張巧瑩，柯曉艾，張文娟，黃曉宇，梁小紅，周俊林

蘭州大學第二醫(yī)院放射科，蘭州大學第二臨床醫(yī)學院，甘肅省醫(yī)學影像重點實驗室，甘肅蘭州 730030； *通訊作者 周俊林zjl601@163.com

膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma，GBM）是常見的高度惡性腦腫瘤，約占原發(fā)惡性腦腫瘤的45%，患者中位生存期12～15個月[1]，其手術(shù)切除難度大、易復發(fā)、預后差。隨著分子分型研究的進展，2016年WHO對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的新分類將GBM分為IDH1突變型與野生型[2]。研究表明，IDH1突變患者預后好于野生型[3]；且IDH1突變患者對替莫唑胺的敏感度更高[4]。因此，對于IDH1狀態(tài)的評估為GBM的診斷與治療具有重要作用。目前評估其狀態(tài)常用的方法是術(shù)后病理分子檢測；但術(shù)前評估IDH1狀態(tài)對臨床診斷與手術(shù)方案的選擇更具有指導價值。MRI是GBM術(shù)前的首選檢查，其與GBM分子標志物的表達存在相關(guān)性，一定程度上可用于術(shù)前評估其分子特征[5]。本研究擬探索GBM的MRI征象與IDH1突變狀態(tài)的相關(guān)性，為實現(xiàn)術(shù)前評估IDH1突變狀態(tài)提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2016年3月—2017年12月于蘭州大學第二醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實且有基因測序的70例GBM患者，其中男37例，女33例；年齡3～75歲，中位年齡49.1歲?；蚍中停篒DH1野生型57例，IDH1突變型13例。

1.2 儀器與方法 采用 Siemens Verio 3.0T超導型MR掃描儀，平掃序列包括軸位/矢狀位SE-T1WI（TR 550 ms、TE 12 ms）、軸位 FSET2WI（TR 2200 ms、TE 90 ms），軸位液體衰減反轉(zhuǎn)恢復（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）T2WI（TR 9000 ms、TE 110 ms、TI 2371 ms），視野（FOV）320 mm×320 mm，矩陣256×256，軸位層厚5 mm，層間距1.5 mm，矢狀位層厚8 mm，層間距2 mm。擴散加權(quán)成像（DWI）采用SE-EPI序列加頻率選擇脂肪抑制技術(shù)，TR 4000 ms，TE 100 ms，層厚9 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 260 mm×260 mm，矩陣256×192。在x、y、z軸3個方向上施加擴散梯度（b值=0、1000 s/mm2）。對比劑為Gd-DTPA 0.1 mmol/kg，流速3 ml/s，獲得軸位、矢狀位和冠狀位增強T1WI。所有患者在治療前接受T1WI、T2WI、T2-FLAIR、DWI及 MRI增強掃描。

1.3 圖像分析 由 2位神經(jīng)影像主治醫(yī)師分別在PACS診斷平臺上采用雙盲法閱片。所獲得定量數(shù)據(jù)取平均值，定性結(jié)果不一致時協(xié)商決定。分析影像征象包括定性指標（位置、個數(shù)、跨域中線、瘤腦界面、出血、強化程度）及定量指標[腫瘤最大徑、水腫最大徑、水腫最大徑/腫瘤最大徑、囊變最大徑、壞死最大徑以及表觀擴散系數(shù)（ADC）值]。根據(jù)病灶主體部分累及的腦葉將病灶定位為額葉、顳葉、頂葉、枕葉及其他；病變數(shù)量分為單發(fā)、多發(fā)（2枚及以上）病灶；瘤腦界面模糊定義為≥1/3瘤腦界面模糊，≥2個連續(xù)層面；囊變定義為有張力的類圓形液性囊腔，囊液與腦脊液信號一致，邊界清晰銳利，囊壁薄，不強化或輕度強化；壞死定義為瘤體內(nèi)低密度區(qū)，無張力，形態(tài)不規(guī)則，與瘤體分界不清，內(nèi)壁不光整，T1WI上囊液信號稍高于腦脊液信號，增強掃描囊壁與鄰近瘤體一致強化；強化程度：低于海綿竇為輕度強化，類似海綿竇但腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)可辨認為中度強化，腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)不能辨認為重度強化[6]。

1.4 病理分析 所有病例均行手術(shù)切除。切除標本經(jīng)4%甲醛溶液固定24 h，常規(guī)脫水、浸蠟包埋、切片，行HE染色及免疫組織化學染色。通過基因測序進行IDH1突變狀態(tài)檢測。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0軟件，計數(shù)資料以例（%）表示，計量資料以±s或中位數(shù)表示。年齡、腫瘤最大徑、水腫最大徑、ADC值等連續(xù)變量組間比較采用成組資料t檢驗；水腫最大徑/腫瘤最大徑、囊變最大徑、壞死最大徑不符合正態(tài)分布，組間比較采用非參數(shù)檢驗；性別、位置、個數(shù)、跨域中線、瘤腦界面、出血、強化程度等計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic回歸分析獨立預測IDH1突變狀態(tài)的MRI征象。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標IDH1野生型患者平均年齡大于IDH1突變型患者，差異有統(tǒng)計學意義[（50.53±15.81）歲比（40.45±10.01）歲，P=0.041]；兩組性別差異無統(tǒng)計學意義（P=0.165）。

2.2 MRI征象定性指標 瘤腦界面模糊及不同強化程度比例在IDH1野生型與突變型患者間，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；而在發(fā)病部位（P=0.790）、病變個數(shù)（P=0.900）、跨越中線（P=0.556）、有無出血（P=0.715）等差異均無統(tǒng)計學意義。見表1及圖1、2。

2.3 MRI征象定量指標IDH1野生型患者囊變最大徑、腫瘤最大ADC值均大于突變型患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；IDH1野生型患者與IDH1突變型患者腫瘤最大徑（P=0.484）、水腫最大徑（P=0.982）、水腫最大徑/腫瘤最大徑（P=0.843）、壞死最大徑（P=0.485）、最小ADC值（P=0.131）、平均ADC值（P=0.055）組間差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。

2.4 Logistic回歸分析 經(jīng)過Logistic回歸分析得出，IDH1突變型膠質(zhì)母細胞瘤的囊變最大徑為IDH1突變狀態(tài)的獨立預測指標（OR=0.075，95%CI0.006～0874，P=0.039）。

表1 IDH1野生型與突變型患者MRI定性特征比較[例(%)]

表2 IDH1野生型與突變型患者MRI定量特征比較

圖1 女，64歲，右側(cè)顳葉膠質(zhì)母細胞瘤（IDH1野生型）。A、B.右側(cè)顳葉囊實性腫塊，瘤腦界面不清，周圍可見水腫，見囊變較大，與腦脊液信號一致，并見壞死，形態(tài)不規(guī)則，T1信號稍高于腦脊液，T2信號稍低于腦脊液；C.病灶環(huán)形明顯強化；D.DWI實性部分稍高信號；E.ADC圖稍低信號；F.瘤細胞增生密集，細胞質(zhì)嗜酸，核漿比增大，核深染，異型性明顯，核分裂象多見（HE，×40）

3 討論

圖2 女，64歲，右側(cè)額葉膠質(zhì)母細胞瘤（IDH1突變型）。A、B.右側(cè)額葉實性腫塊，瘤腦界面清，周圍水腫輕，其內(nèi)小片狀壞死，形態(tài)不規(guī)則，T1信號稍高于腦脊液，T2信號稍低于腦脊液；C.病灶呈輕度強化；D.DWI實性部分稍高信號；E.ADC圖稍低信號；F.瘤細胞排列密集，細胞質(zhì)嗜酸，核漿比增大，核深染，異型性明顯，核分裂象多見，見少量多核瘤細胞（HE，×40）

既往研究證明，IDH1突變患者預后好于野生型[7-9]。Yan等[7]、Parsons等[8]研究證實在 GBM 中，IDH1突變型患者平均生存期長于野生型。Bujko等[9]研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤患者對替莫唑胺的敏感程度與IDH1是否突變有關(guān)。對于IDH1突變型患者，如腫瘤全部切除，可延長生存時間；但相對野生型患者，腫瘤是否全切對于患者預后的影響并不顯著。因此，術(shù)前評估IDH1狀態(tài)不僅有助于GBM的診斷，也為患者個體化治療方案的選擇提供了重要的臨床參考。MRI是無創(chuàng)性診斷GBM必不可少的方法。利用MRI判斷IDH1基因狀態(tài)的研究尚處于探索階段，但其在呈現(xiàn)不同分子病理學類型腦膠質(zhì)瘤的特點方面具有重要作用。

本研究中，IDH1野生型患者平均年齡大于突變型患者。趙宇航等[10]報道，在GBM中IDH1突變型患者平均年齡小于野生型患者；Yamashita等[11]報道，GBM患者IDH1突變型患者的年齡比野生型患者年齡小6歲，與本研究結(jié)果相符。

本研究結(jié)果顯示，IDH1野生型患者瘤腦界面不清較突變型更多，與既往研究相符[12]。因此，對于IDH1野生型GBM患者，手術(shù)范圍的選擇應更加謹慎。瘤腦界面表示腫瘤的浸潤程度，瘤腦界面模糊提示腫瘤組織廣泛浸潤周圍腦組織，應擴大手術(shù)切除范圍。

囊變主要是由于腫瘤通過損害血-腦屏障，血漿蛋白滲出到腦實質(zhì)中，組織間的液體積累最終形成囊變[13]；而壞死是由于缺氧介導凝血系統(tǒng)的激活，從而導致血管內(nèi)血栓形成，進而致使瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細胞異常增殖和瘤內(nèi)壞死，腫瘤惡性程度越高，壞死越多[14]?？梢?，腫瘤內(nèi)囊變與壞死具有不同的病理生理機制。既往研究將囊變與壞死混為一體，得出IDH1野生型GBM的最大囊變壞死面積大于IDH1突變型[15]；而本研究表明，囊變是評估IDH1狀態(tài)更具意義的MRI特征。IDH1野生型患者最大囊變直徑大于IDH1突變型。同時Logistic多因素分析結(jié)果顯示，囊變最大徑可作為評估IDH基因狀態(tài)的獨立預測指標。

本研究表明，IDH1野生型GBM病灶的強化程度強于IDH1突變型，與既往研究結(jié)果一致[16]。腫瘤強化程度反映微血管密度，同時也間接反映腫瘤浸潤程度及增殖程度。Pope等[17]研究發(fā)現(xiàn)，GBM如果未出現(xiàn)明顯強化，提示該患者的生存期更長，是由于未出現(xiàn)明顯強化的腫瘤惡性程度較低，間接提示IDH1突變的患者GBM惡性程度更低。

以往關(guān)于IDH1野生型和突變型的ADC值報道結(jié)果不一。有研究得出IDH1野生型GBM惡性程度更高，其ADC值更低；但Lee等[18]學者研究表明，IDH1野生型的平均ADC值明顯高于突變型。本研究分析了平均、最大、最小ADC值的價值，發(fā)現(xiàn)IDH1野生型均高于突變型，與Lee等[18]的研究結(jié)果一致，且最大ADC值對評估IDH1基因狀態(tài)更有預測價值。ADC值的大小代表細胞的疏密程度，腫瘤細胞增殖程度越高，ADC值越低，反映腫瘤惡性程度越高。這與先前得到IDH1野生型GBM惡性程度更高的結(jié)論似乎不符，故仍需要大量研究明確ADC值與IDH1狀態(tài)之間的關(guān)系。

本研究未結(jié)合多模態(tài)磁MRI指標，如MRI灌注及磁共振波譜指標，后續(xù)將進一步納入 MRI灌注及磁共振波譜等指標。

總之，GBM的IDH1狀態(tài)有一定的臨床及MRI特征，患者年齡、瘤腦界面、強化程度、囊變最大徑以及最大ADC值有助于術(shù)前無創(chuàng)性地判斷GBM患者的IDH1基因狀態(tài)。通過MRI征象術(shù)前評估IDH1突變狀態(tài)有助于臨床診斷、選擇治療方案和預后評估。