血壓大幅度波動引起腦實質(zhì)內(nèi)小血管調(diào)節(jié)功能喪失，從而無法應(yīng)對夜間顯著的血壓降低，造成腦白質(zhì)區(qū)腦血流量下降出現(xiàn)慢性缺血的改變[13]。

WEBB 等[14]發(fā)現(xiàn)BPV 與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險高度相關(guān)，是其獨立影響因素。ASCOT-BPLA 試驗納入19 257 例高血壓患者，發(fā)現(xiàn)BPV 與腦卒中風(fēng)險呈正相關(guān)，且以氨氯地平為主的治療方案能顯著減少心腦血管病[15]。WEBB 等[16]發(fā)現(xiàn)ACEI 類藥物未減少BPV。GORELICK等[17]指出，鈣離子拮抗劑和β 受體阻滯劑在降低卒中方面差異主要基于兩者對BPV 作用效果不同。WIJSMAN 等[18]發(fā)現(xiàn)，鈣離子拮抗劑應(yīng)用者認(rèn)知功能改善明顯，而ACEI 和β 受體阻滯劑應(yīng)用者的認(rèn)知功能減退明顯本研究發(fā)現(xiàn)，較之依那普利和美托洛爾，氨氯地平能明顯降低BPV，延緩LA 及其預(yù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生，并減少卒中發(fā)生。

對鈣離子拮抗劑預(yù)防LA、癡呆與卒中機(jī)制的研究。O'ROURKE 等[9]發(fā)現(xiàn)，重復(fù)脈動引起中心動脈彈力層疲勞并斷裂進(jìn)而動脈硬化，脈動影響進(jìn)一步延伸到腦小血管，導(dǎo)致對腦實質(zhì)損傷。而BPV 增高時，反復(fù)劇烈的血壓波動可導(dǎo)致上述變化進(jìn)一步加重。由于動脈粥樣硬化引起的血管狹窄并發(fā)的動脈僵硬度增加可以加速脈沖波。脈動壓力或血壓變異性會對腦實質(zhì)產(chǎn)生“海嘯效應(yīng)”，導(dǎo)致腦小血管病變[5]。而腦小血管病明顯增加癡呆發(fā)生率[2]。理想的降壓藥物降低血壓的同時還應(yīng)該降低BPV[17]。氨氯地平半衰期較長，能明顯降低BPV，減少血壓波動，且具有擴(kuò)張腦動脈改善血管狹窄，增加供血作用，這可能是其效果明顯的原因。

本研究的意義在于前瞻性的給予干預(yù)措施，探索不同降壓方案對LA 預(yù)后的影響。探索不同降壓藥物改變BPV 的差異，以及對卒中和認(rèn)知功能影響的差異為本研究提供新的預(yù)防和阻止LA 進(jìn)展的策略，應(yīng)用長效并能夠減少BPV 的降壓方案，可能更有利于阻止LA，預(yù)防可能發(fā)生的卒中及認(rèn)知功能障礙。但缺陷是調(diào)查的樣本量太小，及患者服藥依從性未嚴(yán)格控制（可能存在間斷漏服藥物），以后還需多中心、大樣本及更嚴(yán)格的實驗控制來證實。