卯 建， 任玉吉， 單 斌， 宋貴波， 邵天波

金黃色葡萄球菌目前仍然是引起血流感染最常見(jiàn)的病原菌之一。David 等[1]2014年報(bào)道金黃色葡萄球菌血流感染全美國(guó)年發(fā)病率高達(dá) 26/100 000。而耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的血流感染，因較高的發(fā)病率和病死率引起較多關(guān)注[2]。中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)顯示[3]，血流感染分離菌中金黃色葡萄球菌占11.4%，其中54.5%菌株是MRSA。由于其耐藥嚴(yán)重、治療困難，可導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，醫(yī)療費(fèi)用增加，并與患者預(yù)后不良相關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于金黃色葡萄球菌血流感染耐藥分析和患者預(yù)后的報(bào)道較多，但是更重要的是金黃色葡萄球菌血流感染與患者住院期間死亡是否相關(guān)仍存在爭(zhēng)議[4-8]。本研究回顧性分析金黃色葡萄球菌血流感染患者的臨床資料，以了解昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院金黃色葡萄球菌血流感染的耐藥情況以及對(duì)預(yù)后的影響，為臨床診治提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

2013年1月－2017年12月我院住院診斷為金黃色葡萄球菌血流感染的醫(yī)院感染患者共133例。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤17歲；重復(fù)菌株（僅納入首次分離菌株）；住院時(shí)間≤48 h；資料不全者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：根據(jù)衛(wèi)生部2001年頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》作出診斷，住院患者在醫(yī)院內(nèi)獲得的感染，包括在住院期間發(fā)生的感染和在醫(yī)院內(nèi)獲得出院后發(fā)生的感染；但不包括入院前已開(kāi)始或入院時(shí)已存在的感染。無(wú)明確潛伏期的感染，規(guī)定入院48 h后發(fā)生的感染。

血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：至少1套血液培養(yǎng)分離到金黃色葡萄球菌且患者至少有以下癥狀或體征之一：發(fā)熱體溫≥38℃或＜36℃，寒戰(zhàn)，低血壓[收縮壓≤90 mmHg ( 1 mmHg=0.133 kPa )]；且患者至少符合下列實(shí)驗(yàn)室檢查異常中一項(xiàng)：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，或中性粒細(xì)胞增多或核左移，或CRP增高或PCT增高。

1.3 方法

1.3.1 臨床資料來(lái)源 通過(guò)醫(yī)院病案檢索系統(tǒng)查詢(xún)所有確診血流感染為金黃色葡萄球菌患者的臨床資料，包括年齡、性別、住院時(shí)間、基礎(chǔ)疾病、侵襲性操作、醫(yī)院事件、感染部位、用藥是否合理和患者預(yù)后等，根據(jù)藥敏結(jié)果將患者分為MRSA組和MSSA組進(jìn)行分析。

1.3.2 相關(guān)定義 基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?、高血壓、呼吸衰竭、腎功能不全、心功能不全等。醫(yī)院事件：包括住院急診、外院轉(zhuǎn)入、入住ICU、初始抗生素治療不當(dāng)。院內(nèi)死亡：患者在住院期間任何原因的死亡。預(yù)后不良：院內(nèi)死亡和病情惡化治療無(wú)望時(shí)選擇放棄治療、自動(dòng)出院。初始抗生素治療不當(dāng)：患者在血培養(yǎng)藥敏結(jié)果報(bào)告之前使用的藥物為非敏感藥物。

1.3.3 菌株鑒定及藥敏試驗(yàn) 菌株的鑒定和藥敏試驗(yàn)采用法國(guó)生物梅里埃公司VITEK-2鑒定儀，MH瓊脂平板由鄭州安圖生物公司提供，藥敏紙片由英國(guó)OXOID公司提供，質(zhì)控菌株為金黃色葡萄球菌ATCC 25923、ATCC 29213，腐生葡萄球菌ATCC BAA750，鉛黃腸球菌ATCC 700327。藥敏試驗(yàn)參照CLSI 2013—2017年標(biāo)準(zhǔn)判讀結(jié)果。

1.3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 藥敏結(jié)果統(tǒng)計(jì)采用WHONET

軟件；其他數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，患者年齡比較采用兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，住院時(shí)間以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，多因素分析用logistic回歸（α入=0.05，α出=0.10），P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

133例患者，體溫≥38℃131例（98.5%），體溫＜36℃并伴低血壓2例（1.5%）；寒顫101例（75.9%）；平均年齡（44.1±24.2）歲。男性94例（70.7%）?；A(chǔ)疾病以高血壓（30.8%）、腎功能不全（28.6%）和心功能不全（21.8%）最常見(jiàn)。MRSA血流感染患者36例，檢出率為27.1%。MSSA 97例，檢出率為72.9%；初始抗生素治療不當(dāng)占42.9%。手術(shù)（65.4%）和中心靜脈導(dǎo)管（60.2%）是常見(jiàn)的侵襲性操作；預(yù)后不良39例，其中院內(nèi)死亡14例。

2.2 MRSA組與MSSA組患者特征比較

MRSA組平均年齡（47.1±28.4）歲，MSSA組平均年齡（42.9±22.5）歲（t=-0.789，P=0.434），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MRSA組年齡≥65歲，呼吸衰竭，住院急診，入住ICU，手術(shù)，使用有創(chuàng)呼吸機(jī)、導(dǎo)尿管、中心靜脈導(dǎo)管均高于MSSA組（P均＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；感染部位以皮膚軟組織為主，占32.3%（43/133），但感染部位間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；MRSA感染所致病死率25.0%，較MSSA 5.2%高（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；MRSA感染所致預(yù)后不良率41.7%，較MSSA 24.7%高（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 MRSA與MSSA血流感染的患者特征比較Table 1 Characteristics of patients with MRSA versus MSSA bloodstream infection[n（%）]

2.3 MRSA組與MSSA組藥敏結(jié)果

表2 血流感染MRSA和MSSA對(duì)抗菌藥物的耐藥情況Table 2 Antibiotic resistance pro file of MRSA versus MSSA strains isolated from bloodstream infections[n（%）]

2.4 MRSA組與MSSA組住院時(shí)間比較

MRSA感染和MSSA感染總住院時(shí)間分別為24（14，51）d和16（11，25）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 預(yù)后不良的單因素分析

以預(yù)后不良為結(jié)局變量進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示年齡≥65歲、呼吸衰竭、腎衰竭、使用有創(chuàng)呼吸機(jī)、使用導(dǎo)尿管、入住急診、入住ICU、呼吸道感染是預(yù)后不良的相關(guān)危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 金黃色葡萄球菌血流感染患者預(yù)后不良單因素分析Table 3 Univariate analysis of poor prognosis in patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection

2.6 預(yù)后不良的多因素分析

以預(yù)后不良為結(jié)局變量納入logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示年齡≥65歲、入住ICU是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表4 金黃色葡萄球菌血流感染患者預(yù)后不良多因素回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of poor prognosis in patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection

3 討論

金黃色葡萄球菌是醫(yī)院感染的重要條件致病菌，是臨床常見(jiàn)的血流感染病原菌之一。該菌廣泛定植于人體皮膚、醫(yī)療器械等，當(dāng)患者免疫力低下、皮膚黏膜屏障受到破壞時(shí)，會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)[11]。MRSA由于其耐藥嚴(yán)重、治療困難，可導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，醫(yī)療費(fèi)用增加。

本研究共調(diào)查 133 例金黃色葡萄球菌醫(yī)院獲得性血流感染者，其中36例MRSA感染，檢出率為27.1%，97例MSSA感染，檢出率為72.9%。MRSA檢出率明顯低于中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)的54.5%[3]。這可能與醫(yī)院結(jié)構(gòu)、地域差異、人群差異等因素有關(guān)。本研究結(jié)果表明，對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率MRSA組要高于MSSA組，所有菌株對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧和利奈唑胺3種藥物均敏感，但對(duì)青霉素耐藥率高達(dá)98.5%，這與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道相似[12-13]。

本研究中MRSA組年齡≥65歲，呼吸衰竭，住院急診，入住ICU，手術(shù)，使用有創(chuàng)呼吸機(jī)、導(dǎo)尿管、中心靜脈導(dǎo)管顯著高于MSSA組（P均＜0.05）；感染部位以皮膚軟組織為主（32.3%），與鄭金鑫等[12]報(bào)道的以呼吸道感染為主（48.8%）有差異。單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示年齡≥65歲、呼吸衰竭、腎衰竭、使用有創(chuàng)呼吸機(jī)、使用導(dǎo)尿管、入住急診、入住ICU、呼吸道感染是預(yù)后不良的相關(guān)危險(xiǎn)因素，與朱翠珍等[13]報(bào)道年齡≥65歲是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素一致，但與鄭金鑫等[12]報(bào)道實(shí)體瘤和感染性休克是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有一定差異。MRSA感染病死率25.0%較MSSA感染的5.2%高（P=0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。美國(guó)一項(xiàng)研究表明，MRSA感染病死率為21%，而MSSA感染病死率為8%[14]。Cosgrove等[15]一項(xiàng)薈萃分析證明MRSA感染比MSSA感染增加病死率。楊莉等[16]研究表明，耐藥菌與非耐藥菌感染比較，患者病死率增加2.17倍。但與周龍等[17]報(bào)道的兩組病死率13.19%對(duì)9.02%（P=0.26）不一致。本次研究由于社區(qū)獲得性感染患者的臨床資料不全而未納入，僅納入了醫(yī)院感染的病例；且院內(nèi)死亡的病例數(shù)較少；無(wú)多中心合作；可能有一定局限性，有待進(jìn)一步證 實(shí)。

本研究中發(fā)現(xiàn)較多患者或是出于經(jīng)濟(jì)原因或是宗教風(fēng)俗原因，在患者病情進(jìn)行性惡化、治療無(wú)望的情況下往往放棄繼續(xù)治療選擇自動(dòng)出院。這部分患者不能直接納入院內(nèi)死亡病例，但均為預(yù)后不良。基于此，本研究增加了一個(gè)指標(biāo)即預(yù)后不良，單因素分析結(jié)果顯示，MRSA組患者預(yù)后不良發(fā)生率高于MSSA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示年齡≥65歲、入住ICU是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR（95%CI）分別為：1.022（1.004～1.039）和5.417（2.354～12.466），與周龍等[17]報(bào)道的相 似。

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，MRSA感染與患者住院時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)。Cosgrove等[18]研究表明，MRSA組平均住院時(shí)間為9 d，高于MSSA組的7 d（P＜0.05）；歐洲疾病預(yù)防控制中心/歐洲藥品局（ECDC/EMEA）一項(xiàng)報(bào)告顯示，MRSA感染增加了41%額外住院時(shí)間[19]。楊莉等[16]對(duì)我國(guó)5省市住院患者調(diào)查顯示，耐藥組平均住院天數(shù)（33.9 d）比敏感組（18.1 d）多15.8 d，前者是后者的1.87倍；趙娟等[20]臨床分析的結(jié)果為MRSA組住院時(shí)間65.2 d，高于MSSA組平均住院時(shí)間37 d（P＜0.05）。本研究結(jié)果顯示MRSA感染總住院時(shí)間24 d較MSSA 16 d長(zhǎng)（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MRSA感染會(huì)增加患者總住院時(shí)間，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道基本一致，但與周龍等[17]報(bào)道的MRSA感染未增加患者住院時(shí)間不一致，可能與其研究的是感染后住院時(shí)間而非總住院時(shí)間有關(guān)。

綜上所述金黃色葡萄球菌所致血流感染，MRSA對(duì)大多常用抗菌藥物的耐藥率均高于MSSA，呈多重耐藥。細(xì)菌耐藥不僅是一個(gè)重要的臨床問(wèn)題，也是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，由細(xì)菌耐藥引起的健康、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不容忽視。MRSA感染增加患者住院時(shí)間；年齡≥65歲、腎衰竭、使用有創(chuàng)呼吸機(jī)是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MRSA感染所致的病死率較MSSA高。因此，合理使用抗菌藥物控制耐藥菌的產(chǎn)生、加強(qiáng)基礎(chǔ)疾病的預(yù)防和治療、加強(qiáng)對(duì)高齡患者的監(jiān)護(hù)、嚴(yán)格執(zhí)行臨床操作規(guī)程和病房的消毒隔離制度、減少非必要的侵襲性操作和控制醫(yī)院感染尤為重 要。