郭文靜，張璇，陳菲，張勇，肖成華

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種復(fù)雜的自身免疫性結(jié)締組織病，常好發(fā)于青年女性，累及如心肺、神經(jīng)、腎臟、消化等多系統(tǒng)。狼瘡腦病也稱為神經(jīng)精神狼瘡（neuropsythiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE），是該病的嚴(yán)重并發(fā)癥，有研究表明神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的介入成為住院患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及警示標(biāo)志，可能提示更差的預(yù)后[1]。NPSLE可發(fā)生于該疾病的任何時(shí)期，且臨床表現(xiàn)多樣化，嚴(yán)重程度各異，診治存在一定難度，尤其在初診患者中，易誤診為腦血管病、癲癇、腦炎及其他腦病等?，F(xiàn)將我科收治的1例以反復(fù)腦缺血發(fā)作為首發(fā)癥狀的NPSLE患者的臨床資料整理如下，本例患者有2次明確的誤診病史，通過詳細(xì)分析其發(fā)病過程及輔助檢查結(jié)果，可為確診和鑒別提供完整的思路，檢視臨床工作中忽略的診斷要點(diǎn)，同時(shí)探討發(fā)病機(jī)制的進(jìn)展和治療經(jīng)驗(yàn)。

1 病例資料

患者女，56歲，因“發(fā)作性言語不清、視物模糊、右手無力3 h”于2017年9月17日首次入住我院神經(jīng)內(nèi)科。既往史無特殊，3 h前無明顯誘因突發(fā)言語不清，伴視物不清、右上肢持物無力，持續(xù)時(shí)間約20 m in好轉(zhuǎn)，稍感惡心，我院門診以“短暫性腦缺血發(fā)作”收住院。查體：除言語欠流利，無其他明顯陽性體征。入院后完善顱腦MRI平掃未示明顯異常，頭頸CTA提示輕度動(dòng)脈粥樣硬化性改變，心電圖及心臟彩超未示明顯異常，甲狀腺彩超示甲狀腺彌漫性增大，甲狀腺多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)：TI-RADS4類。超敏促甲狀腺素（hypersensitive thyroid stimulating hormone，H-TSH）：6.90 m IU/L，甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，A-TG）：169.80 IU/m L，血尿糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、病毒全套、HCY、糖化血紅蛋白均正常。診斷為：TIA，橋本氏病。給予阿司匹林等抗血小板藥物，及左甲狀腺素片1片 qd（50 μg），輔助以改善循環(huán)、穩(wěn)定斑塊藥物應(yīng)用，2017年9月25日癥狀好轉(zhuǎn)出院。

出院4 d后，再次因“頭暈伴行走不穩(wěn)8 h”入住我院神經(jīng)內(nèi)科。頭暈呈發(fā)作性，伴行走不穩(wěn)，每次持續(xù)數(shù)分鐘緩解，無視物旋轉(zhuǎn)，感惡心。入院查體陰性，復(fù)查TSH 5.08 m IU/L，A-TG 142.80 IU/m L，復(fù)查顱腦MRI示右側(cè)額葉及左側(cè)腦室前角旁腔隙性缺血灶。診斷為：腦動(dòng)脈供血不足，橋本氏病。治療方案基本同前，患者癥狀減輕，2017年10月11日辦理出院。在本次住院期間，患者間斷出現(xiàn)輕微精神、行為異常，具體表現(xiàn)為：胡言亂語、幻覺、記憶減退、與家人交流減少，患者信教多年，親屬訴其平素心理言語狀態(tài)異于常人，未予重視，我院曾加用氟哌噻噸美利曲辛片抗焦慮治療。

2017年10月17日患者出現(xiàn)一過性雙上肢抽搐，伴有意識(shí)喪失、牙關(guān)緊閉、舌咬傷、小便失禁，肢體抽搐持續(xù)1 min左右，停止后意識(shí)未恢復(fù)，家人送至我院急診，神經(jīng)系統(tǒng)查體：淺昏迷狀態(tài)，言語不清，雙瞳孔等大等圓，直徑4.5 mm，對(duì)光反射遲鈍，四肢肌力檢查不配合，四肢肌張力增高，雙下肢腱反射亢進(jìn)，頸稍亢，克氏征可疑，雙側(cè)babinski征（-），余查體不配合。以“癲癇”收入我院神經(jīng)內(nèi)科ICU。

實(shí)驗(yàn)室檢查：肝腎功能、病毒全套、女性腫瘤全套、血管炎蛋白酶抗體組合（PR3-Ab，MPO-Ab）、抗磷脂抗體、凝血功能、糖化血紅蛋白、真菌G試驗(yàn)、腦脊液常規(guī)、腦脊液病毒套餐、腦脊液涂片找抗酸桿菌、墨汁染色、腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)、腦脊液培養(yǎng)均未示明顯異常。血鉀3.22 mmol/L（參考值3.5～5.3 mmol/L），乳酸脫氫酶261 U/L（參考值110～240 U/L），肌酸激酶220 U/L（參考值20～180 U/L），肌酸激酶同工酶11.7 ng/m L（參考值0～3.61 ng/m L），肌鈣蛋白T 281.4 ng/L（參考值＜50 ng/L），腦鈉肽前體2 352 pg/m L（參考值＜226 pg/m L）；血沉70 mm/h（參考值2～20 mm/h）；血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)18.6×109/L，中性粒細(xì)胞百分比85.7%；腦脊液生化：葡萄糖 4.38 mmol/L（參考值 2.20～3.90 mmol/L），氯116.9 mmol/L（參考值119.0～129.0 mmol/L），蛋白1.60 g/L（參考值0.15～0.45 g/L）；腦脊液免疫球蛋白：免疫球蛋白A 20.80 mg/L（參考值0～5 mg/L），免疫球蛋白M 1.81 mg/L（參考值0～1.3 mg/L）；自身免疫系列：ANA（IFT法）陽性，均質(zhì)型，ANA滴度1∶320，抗 PM 100（++）；雙鏈 DNA 抗體 206 IU/m L（參考值＜200 IU/m L），抗核抗體102.18 units（參考值＜20 units）；SS抗體譜定量：抗SSB抗體3.80 U/m L，抗SSA抗體：9.10 U/m L；腦脊液外送檢測(cè)自身免疫性腦炎相關(guān)抗體陰性。

影像學(xué)檢查：頭胸CT（2017年10月17日）：腔隙性缺血灶，兩肺滲出性改變，兩側(cè)胸腔少量積液，甲狀腺增大。顱腦MRI平掃+增強(qiáng)（2017年10月19日）：左側(cè)顳葉、海馬可疑高信號(hào)。床旁視頻腦電圖（2017年10月20日）：彌漫性慢波，未見癇樣放電。彩超干燥綜合癥套餐（2017年11月13日）：雙側(cè)腮腺、頜下腺未示明顯異常聲像。

圖1 2017年10月19日患者頭顱MRI檢查

診治經(jīng)過：診斷SLE、NPSLE后，給予甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白沖擊治療，甲潑尼龍起始劑量為0.5 g qd，每3～5 d減半量，丙種球蛋白25 g qd 5 d，患者意識(shí)狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，后予環(huán)磷酰胺0.8 g（累計(jì)劑量）沖擊治療、免疫吸附治療3次，患者神志轉(zhuǎn)清，言語流利，可配合完成指令動(dòng)作，四肢肌力5級(jí)，未訴特殊不適，于2017年11月20日出院。囑出院后規(guī)律服藥：醋酸潑尼松龍片早50 mg下午25 mg，硫酸羥氯喹0.2 g 2次/日，建議4周后復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)等，入院再行環(huán)磷酰胺沖擊治療。

2 討論

SLE是一種復(fù)雜的慢性自身免疫性疾病，病因目前尚不明確，伴有多種自身免疫性抗體形成，累及多個(gè)系統(tǒng)的組織器官，臨床表現(xiàn)多樣化。SLE好發(fā)于女性，早期、輕型患者日見增多，臨床表現(xiàn)以皮膚損害、關(guān)節(jié)炎等較為常見，重癥患者多累及腎臟、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)等[2]。

NPSLE是SLE損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)而產(chǎn)生的癥候群，涵蓋神經(jīng)和精神癥狀，因此得名，1999年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）給出NPSLE的19種癥狀的標(biāo)準(zhǔn)命名，包括12種中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)及7種外周神經(jīng)癥狀[3]。此外，NPSLE尚分為局部和彌散性病變，前者包括局灶性腦部神經(jīng)癥狀，后者主要指焦慮、精神錯(cuò)亂等癥狀。部分患者可出現(xiàn)多種癥狀疊加，且該癥狀可發(fā)生于狼瘡的任何時(shí)期，NPSLE是狼瘡的活動(dòng)性表現(xiàn)。眾所周知，SLE在育齡女性中發(fā)生率較高，但性別與NPSLE關(guān)聯(lián)的支持證據(jù)仍十分有限，因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究沒有為重要的混雜因素（如共患病）提供矯正[4,5]。流行病學(xué)研究表明，NPSLE的患病率波動(dòng)在4%～91%，發(fā)生率為8%～40%，如此大的差異性可能與樣本的人種選擇、年齡、社會(huì)學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、隨訪時(shí)間及神經(jīng)精神狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)[6,7]。Unterman等[8]報(bào)告一項(xiàng)薈萃分析，納入5 057例SLE患者，在前瞻性研究中，NPSLE的患病率為44.5%，回顧性研究為17.6%，頻率上的差異主要是由于使用定義的不同和將神經(jīng)系統(tǒng)事件歸因于SLE的嚴(yán)格性。雖然，NPSLE的研究缺乏大規(guī)模的樣本證據(jù)，大多數(shù)的數(shù)據(jù)都是從病例分析和病例報(bào)告中提取出來的，對(duì)于確切發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)存在一定難度，但NPSLE在SLE患者中并不罕見，這一點(diǎn)可以肯定。同時(shí)，關(guān)于該病的爭論焦點(diǎn)顯現(xiàn)出來，即神經(jīng)系統(tǒng)癥狀能否歸因于SLE，在缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)的情況下，NPSLE必定是一種排他性診斷，需嚴(yán)格排除其他疾病，如藥物副作用、感染、代謝腦病等，還需要考慮共患病的可能。

關(guān)于診斷標(biāo)準(zhǔn)，30年來SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷得到完善，以最廣泛應(yīng)用于臨床的美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）1997年修訂版為基礎(chǔ)，在2009年ACR年會(huì)上，SLE國際臨床協(xié)作組提出新的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，并在2012年正式發(fā)表于其官方雜志。該標(biāo)準(zhǔn)分為免疫學(xué)和臨床標(biāo)準(zhǔn)兩部分，保留敏感性較高的臨床表現(xiàn)，更加重視臟器受損，經(jīng)歐洲主要的3個(gè)兒童狼瘡中心驗(yàn)證報(bào)告顯示，新標(biāo)準(zhǔn)敏感性達(dá)到98.7%，但特異性并不優(yōu)于1997標(biāo)準(zhǔn)[10]。關(guān)于NPSLE的診斷，1999年ACR給出NPSLE的19種癥狀，并給出病例對(duì)每種癥狀進(jìn)行解釋，即存在1種或1種以上該標(biāo)準(zhǔn)給出的神經(jīng)精神癥狀的SLE患者，除外藥物、感染等其他因素，結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)、腦電圖、腦脊液等異常結(jié)果可診斷NPSLE[3]。雖然該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)SLE患者的神經(jīng)系統(tǒng)事件進(jìn)行分類，但在臨床實(shí)踐中的作用有限。這些定義中包含的幾個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥（如頭痛、焦慮、情緒障礙和輕度認(rèn)知障礙）都是非特異性的。盡管在SLE患者中經(jīng)常出現(xiàn)這些癥狀，但是否為SLE所致仍然存疑。還有一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)不包括在ACR的定義中，如視神經(jīng)脊髓炎或可逆性后部腦病，已逐漸被認(rèn)為與SLE有關(guān)[11]。由于在診斷過程中所使用的檢查缺乏特異性，Bortoluzzi等[12]提出一種算法，可以幫助臨床醫(yī)生將神經(jīng)系統(tǒng)事件歸因到SLE。目前，在標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估后的多學(xué)科專家共識(shí)仍是診斷和分類NPSLE的最佳策略。在某些情況下，診斷必然是假定的，因此，必須對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪和再分析，避免錯(cuò)誤分類和治療。

一旦排除其他可能的原因，將患者的神經(jīng)精神癥狀歸因于SLE，就應(yīng)該開始個(gè)體化治療策略，具體取決于表現(xiàn)類型和嚴(yán)重程度。2010年，歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟發(fā)表一系列關(guān)于NPSLE管理的建議。這些患者的管理包括一般的治療方法，這與其他非SLE患者具有相同的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)時(shí)并無區(qū)別。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候糾正加重因素，進(jìn)行非藥物干預(yù)和對(duì)癥治療[13]。高劑量的糖皮質(zhì)激素和靜脈應(yīng)用環(huán)磷酰胺仍是嚴(yán)重病例的治療基礎(chǔ)，也反映其潛在的炎癥和自身免疫過程。若未達(dá)到療效，則可使用利妥昔單抗、靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換法。當(dāng)患者出現(xiàn)輕度至中度神經(jīng)精神表現(xiàn)，或維持治療時(shí)，可考慮硫唑嘌呤和麥考酚酯。當(dāng)癥狀反映血栓形成的基礎(chǔ)過程時(shí)，抗凝和抗血小板藥物是治療的核心，特別是如果存在抗磷脂抗體或抗磷脂綜合征。

本例患者為中年女性，缺乏長期發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎及皮疹表現(xiàn)，入院后篩查亦未發(fā)現(xiàn)心、肺、腎臟損害表現(xiàn)，主要臨床癥狀為急性發(fā)作性的言語不清、偏側(cè)肢體無力，符合常見的短暫性腦缺血發(fā)作的臨床表現(xiàn)，給予相應(yīng)治療后好轉(zhuǎn)，時(shí)隔4 d后再次因頭暈、行走不穩(wěn)入院，復(fù)查亦無特殊發(fā)現(xiàn)，尤其是腎臟方面病損，因此誤診為腦動(dòng)脈供血不足。實(shí)際上，兩次誤診的經(jīng)歷，根源在于反復(fù)卒中的病因沒有找到，該患者沒有動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素及表現(xiàn)，忽視了血沉、血管炎蛋白酶、抗磷脂抗體、SLE、干燥綜合征的篩查，隨后因癲癇發(fā)作再次入住神經(jīng)科ICU后，才進(jìn)行這一系列詳細(xì)檢查。線索其實(shí)一直存在，患者存在橋本氏甲狀腺炎，往往這一類自身免疫性疾病是存在共患病的，在不符合橋本腦病的診斷前提下，血沉持續(xù)高于正常值，首次自身免疫系列檢查又提示ANA滴度＞1∶320，立即要想到的內(nèi)科疾病就是SLE，這主要依賴于ANA對(duì)SLE的特異性及敏感性?？筆M 100（++）主要提示皮肌炎一類疾病。追問病史近期有脫發(fā)、精神行為異常、關(guān)節(jié)痛，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)抗雙鏈DNA抗體（+），胸部CT提示胸腔積液，符合2009年SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)。完善顱腦MRI平掃+增強(qiáng)見左顳葉、海馬可疑高信號(hào)，缺乏特異性。同時(shí)腦脊液化驗(yàn)排除顱內(nèi)感染因素，腦脊液自身免疫性腦炎抗體篩查陰性，干燥綜合癥篩查陰性，激素、丙種球蛋白治療反應(yīng)性較好，故診斷NPSLE基本明確，病程后半段給予免疫吸附、免疫抑制劑治療后，患者意識(shí)狀態(tài)好轉(zhuǎn)，精神癥狀及癲癇未再發(fā)作，出院后隨訪病情平穩(wěn)。

NPSLE的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，本例患者首診于神經(jīng)內(nèi)科，以腦血管病形式起病，反復(fù)發(fā)作，常規(guī)抗栓治療短暫好轉(zhuǎn)，未行自身免疫相關(guān)因子的篩查，直至出現(xiàn)意識(shí)喪失、肢體抽搐而引起重視，最終找出病因，對(duì)因治療后結(jié)局良好。反復(fù)的腦缺血發(fā)作可能與抗體介導(dǎo)的血管損傷和閉塞相關(guān)，自身抗體在NPSLE的發(fā)病過程中起到至關(guān)重要的作用，有研究表明其可致血管壁增厚、玻璃樣變、出血壞死、栓塞、加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[14]。而大多數(shù)的研究僅報(bào)道NPSLE患者血清和/或腦脊液中某一抗體的高表達(dá)，都沒有論證作為NPSLE或任何神經(jīng)受累的特異性生物標(biāo)記。雖然目前還沒有發(fā)現(xiàn)特異性的自身抗體，但有幾項(xiàng)研究證實(shí)抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，aPL）、狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LAC）、抗核糖體P蛋白抗體與腦血管病和精神病有重要關(guān)聯(lián)[15]。機(jī)制的多樣化決定臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性，早期診斷和鑒別NPSLE難度較大，相信隨著研究的進(jìn)展，可以找到更多參與NPSLE的自身抗體及炎癥因子，為診斷和治療提供新的思路。在臨床工作中，對(duì)于無明顯動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的患者，尤其是中青年人群，反復(fù)卒中病史，需加強(qiáng)SLE相關(guān)抗體篩查，避免誤診漏診，不能僅局限于癥狀好轉(zhuǎn)，而要深究其緣由，預(yù)防再次復(fù)發(fā)。懷疑SLE患者存在狼瘡腦病時(shí)，需要多學(xué)科會(huì)診，盡早確定或排除診斷，以免延誤最佳治療時(shí)機(jī)，影響患者今后的生活質(zhì)量。