李甦雁 劉海洋 劉亞魯 徐青 喬磊 宮朝舉 李婕 管莉娜 范巍 沈潔 馮瑞芳

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院眼科 徐州市第一人民醫(yī)院眼科 徐州市眼病防治研究所 徐州 221000)

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的代謝紊亂，由多種病因共同引起，已成為世界范圍內(nèi)重大的公共衛(wèi)生問題之一。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是一種視網(wǎng)膜血管病，是糖尿病最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。在中國人群中DR的患病率是1.14%[1]，在致盲人群中DR的致盲率為7.7%[2]。早期發(fā)現(xiàn)疾病，通過及時的藥物控制、視網(wǎng)膜激光光凝或者早期手術(shù)干預(yù)治療都可有效地控制病變發(fā)展，挽救視力，是降低DR致盲率的有效手段[3]。但是許多患者早期無明顯癥狀，錯過最佳控制病情時機(jī)，往往病變已發(fā)展到累及黃斑并出現(xiàn)視力減退后，即使治療也無法完全恢復(fù)視力。所以，糖尿病患者定期進(jìn)行眼科檢查是非常有必要的。本研究是在江蘇北部地區(qū)首次開展的以自然人群為基礎(chǔ)的大規(guī)模DR流行病學(xué)調(diào)查，徐州市和平社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心地處中心老城區(qū)，輻射居民約81 828人， 60歲以上約14 191人，是徐州市第一批建立信息化網(wǎng)絡(luò)平臺試點單位，為社區(qū)居民建立了健康檔案，是徐州地區(qū)健康檔案管理系統(tǒng)最為完善的社區(qū)之一。本研究中，我們對徐州市和平社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心轄區(qū)內(nèi)電子檔案登記的糖尿病患者進(jìn)行招募，通過預(yù)約登記的方式來接受檢查。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對象 本研究采用橫斷面調(diào)查。2017年10月～2018年4月期間采用整群抽樣的方法調(diào)查徐州市和平社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心轄區(qū)電子健康檔案中確診為糖尿病的居民。納入標(biāo)準(zhǔn)：①已經(jīng)在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心建立電子健康檔案；②確診為2型糖尿??；③在和平社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心轄區(qū)居住超過半年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重臟器性疾病或者精神性疾病，使患者不能到檢查地點接受檢查并自主完成項目內(nèi)容。該研究已通過徐州市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，全部參加調(diào)查的糖尿病患者均簽署知情同意書。

1.2 調(diào)查方法

1.2.1 糖尿病患者登記 由社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心根據(jù)居民健康檔案完成對糖尿病的篩查，對符合條件的糖尿病患者，通過電話預(yù)約及居委會現(xiàn)場登記的方式招募患者，組織到徐州市第一人民醫(yī)院進(jìn)行檢查。

1.2.2 現(xiàn)場篩查 現(xiàn)場調(diào)查由8名經(jīng)驗豐富的護(hù)士、3名專業(yè)眼功能技師、1名有豐富臨床經(jīng)驗的眼科醫(yī)師完成。由1名眼科主任醫(yī)師和1名流行病學(xué)專業(yè)醫(yī)師全程進(jìn)行質(zhì)量控制。檢查時間從每天早晨7:30開始。檢查內(nèi)容如下。

1)生化檢查及全身體格檢查。受檢前1日晚餐后禁食10～12 h，受檢當(dāng)日清晨空腹抽取靜脈血，進(jìn)行空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂檢查。同時采集患者尿液，檢測尿白蛋白/肌酐。之后對患者進(jìn)行血壓、身高、體重、腰圍、臀圍檢測。血液、尿液樣本當(dāng)天上午送到醫(yī)院檢驗科進(jìn)行檢驗分析。

2)臨床眼科檢查。采用非接觸式眼壓計(TX-20，佳能)測量患者眼壓。征得患者同意后，對眼壓正常的無青光眼史患者滴用1%托吡卡胺滴眼液散瞳后進(jìn)一步檢查。眼科醫(yī)師采用LS眼科裂隙燈顯微鏡檢查儀(LS-5，重慶上邦醫(yī)療設(shè)備有限公司)檢查患者眼前節(jié)、眼后節(jié)。采用免散瞳眼底照相機(jī)(TRC-NW400，拓普康，日本)拍攝眼底照片。采用光學(xué)相干層析成像儀(OCT，optovue，美國)獲得視網(wǎng)膜厚度，結(jié)合眼底照診斷黃斑水腫。

3)調(diào)查表填寫。由固定護(hù)士經(jīng)過培訓(xùn)成為調(diào)查員，幫助所有被調(diào)查者填寫流行病學(xué)調(diào)查問卷。詢問一般情況，包括姓名、性別、年齡、文化程度、職業(yè)、煙酒史、用眼習(xí)慣、糖尿病史、糖尿病治療方式及其他全身疾病情況。建立基線資料。

4)DR判定。由2名中級以上職稱臨床醫(yī)師負(fù)責(zé)對眼底照片進(jìn)行閱片診斷，如有不同意見，則由上級主任醫(yī)師進(jìn)行判定。

1.2.3 診斷和分級 根據(jù)裂隙燈檢查、眼底照相以及OCT檢查確立DR診斷。根據(jù)DR國際臨床分級標(biāo)準(zhǔn)(2002年)分為無明顯視網(wǎng)膜病變、輕度非增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)、中度NPDR、重度NPDR、增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)[4]。單眼或雙眼DR均作為1例DR納入統(tǒng)計，雙眼DR程度不同的患者以程度較重眼進(jìn)行DR分級。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2017年10月～2018年4月期間共招募1 140例糖尿病患者登記參加本次眼病篩查，接受并完成檢查的共有979例(受檢率為85.9%)。用于本文統(tǒng)計分析的共有929例，其中男性411例(44.2%)、女性518例(55.8%)；平均年齡為(66.33±9.62)歲；平均確診年齡為(55.75±10.73)歲；平均病程為(11.24±8.49)年。文化程度以高中/中專及以下為主，使用降血糖藥物的占89.6%，包括口服降糖藥(66.4%)，注射胰島素(包括胰島素類似物)(8.2%)，2類藥物合用(15.0%)。只有27.6%患者每日或經(jīng)常測血糖，14.0%認(rèn)為血糖控制效果好。929例糖尿病患者中，患DR的有125例(13.5%)，無DR的有804例(86.5%)，詳見表1。

表1 和平社區(qū)DR和無DR患者一般特征[n(%)]

2.2 DR患者和無DR患者間的差異 DR患者平均年齡為(64.50±8.15)歲，小于無DR患者[(66.62±9.80)歲]；文化程度以高中/中專及以下為主，DR患者高中/中專及以下的比例為95.2%，高于無DR患者(83.8%)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

DR患者的糖尿病確診年齡為(49.10±9.66)歲，低于無DR患者[(56.79±10.52)歲]；糖尿病病程為(16.06±8.95)年，高于無DR患者[(10.49±8.18)年]；DR患者使用降糖藥比例為96.8%，高于無DR患者(88.4%)，其中使用胰島素合并口服降糖藥的比例為51.0%，高于無DR患者(18.7%)；在DR患者中，認(rèn)為血糖控制一般及好的人群比例為52.8%，低于無DR患者(71.7%)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。DR患者空腹血糖為(10.60±4.09)mmol/L、糖化血紅蛋白為9.03%±2.10%、尿微量白蛋白/肌酐為(191.47±322.83)mg/g，均高于無DR患者[(7.83±2.45) mmol/L，7.44%±1.34%，(87.24±151.70) mg/g]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

2.3 DR分期及各期的差異 在DR患者中，輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR、PDR患者分別為79例(63.2%)、14例(11.2%)、6例(4.8%)、26例(20.8%)。輕度NPDR患者年齡低于無DR患者，也低于中度NPDR患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。輕度NPDR、PDR患者與無DR患者的糖尿病確診年齡差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.01)，輕度NPDR、PDR患者中以40～49歲(38.0%、42.3%)，而無DR患者以50～59歲(36.7%)為主。在糖化血紅蛋白結(jié)果中，輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR、PDR患者≥10%的比例均高于無DR患者，并且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.01)。在尿微量白蛋白/肌酐結(jié)果中，輕度NPDR、中度NPDR、PDR患者≥300 mg/g比例均高于無DR患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別<0.05,<0.01,<0.01)。在合并其他眼底病的結(jié)果中，中度NPDR、重度NPDR患者中合并糖尿病黃斑水腫的人群比例均高于無DR患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.01)；中度NPDR、重度NPDR、PDR患者中合并黃斑病變的比例高于無DR患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.01；表3)。

表2 和平社區(qū)DR和無DR患者各項身體檢查和糖尿病病史之間的差異

表3 和平社區(qū)不同分期的DR患者間生化指標(biāo)及眼底其他并發(fā)癥的差異[n(%)]

注：黃斑病變包括老年性黃斑變性和其他黃斑病變

圖1. DR不同分期糖尿病患者間年齡的差異

2.4 DR影響因素 組間比較結(jié)果顯示，年齡、文化程度、吸煙、糖尿病確診年齡、糖尿病病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白、收縮壓、尿微量白蛋白/肌酐、是否使用降糖藥物、認(rèn)為控制血糖效果，這些變量的P值均<0.2。將這些變量放入Logistic多因素模型中分析發(fā)現(xiàn)，文化程度、糖尿病確診年齡、糖化血紅蛋白、尿微量白蛋白/肌酐、使用降糖藥物對是否患DR有獨立影響。相對于大專以上文化程度，初中及以下、高中/中專文化程度糖尿病患者容易患DR。糖尿病確診年齡低的患者比糖尿病確診年齡高的患者更容易患DR，糖化血紅蛋白和尿微量白蛋白/肌酐水平高的糖尿病患者比水平低的更容易患DR。相對于不服用降糖藥和只口服降糖藥的糖尿病患者，注射胰島素和2類藥物合用的糖尿病患者更容易患DR(表4)。

表4 和平社區(qū)DR患者的多因素Logistic分析

3 討論

DR的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是全身多因素綜合作用所致，患病率在不同的地區(qū)研究結(jié)果存在很大差異，可能與研究對象選取、研究方案不同、地域差異等因素有關(guān)。高至上海某社區(qū)2007～2012年5年隨訪研究發(fā)現(xiàn)的46.89%[5]，低至2015年北京地區(qū)的8.1%[6]。本次調(diào)查DR在糖尿病患者中的患病率為13.5%，略低于中國各地區(qū)DR平均患病率(18.45%)[1]。一方面可能與和平社區(qū)處于徐州市中心城區(qū)，經(jīng)濟(jì)水平和衛(wèi)生管理水平較高，轄區(qū)內(nèi)居民的文化水平普遍較高、健康意識相對較強(qiáng)有關(guān)；另一方面雖然多年來和平社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心對轄區(qū)內(nèi)居民健康檔案和糖尿病患者健康管理的不斷完善，但是還有一些糖尿病患者未建檔，或者建檔的糖尿病患者因為各種原因沒能來參加篩查，因此造成DR的患病率被低估。

目前國內(nèi)外研究[7]結(jié)果提示，DR與高齡、糖尿病病程、高水平血糖、高血壓、高血脂、腎功能異常等因素均有關(guān)。在本研究中沒有證據(jù)表明糖尿病病程是DR發(fā)病的獨立危險因素，雖然也曾報道過[8]，但與許多別的地區(qū)調(diào)查[9]結(jié)果不同。這可能與糖尿病病程對DR的影響過程與許多別的因素有關(guān)，一是因為糖尿病是一種慢性病，發(fā)病時很難有所發(fā)現(xiàn)，通常是已經(jīng)發(fā)生并發(fā)癥才就診確診，因此患者對病程的界定并不完全正確；二是患病的病程非常長，不能完全治愈，只能通過各種方式加以控制血糖，如果患者對血糖的控制一直很好，也不容易發(fā)生DR。本研究還顯示，DR患者年齡低于無DR患者，而國內(nèi)的一些研究結(jié)果認(rèn)為DR患者和無DR患者年齡無差異[10]，或者DR患者年齡高于無DR患者[11]。對各分期DR情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，只有輕度NPDR患者年齡低于無DR患者，其他各期DR患者年齡均與無DR患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能是與該地區(qū)生活方式有關(guān)，需進(jìn)一步做調(diào)查。

本研究顯示，在各級DR患者中，隨著DR程度的加重，糖化血紅蛋白水平高于10%的比例也越高，但是PDR患者中的比例并沒有明顯比輕度NPDR高，這說明有可能部分DR患者并不是隨著血糖水平的升高而加重DR的病情，而是長時間處于相對較高水平的血糖狀態(tài)，即使血糖沒有進(jìn)一步升高，也導(dǎo)致DR從NPDR發(fā)展到PDR。在DR患者中，輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR、PDR的患者分別占63.2%、11.2%、 4.8%、20.8%，PDR患者的比例高于中、重度NPDR，說明可能有部分PDR患者是從輕度NPDR直接快速發(fā)展到PDR，沒有緩慢的病情發(fā)展過程。因此，在今后的工作中必須有效控制糖尿病患者的血糖在較低水平，以延緩DR的發(fā)生、發(fā)展。

本研究還發(fā)現(xiàn)糖尿病確診年齡是DR獨立的危險因素，確診年齡越低，患DR的風(fēng)險越高。這一結(jié)果在國內(nèi)DR的流行病學(xué)研究中很少被報道，可能是因為這些研究沒有納入糖尿病確診年齡這個變量。進(jìn)一步比較不同DR分級患者發(fā)現(xiàn)，在無DR患者中，糖尿病確診年齡以50～59歲年齡段比例最高；在NPDR和PDR患者中，40～49歲年齡段比例最高。提示糖尿病確診年齡越小，DR發(fā)生可能越早，DR的病情發(fā)展可能會越快。本研究還發(fā)現(xiàn)，在DR患者中，糖尿病確診年齡<40歲、40～49歲、50～59歲、60歲以上的患者中PDR比例分別為31.3%、22.9%、19.5%、10.0%，雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但顯示出糖尿病確診年齡越早，發(fā)生PDR可能越高的趨勢。糖尿病確診年齡小可能增加患DR危險的結(jié)論在2017年發(fā)表的1篇文章(對上海某醫(yī)院2009～2013年收治的5 214例2型糖尿病患者的研究)中得到支持。該研究發(fā)現(xiàn)，無論糖尿病持續(xù)時間長短，發(fā)病年齡為31～45歲患者的DR患病率最高，而且與病程無關(guān)[12]。2014年，一項以亞洲為基礎(chǔ)的大型、跨國、橫斷面臨床調(diào)查中(41 029例糖尿病患者)也顯示，早確診糖尿病組(<40歲)發(fā)生視網(wǎng)膜病變的概率高于晚確診糖尿病組(≥40歲)，糖化血紅蛋白濃度低于7%的比例低于晚發(fā)型糖尿病患者(27%∶42%)[13]。這可能是因為相對于晚發(fā)的2型糖尿病，確診年齡早的2型糖尿病更具侵襲性，更容易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，血糖水平更難以控制，開始注射胰島素來控制血糖的比例也更高，雖然目前還沒有確鑿的數(shù)據(jù)表明，DR等微血管并發(fā)癥的發(fā)生率更高，但已有研究[14-15]表明出現(xiàn)早的2型糖尿病發(fā)生大血管并發(fā)癥的危險性更高。

本研究同時也顯示，注射胰島素的糖尿病患者更容易患DR。一方面可能是因為使用胰島素或者聯(lián)合用藥的患者本身糖尿病病情較重，血糖難以控制，這與上文討論中提到的糖尿病確診年齡早的患者注射胰島素的比例高是一致的；另一方面可能與胰島素本身的藥物動力學(xué)相關(guān)，因為有研究提示胰島素本身可刺激動脈壁中的平滑肌細(xì)胞增生，以及高胰島素引起的一過性低血糖可興奮兒茶酚胺釋放，損傷內(nèi)皮細(xì)胞[16]。也有研究[17]提示急性豐富的(外源性)胰島素和類胰島素生長因子(IGF-1)增強(qiáng)了缺血-再灌注誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)，觸發(fā)血管增殖(微動脈瘤或異常血管)，從而導(dǎo)致DR的發(fā)生。雖然本研究揭示了糖尿病確診年齡小和注射胰島素是患DR的危險因素，但是橫斷面研究并不能確證這之間的因果關(guān)系，因此需要以后進(jìn)一步進(jìn)行大型、多中心的前瞻性隊列研究，驗證糖尿病確診年齡小和注射胰島素與DR之間的因果關(guān)系，并研究發(fā)生機(jī)制。因此，對糖尿病確診年齡低的患者，尤其是<50歲的患者，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測，重點干預(yù)，延緩DR的發(fā)生、發(fā)展。

2017年美國糖尿病協(xié)會再次確認(rèn)糖尿病腎病是DR 的危險因素[18]。尿微量白蛋白/肌酐是臨床診斷早期糖尿病腎病的主要線索。本研究也顯示，尿微量白蛋白/肌酐越高，糖尿病患者患DR的風(fēng)險越大。由此提示，如果糖尿病患者因腎病首診，發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白，那就有必要進(jìn)行眼部視網(wǎng)膜的檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)DR，采取措施治療和控制。

早期發(fā)現(xiàn)DR，能夠有效治療并獲得很好的預(yù)后。有研究[19]顯示，2型糖尿病患者在確診糖尿病后，血糖控制達(dá)標(biāo)率、眼科檢查率及DR治療率大大低于一些已建立完善的糖尿病眼病篩查模式的發(fā)達(dá)國家[19-21]。由此可見，發(fā)動首診糖尿病患者的社區(qū)衛(wèi)生工作者、醫(yī)院內(nèi)分泌科幫助糖尿病患者將血糖控制在較低水平，重視DR的預(yù)防工作，與眼科醫(yī)師緊密合作做好糖尿病患者的定期眼科篩查工作，是防治DR的重要任務(wù)。