王宇，渠寧，史瀟，史榮亮，馬奔，文鐸，楊舒雯，徐偉博，嵇慶海

200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 頭頸外科； 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院 腫瘤學(xué)系

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是一種起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(C細(xì)胞)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占所有甲狀腺癌的2%～3%[1]。由于近年來甲狀腺乳突狀癌發(fā)病率的迅速增加，因此MTC在全部甲狀腺癌中的占比有所下降。與分化型甲狀腺癌相比，MTC惡性程度較高，易早期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，除外科手術(shù)外對放化療均不敏感，預(yù)后相對較差。我國目前尚未發(fā)布髓樣癌診治指南，臨床實(shí)踐多參照美國甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association, ATA)相關(guān)指南實(shí)施，因此各中心對于MTC的診治標(biāo)準(zhǔn)及處置方式并不統(tǒng)一。以下將對國內(nèi)甲狀腺髓樣癌診治中存在的問題進(jìn)行總結(jié)，并結(jié)合本中心實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)對爭論話題及工作方向提出建議。

1 基于致病分子突變的危險(xiǎn)度分級

MTC起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(C細(xì)胞)，能分泌多種神經(jīng)內(nèi)分泌多肽如降鈣素(calcitonin, Ctn)和癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)。根據(jù)疾病的遺傳特征，MTC可分為散發(fā)型(70%～80%)和遺傳型(約占25%)。遺傳型甲狀腺髓樣癌又可根據(jù)臨床特點(diǎn)分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A型(multiple endocrine neoplasia type 2A，MEN2A，55%～60%)，多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B型(multiple endocrine neoplasia type 2B，MEN2B，5%～10%)以及家族MTC(familial MTC，F(xiàn)MTC，35%～40%)(圖1)。影響疾病預(yù)后的因素主要有診斷時(shí)的疾病分期、 腫瘤大小和淋巴結(jié)侵犯程度、腫瘤的遺傳類型(散發(fā)型和遺傳型)、患者的年齡和性別以及降鈣素倍增時(shí)間等。分子機(jī)制上，生殖細(xì)胞RET原癌基因的錯(cuò)義突變、重排和丟失與遺傳型MTC有關(guān)，而散發(fā)型則與腫瘤的體細(xì)胞RET基因突變相關(guān)。不同的突變位點(diǎn)也可導(dǎo)致預(yù)后上的差異，如前期研究指出，約95%MEN2B患者的突變發(fā)生在RET原癌基因的第16外顯子918密碼子 (M918T)， 因此MEN2B在MEN2中發(fā)病年齡最早，侵襲力最強(qiáng)，治愈率較低[2-3]?；赗ET基因突變和MTC臨床表型及預(yù)后的相關(guān)性，在2015版ATA指南中，已將4個(gè)危險(xiǎn)分級改為3個(gè)，分別為包含M918T突變的最高風(fēng)險(xiǎn)(highest risk，HST)組，含有C634的所有突變和A883F的高風(fēng)險(xiǎn)組(high risk，H)，以及包含除上述之外的其他突變基因的中等風(fēng)險(xiǎn)組(moderate risk，MOD)，后續(xù)的治療原則及隨訪策略均與此危險(xiǎn)分組密切相關(guān)。需要注意 的是，在國內(nèi)基因檢測技術(shù)并未廣泛開展，標(biāo)準(zhǔn)化、商業(yè)化監(jiān)測與國外有較大差距，價(jià)格較貴又未納入醫(yī)保，對于MTC 患者基因分型的檢測判定目前尚很難成為臨床常規(guī)檢測。

圖1 持續(xù)或復(fù)發(fā)性甲狀腺髓樣癌患者處理的本中心流程

注：Ctn：血清降鈣素；CEA：癌胚抗原

2 血清降鈣素在髓樣癌診治過程中的價(jià)值及應(yīng)用

MTC可特異性表達(dá)Ctn及CEA，因此二者的升高對識別MTC患者較高的診斷意義。然而，我國2012版的指南對于常規(guī)篩查甲狀腺結(jié)節(jié)患者的降鈣素水平并未持完全的支持態(tài)度[4]，對于評估結(jié)節(jié)時(shí)是否需要檢測血清降鈣素水平也存在爭議，主要原因在于篩查發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)中出現(xiàn)MTC的概率較低，篩查項(xiàng)目中加入血清降鈣素的性價(jià)比不高。但是血清降鈣素的篩查確實(shí)有助于早期發(fā)現(xiàn)MTC并改善預(yù)后，而通過影像學(xué)等檢查手段發(fā)現(xiàn)的髓樣癌一般均處于較為為晚期，預(yù)后較差[5-6]。

1999年國際上也首次提出非分泌型髓樣癌(non-secretory MTC，NCR-MTC)為MTC的罕見類型之一，患病率僅約12.02%。 國內(nèi)學(xué)者陳曉紅認(rèn)為CEA是濾泡旁細(xì)胞早期分化的標(biāo)志物，而降鈣素為終末分化的標(biāo)志。如果CEA增高而降鈣素不高，或者CEA及降鈣素均不高，這暗示了MTC為分化差的癌。但相反地， 在一項(xiàng)納入19例NCR-MTC 患者的回顧性研究中，Zhou Q等指出該類型腫瘤體積更小，分化更好[7]。臨床病理學(xué)特征方面與常規(guī)MTC患者相比，較少具有明顯的癥狀，且發(fā)生低鈣血癥、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯的概率較低。目前對于該類型腫瘤報(bào)道罕見，仍需按照常規(guī)MTC患者處理。

目前對于甲狀腺結(jié)節(jié)及惡性腫瘤的篩查和診斷以超聲和細(xì)針穿刺抽吸細(xì)胞學(xué)檢查為主。但常規(guī)超聲等檢查對于MTC的診斷并無特異性，因此術(shù)前穿刺的診斷價(jià)值稍高。當(dāng)穿刺細(xì)胞學(xué)有懷疑MTC但不能診斷時(shí)，指南推薦可進(jìn)行穿刺標(biāo)本沖洗液的Ctn水平檢查和嗜鉻粒蛋白等的免疫組化染色，來進(jìn)一步確定診斷。

Ctn及CEA同時(shí)被認(rèn)為是監(jiān)測MTC術(shù)后腫瘤負(fù)荷的良好指標(biāo)，因此不論何種類型的MTC患者，考慮到其半衰期，通常建議術(shù)后3個(gè)月開始進(jìn)行血清降鈣素和癌胚抗原的監(jiān)測[8]。對于術(shù)后的患者，應(yīng)建議將血清降鈣素和癌胚抗原的倍增時(shí)間作為預(yù)測MTC病情變化的有效指標(biāo)。如NCR-MTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)出現(xiàn)Ctn及CEA升高，提示病情轉(zhuǎn)歸差，若B超發(fā)現(xiàn)有腫瘤殘留時(shí)則應(yīng)行補(bǔ)全性甲狀腺切除和頸部中央?yún)^(qū)及同側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃。

此外，血清降鈣素的數(shù)值與MTC的相關(guān)性仍然有待進(jìn)一步確證，全國各大醫(yī)療中心的參考值并不完全一致，以及對于血清降鈣素處于臨界值的患者，是否采取五肽胃泌(pentagastrin，PG)降鈣素激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步確診，國內(nèi)臨床專家也有著不同的意見。而對于血清降鈣素水平對于指導(dǎo)手術(shù)方式的意義，雖然缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)證明，但國內(nèi)一般對此采取較為認(rèn)可的態(tài)度。在我院以往經(jīng)驗(yàn)中，通常認(rèn)為降鈣素是篩查和術(shù)后隨訪監(jiān)測復(fù)發(fā)很有價(jià)值的指標(biāo)，對于基礎(chǔ)降鈣素正常但臨床懷疑散發(fā)型甲狀腺髓樣癌或基礎(chǔ)降鈣素稍高者，可行五肽胃泌素激發(fā)試驗(yàn)。

對于血清降鈣素在術(shù)后隨訪與復(fù)發(fā)監(jiān)測中的意義，國內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)為，術(shù)后血清降鈣素倍增時(shí)間是一項(xiàng)重要的隨訪指標(biāo)，與患者5年及10年生存年率有密切的聯(lián)系[9-10]。甲狀腺全切術(shù)后CTN升高小于150 pg/mL常提示仍有局部病灶，但不能排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。如果發(fā)現(xiàn)有頸部復(fù)發(fā)病灶，應(yīng)考慮再次手術(shù)切除。此外，在部分靶向藥物的臨床試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)患者的血清降鈣素雖有較大幅度的下降，但是并非與腫瘤大小的消減有著完全一致的聯(lián)系，對此有研究認(rèn)為是由于靶向藥物抑制降鈣素分泌和促進(jìn)腫瘤凋亡并非同一通路[11-12]。

3 初治甲狀腺髓樣癌的外科治療

3.1 預(yù)防性手術(shù)

目前，MTC仍然以手術(shù)治療為主，手術(shù)包括預(yù)防性手術(shù)和治療性手術(shù)兩類。對于遺傳型MTC患者，傳統(tǒng)的預(yù)防性手術(shù)原則是指甲狀腺無病灶、降鈣素正常者在6歲之前行全甲狀腺切除術(shù)；當(dāng)甲狀腺有病灶，或有降鈣素升高者或年齡>10歲時(shí)應(yīng)行全甲狀腺切除及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，不必行側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)；而當(dāng)患者>15歲，有降鈣素增高，或懷疑頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者應(yīng)行全甲狀腺切除及中央?yún)^(qū)、雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。因?yàn)橛杏^點(diǎn)認(rèn)為10歲前很少有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，自15歲起頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯升高。

基于基因突變指導(dǎo)下的預(yù)防性手術(shù)，則是對于遺傳型的MTC患者，對其后代進(jìn)行RET基因突變的檢測。根據(jù)2015版指南更新的危險(xiǎn)分級，對于最高危組的的兒童，推薦在1歲以內(nèi)盡早做預(yù)防性甲狀腺切除，高危組兒童建議在5歲前根據(jù)血清降鈣素的水平?jīng)Q定干預(yù)時(shí)機(jī)，而中危組的患兒則應(yīng)在發(fā)現(xiàn)血清降鈣素異常時(shí)，一般建議在5歲時(shí)進(jìn)行切除處理(表1)。

表1 基于基因突變的MTC患者風(fēng)險(xiǎn)分類(2015版本ATA)

風(fēng)險(xiǎn)分類患者人群處理ATA-HSTMEN2BRET密碼子M918T突變出生后第1年內(nèi)行甲狀腺切除±中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃ATA-HMEN2ARET密碼子C634突變5歲或更早行甲狀腺切除±中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃aATA-MOD遺傳性MTC RET密碼子除M918T及C634以外的突變從5歲開始每年行體格檢查、頸部超聲檢查及檢測血清CTN

對于預(yù)防性手術(shù)的爭議主要集中在術(shù)后并發(fā)癥上，嬰幼兒或者5歲以下的兒童預(yù)防性切除甲狀腺，可能會(huì)由于術(shù)后甲狀腺素補(bǔ)充不及時(shí)對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成影響，以及由于嬰幼兒的甲狀旁腺發(fā)育尚不成熟，增加了術(shù)中損傷甲狀旁腺的可能。國內(nèi)以散發(fā)型患者為主，遺傳型髓樣癌的臨床治療僅僅局限于全國少數(shù)幾個(gè)中心，以臨床研究為主，且預(yù)防性手術(shù)在實(shí)施中尚需考慮到各方面因素，故僅在個(gè)別中心有相關(guān)實(shí)踐。

3.2 治療性手術(shù)

3.2.1 原發(fā)灶處理 國內(nèi)學(xué)者王軍軼等[13]認(rèn)為散發(fā)型MTC患者行腺葉切除和全切術(shù)后復(fù)發(fā)率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此推薦僅在明確雙側(cè)均有病變或?yàn)檫z傳型MTC時(shí)才行全切術(shù)。然而，也有研究[14]指出全切術(shù)后5年生化復(fù)發(fā)率確實(shí)低于僅行腺葉切除的患者，相關(guān)爭議有待于更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來解決。國外指南認(rèn)為遺傳型MTC每個(gè)C細(xì)胞都有惡變可能，加之散發(fā)型甲狀腺髓樣癌約32%～67%為雙側(cè)和多灶性，因此常規(guī)推薦行全切術(shù)。

我院通常單側(cè)病變可行單側(cè)腺葉及峽部切除，術(shù)中對于腫大的甲狀旁腺應(yīng)予以切除，如果四個(gè)甲狀旁腺腺體均腫大，則應(yīng)行甲狀旁腺次全切除或旁腺異位移植等。我院2006～2015年間初治MTC患者共計(jì)201例。經(jīng)過中位時(shí)間6年的隨訪，44例發(fā)生解剖復(fù)發(fā)，12例因MTC死亡，5年總生存率為94.5%，5年無解剖復(fù)發(fā)生存率為81.6%，其中Ⅰ～Ⅲ期患者5年總生存率達(dá)100%。通過對我院隨訪資料分析，MTC初始治療行全甲切除和非全甲切除患者并無生存差異。

3.2.2 頸部淋巴結(jié)的處理 國外指南認(rèn)為，對于術(shù)前沒有頸部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者，應(yīng)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)(VI區(qū))淋巴結(jié)清掃。如果基礎(chǔ)Ctn水平處于40～150 pg/mL之間時(shí)，即使超聲沒有發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)，也應(yīng)考慮行中央?yún)^(qū)以及同側(cè)Ⅱ～Ⅳ區(qū)頸淋巴結(jié)清掃；當(dāng)血清降鈣素高于200pg/mL，對側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)應(yīng)考慮清掃[1,15]。本中心通常行患側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃，側(cè)頸有轉(zhuǎn)移證據(jù)或已穿刺證實(shí)轉(zhuǎn)移的N1b患者需行側(cè)頸清掃，而頸部cN0或僅cN1a的患者頸清掃指征較為寬泛，側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)的清掃須結(jié)合術(shù)前超聲表現(xiàn)、相關(guān)生化指標(biāo)(Ctn和CEA)以及術(shù)中情況進(jìn)行決策。國內(nèi)其他中心對于側(cè)頸部淋巴結(jié)術(shù)前評估陰性的患者是否需要頸清目前亦尚無定論。有學(xué)者認(rèn)為僅在包膜受到侵犯時(shí)才需要進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[16-18]。 此外，本中心推薦對于VI區(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者，需要根據(jù)臨床特征進(jìn)行區(qū)別處理，初次手術(shù)或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)位于前上縱隔者，若轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑<2cm，且無外侵，則可經(jīng)頸部切口行上縱隔清掃，而當(dāng)直徑≥2cm、有外侵情況或轉(zhuǎn)移灶位于主動(dòng)脈弓水平以下，則應(yīng)采用胸骨劈開行上縱隔清掃。

3.2.3 晚期MTC的姑息性手術(shù) 對于晚期或復(fù)發(fā)的MTC患者，若無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，則應(yīng)盡量行外科手術(shù)治療，以期獲得最佳的預(yù)后結(jié)果。對于存在明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的患者，是否對頸部或上縱隔病灶行外科手術(shù)切除目前仍有爭議，此時(shí)的外科手術(shù)并不能使患者獲益，因此姑息性手術(shù)通常是切除部分頸部病灶，以保證局部病灶過大的患者的氣道通暢為原則。

3.2.4 手術(shù)治療轉(zhuǎn)歸 MTC患者在接受外科手術(shù)治療后，一般有3種不同的治療結(jié)局，即生化治愈、解剖治愈(生化未愈)以及腫瘤殘留。生化治愈是指術(shù)后影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)病灶，并且血清Ctn和CEA水平降至正常。解剖治愈是指術(shù)后影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)病灶，但是血清Ctn及CEA仍然持續(xù)高于正常水平，這種情況通常提示存在病灶殘留或者可能存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，對于生化未愈的患者，我們建議首先需要完善影像學(xué)檢查以明確是否有病灶殘留并確定病灶范圍，其中核素掃描尤為重要，在未明確殘留之前，盲目的行再次擴(kuò)大根治手術(shù)并不能使患者獲益。若第1次手術(shù)僅行單側(cè)腺葉切除，第2次手術(shù)則可以將殘余甲狀腺切除。腫瘤殘留則是指存在影像學(xué)檢查或是肉眼能夠發(fā)現(xiàn)的病灶殘留，此類患者初次外科手術(shù)治療效果欠佳，可能需要二次手術(shù)切除或進(jìn)一步需要考慮靶向藥物的治療。

4 甲狀腺髓樣癌的靶向治療

MTC的靶向治療進(jìn)展迅速，RET基因突變是MTC發(fā)病的分子學(xué)基礎(chǔ)，因此對于MTC有著明確的生物治療靶點(diǎn)。其次由于MTC來源于甲狀腺C細(xì)胞，能夠表達(dá)降鈣素，降鈣素基因相關(guān)肽等，在其他組織中則很少表達(dá)或不表達(dá)，這使得藥物研發(fā)過程中載體精準(zhǔn)靶向甲狀腺成為可能。而且相比于其他惡性腫瘤的靶向治療所造成的嚴(yán)重副作用來講，即使生物治療破壞了全部甲狀腺組織，也能夠進(jìn)行有效的替代治療來減輕靶向治療的不良后果。目前，MTC的靶向治療藥物研究方向主要集中在RET信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、抗血管生成以及靶向作用于MTC細(xì)胞的放射性核素治療等方面。已上市的凡德他尼和卡博替尼等均有著良好的客觀響應(yīng)率，也有處于臨床試驗(yàn)階段的新型RET抑制劑獲得了良好的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

5 持續(xù)或復(fù)發(fā)性甲狀腺髓樣癌患者處理

在MTC患者實(shí)施甲狀腺全切術(shù)后，應(yīng)堅(jiān)持隨訪，一般每隔3～6個(gè)月檢測CEA、Ctn、甲狀腺功能指標(biāo)及頸部B超，如果Ctn在正常范圍內(nèi)且體格檢查和頸部B超無異常，則可以在一段時(shí)間后增加隨訪間隔，在復(fù)查的過程中應(yīng)當(dāng)注意確定Ctn和CEA倍增的時(shí)間。如果Ctn異常但尚小于150pg/mL，則應(yīng)每隔3個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)檢查，如果發(fā)現(xiàn)病灶，則應(yīng)考慮再次手術(shù)或靶向藥物治療。如果Ctn大于150pg/mL，則應(yīng)通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶，如果影像學(xué)檢查結(jié)果為陽性，則應(yīng)及時(shí)進(jìn)行手術(shù)或靶向治療，如果影像學(xué)檢查結(jié)果為陰性，則應(yīng)持續(xù)每3個(gè)月復(fù)查Ctn及CEA，同時(shí)密切關(guān)注影像學(xué)檢查結(jié)果(圖1)。

6 甲狀腺微小髓樣癌概念的提出

甲狀腺微小髓樣癌(medullary thyroid microcarcinoma 或 small medullary thyroid carcinoma)通常是指腫瘤最大徑≤1cm的甲狀腺髓樣癌，多因家族性髓樣癌隨訪或體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。有國外學(xué)者認(rèn)為對于甲狀腺微小髓樣癌的定義仍然存在爭議。在回顧性分析臨床病例后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤直徑小于0.5cm時(shí)，一般沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)，也沒有術(shù)后降鈣素升高的情況[19]。但目前國內(nèi)尚缺乏對于甲狀腺微小髓樣癌病例的臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，對于國內(nèi)人群甲狀腺微小髓樣癌的發(fā)病率和預(yù)后情況也缺乏了解。在治療方式的選擇上，國外的數(shù)據(jù)不推薦對小于0.5cm的病灶行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，總體而言，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道甲狀腺微小髓樣癌的發(fā)病率逐年上升[20-23]，但其預(yù)后要明顯好于病灶較大的甲狀腺髓樣癌患者[24]。

7 展 望

國內(nèi)對于甲狀腺髓樣癌的診斷和治療而言，需要進(jìn)一步普及血清降鈣素篩查以及細(xì)針穿刺技術(shù)的應(yīng)用，以爭取避免術(shù)前漏診MTC，導(dǎo)致手術(shù)方式選擇的錯(cuò)誤，同時(shí)術(shù)中冰凍病理學(xué)檢查技術(shù)也應(yīng)在有條件的醫(yī)院開展，以幫助外科醫(yī)生精準(zhǔn)確制定手術(shù)方式，及時(shí)調(diào)整手術(shù)方案。標(biāo)準(zhǔn)化、商品化的基因檢測技術(shù)尚待發(fā)展以便于指導(dǎo)治療方案。此外，目前缺乏適合我國人群且國情的相關(guān)指南，直接引用國外指南尚不符合國情，但此類指南會(huì)對我國實(shí)踐有積極的指導(dǎo)及支持作用。由于我國人口基數(shù)龐大，各醫(yī)療中心的協(xié)同合作不夠緊密，尚未獲得覆蓋較大人口基數(shù)的臨床數(shù)據(jù)，因此作為國內(nèi)的甲狀腺腫瘤?？漆t(yī)生，必須進(jìn)一步加強(qiáng)合作，利用人群優(yōu)勢，快速開展相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)和觀察，制定真正適合國內(nèi)患者的指南，從而更好地指導(dǎo)國內(nèi)MTC的規(guī)范化治療。