劉海燕，代艷敏，霍艷珍，趙靜，孫向靜，白英哲，宋偉偉

(1.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，滄州 061001；2.泊頭市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心，泊頭 062150)

子宮內(nèi)膜異位癥(簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥)是常見的婦科病之一，該病合并不孕率高達(dá)30%～50%，嚴(yán)重影響生育期女性的生殖能力。隨著對(duì)內(nèi)異癥認(rèn)識(shí)的逐漸深入，我們認(rèn)識(shí)到內(nèi)異癥通過多因素和多途徑影響女性生育力和生活質(zhì)量，目前對(duì)于內(nèi)異癥的治療方法主要是手術(shù)治療和藥物治療，但都存在復(fù)發(fā)率高的問題，因此治療上比較棘手，對(duì)有生育要求的治療效果更不理想。單純西藥治療在治療期間抑制了病灶，卻不能滿足生育要求，而保守性腹腔鏡手術(shù)后易復(fù)發(fā)，且最佳受孕期又非常短暫。因此，選用何種有效的治療方案來改善內(nèi)異癥患者的生育狀況，成為目前醫(yī)學(xué)界比較關(guān)注的問題。我們通過臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的痛經(jīng)的臨床路徑進(jìn)行改進(jìn)，中藥內(nèi)外合治配合口服地屈孕酮片的方案，治療內(nèi)異癥合并不孕，臨床療效較好，能明顯提高妊娠率，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象及分組

選取2015年7月至2017年10月就診于河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦科，被確診為內(nèi)異癥合并不孕的患者102例作為研究對(duì)象。隨機(jī)分為觀察組38例，對(duì)照1組34例，對(duì)照2組30例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并所有患者知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司(2010年)《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)臨床路徑(合訂本)》中痛經(jīng)(子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病)臨床路徑的納入標(biāo)準(zhǔn)，年齡在23～40歲的女性患者；知情同意，愿意參加本研究者；治療前6個(gè)月內(nèi)無激素及促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑使用史者。

證候診斷：參照“國(guó)家中醫(yī)藥管理局‘十一五’重點(diǎn)?？茀f(xié)作組痛經(jīng)(子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病)診療方案”。痛經(jīng)(子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病)的臨床常見證候分型。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合痛經(jīng)(子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病)臨床路徑要求者；(2)合并嚴(yán)重心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者或精神病患者；(3)合并多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、卵巢早衰等其他生殖內(nèi)分泌疾病者或輸卵管因素等其他原因所致不孕者；(4)影像檢查：卵巢囊腫直徑超過5 cm，短期內(nèi)明顯增大，有實(shí)性或乳頭狀結(jié)構(gòu)，彩色多普勒超聲示病灶血流豐富，或者Ca125明顯增高(>200 U/ml)；(5)合并盆腔炎等其他生殖器炎癥，或合并子宮肌瘤等其他生殖器腫瘤者；(6)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，中途退出治療，未按規(guī)定治療方案用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效者。

二、治療方案

參照痛經(jīng)(子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病)臨床路徑制定診療方案

1.對(duì)照1組：口服藥按臨床路徑方案辨證論治，分排卵期前后進(jìn)行加減，月經(jīng)第1天開始以排卵期前方進(jìn)行加減，監(jiān)測(cè)確定排卵后第1天開始以排卵期后方加減(或基礎(chǔ)體溫升高后開始服用)，方中減去活血化瘀力強(qiáng)之品。中藥統(tǒng)一予顆粒劑，每次1袋，分早晚2次開水沖服。方藥組成如下：(1)排卵期前方：菟絲子20 g，巴戟天10 g，當(dāng)歸15 g，茯苓15 g，延胡索15 g，蒲黃15 g，桂枝9 g，烏藥10 g，制香附15 g，莪術(shù)10 g，茜草12 g，枳殼12 g，車前子15 g，茵陳15 g。(2)排卵期后方：菟絲子20 g，山茱萸15 g，山藥15 g，當(dāng)歸 15 g，茯苓15 g，白芍12 g，烏藥9 g，艾葉9 g，元胡15 g，蒲黃15 g。

加減：經(jīng)量較多者，艾葉改為艾葉炭，茜草改茜草炭，并加三七粉3 g、仙鶴草20 g；大便溏薄者，加炒白術(shù)15 g、陳皮10 g；平素帶下量多色黃者，加椿皮10 g、萆薢15 g；腰酸痛明顯加桑寄生18 g、杜仲15 g；乳房脹痛明顯加川楝子10 g、夏枯草15 g；乏力體倦者，加黃芪20 g、黨參15 g。

外治法以中藥穴位貼敷，藥物組成如下：當(dāng)歸10 g，川芎9 g，赤芍10 g，桃仁9 g，三棱6 g，莪術(shù)6 g，五靈脂9 g，烏藥9 g，透骨草15 g。貼敷穴位：子宮、氣海、三陰交、腹部痛點(diǎn)。應(yīng)用時(shí)間從每月月經(jīng)第5天開始，適量姜汁調(diào)糊狀，每日貼敷1次，保留4～6 h，連續(xù)貼敷10 d。

2.對(duì)照2組：地屈孕酮片(達(dá)芙通，Abbott，荷蘭；進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)：H20130110；批號(hào)：348461)10 mg/片，于確定排卵后第1天(或基礎(chǔ)體溫升高后)開始口服，每次1片(10 mg)，每日2次，連服10 d。

3.觀察組：治療方案是對(duì)照1組和對(duì)照2組的聯(lián)合，即在對(duì)照1組方案基礎(chǔ)上于排卵后第1天(或基礎(chǔ)體溫升高后)開始口服地屈孕酮片，每次10 mg，每日2次，連服10 d。

航空電磁多波脈沖發(fā)射技術(shù)是國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目“固定翼時(shí)間域航空電磁測(cè)量技術(shù)系統(tǒng)研制”的關(guān)鍵和難點(diǎn)技術(shù)，要求在現(xiàn)有的500 A峰值電流脈沖發(fā)射技術(shù)的基礎(chǔ)上，突破1000 A峰值電流脈沖發(fā)射技術(shù)瓶頸，并實(shí)現(xiàn)多波發(fā)射功能。該技術(shù)能夠擴(kuò)展發(fā)射波形的高頻成份，在實(shí)現(xiàn)大探測(cè)深度（650 m）的同時(shí)提升儀器的淺層分辨能力。

4.療程評(píng)估及指標(biāo)：3組患者均連續(xù)治療6個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程。治療1個(gè)療程后，記錄各組痛經(jīng)視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分及其它臨床癥狀的變化，并隨訪1年內(nèi)的累計(jì)妊娠情況。治療期間如果妊娠，停藥后根據(jù)超聲、血清孕酮水平等給予黃體酮注射液肌肉注射及口服中藥等安胎治療。

5.療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科專業(yè)委員會(huì)第三屆學(xué)術(shù)會(huì)議及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：臨床癥狀全部消失，疼痛評(píng)分降至0分，停藥3個(gè)月內(nèi)癥狀無復(fù)發(fā)，1年內(nèi)妊娠或生育。顯效：臨床癥狀明顯減輕，疼痛評(píng)分下降超過治療前1/2，停藥3個(gè)月內(nèi)癥狀無加重，1年內(nèi)妊娠或生育。有效：痛經(jīng)等臨床癥狀減輕，疼痛評(píng)分下降超過治療前1/3，停藥3個(gè)月內(nèi)癥狀無加重。無效：痛經(jīng)等臨床癥狀無改善，或有加重趨勢(shì)，1年內(nèi)無妊娠或生育。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%；累計(jì)妊娠率=累計(jì)妊娠例數(shù)/總例數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料比較

各組患者年齡23～40歲，平均29.5歲；不孕病史1.5～11年，平均4.5年；其中原發(fā)性不孕42例，繼發(fā)性不孕60例。病情分級(jí)：輕度21例，中度59例，重度22例。3組患者的年齡、不孕年限、美國(guó)生育協(xié)會(huì)(AFS)分期評(píng)分、基礎(chǔ)FSH水平、體重指數(shù)(BMI)比較均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。研究對(duì)象均遵照各自治療方案完成治療過程，無脫落及中途退出者。3組患者均無過敏反應(yīng)及肝腎功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生。

組 別例數(shù)年齡不孕年限AFS評(píng)分基礎(chǔ)FSH水平(U/L)BMI(kg/m2)觀察組 3826.21±3.054.21±2.5014.72±3.567.21±1.5821.34±2.79對(duì)照1組3430.02±2.873.44±2.0316.28±4.128.04±2.1120.42±2.48對(duì)照2組3028.43±2.922.21±2.3215.31±3.338.13±2.5920.22±3.07

二、3組患者治療前后痛經(jīng)VAS評(píng)分比較

3組患者治療前痛經(jīng)VAS評(píng)分比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后3組患者的VAS評(píng)分較治療前均有明顯改善，同組治療前后有顯著性差異(P<0.05)。治療后，觀察組痛經(jīng)VAS評(píng)分改善程度顯著優(yōu)于兩組對(duì)照組(P<0.05)，兩對(duì)照組之間VAS評(píng)分比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表2 三組患者治療前后痛經(jīng)VAS評(píng)分比較 (-±s)

注：與觀察組比較，*P<0.05；與同組治療前比較，#P<0.05

三、3組患者治療后臨床總有效率比較

治療6個(gè)月經(jīng)周期后，觀察痛經(jīng)等臨床癥狀的改善情況，并對(duì)總有效率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，觀察組患者臨床總有效率顯著優(yōu)于兩對(duì)照組(χ2=7.15，P<0.05)；對(duì)照1組與對(duì)照2組臨床總有效率比較無顯著性差異(χ2=0.405，P>0.05)(表3)。

四、3組患者治療后1年內(nèi)累計(jì)妊娠率比較

隨訪3組患者治療后1年內(nèi)累計(jì)妊娠次數(shù)及流產(chǎn)等情況：觀察組患者治療1年內(nèi)累計(jì)妊娠率為71.05%，顯著高于兩組對(duì)照組(χ2=6.46，P<0.05)；兩對(duì)照組間累計(jì)妊娠率比較無顯著性差異(χ2=0.07，P>0.05)(表4)。

表3 三組患者治療后臨床總有效率比較 [n(%)]

注：與觀察組比較，*P<0.05

表4 三組患者治療后1年內(nèi)妊娠情況比較

注：與觀察組比較，*P<0.05

結(jié) 論

內(nèi)異癥性不孕是女性內(nèi)生殖器官的結(jié)構(gòu)和功能異常引起的多種因素綜合作用的結(jié)果，內(nèi)異癥導(dǎo)致育齡女性合并不孕癥風(fēng)險(xiǎn)是非內(nèi)異癥女性的20倍以上，異位癥與女性生育功能障礙密切相關(guān)[4]。本病因其病程長(zhǎng)、臨床癥狀不一、心理壓力大，增加了受孕難度。由于內(nèi)異癥是激素依賴性疾病，術(shù)后易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)使患者長(zhǎng)期受到疾病的影響，生育力逐漸下降。為降低內(nèi)異癥術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，一般在術(shù)后繼續(xù)藥物輔助治療，而不當(dāng)?shù)闹委熯^程會(huì)進(jìn)一步加重對(duì)生育力的損傷[5]。因此對(duì)于有生育要求的內(nèi)異癥患者，選擇最有效的方案盡早懷孕，一直被認(rèn)為是最理想的治療目標(biāo)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎主生殖，腎虛血瘀是內(nèi)異癥性不孕的病理基礎(chǔ)，離經(jīng)之血，瘀阻沖任，瘀滯日久成癥是發(fā)病之因，腎虛是發(fā)病之本，腎虛血瘀，胞絡(luò)、脈絡(luò)阻滯，沖任胞脈不得濡養(yǎng)，精卵不能相搏而致不孕[6-7]。本研究中我們以補(bǔ)腎祛瘀法為主，并根據(jù)不同兼證而隨證治之。通過補(bǔ)腎祛瘀之中藥的內(nèi)外合治，攻補(bǔ)兼施，腎之精氣漸充，經(jīng)脈通暢，任沖氣血通盛，有助于使沖任瘀滯之氣血、痰瘀得以運(yùn)化和消散，再輔以散結(jié)化癥之品，則沖任之癥漸消緩圖，沖任胞脈得以濡養(yǎng)，腎精充足，血海會(huì)依時(shí)滿盈，氣血調(diào)暢，則能攝精成孕[8]。

補(bǔ)腎祛瘀法對(duì)內(nèi)異癥的內(nèi)分泌紊亂和免疫功能有很好的調(diào)整作用[9-10]。研究表明，補(bǔ)腎化瘀法有一定的抗粘連作用，通過活血化瘀可以改善血流和微循環(huán)，增強(qiáng)纖溶作用，組織缺血缺氧狀態(tài)得以改善，減少炎性滲出物，增加毛細(xì)血管通透性，增強(qiáng)吞噬功能，對(duì)免疫系統(tǒng)有雙向調(diào)節(jié)的作用；能減輕炎癥病理過程，抑制內(nèi)異灶的形成，進(jìn)而改善盆腔結(jié)構(gòu)，輸卵管及卵巢的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復(fù)，達(dá)到助孕目的[11]。

國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司頒布的痛經(jīng)臨床路徑是關(guān)于內(nèi)異癥、子宮腺肌病疾病的中醫(yī)診療規(guī)范的管理，包括中醫(yī)辨證論治的內(nèi)外合治的方案合理有效。我們針對(duì)合并不孕的患者，臨床治療中對(duì)方案不斷進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整和改進(jìn)，力求本臨床路徑臨床療效達(dá)到最大化。

首先，我們?cè)诳诜兴幣c應(yīng)用外治法時(shí)，考慮到順應(yīng)排卵前和排卵后不同的生理狀態(tài)，進(jìn)行分期治療。在排卵之前，主以補(bǔ)腎精，養(yǎng)肝血，佐以調(diào)暢氣血，促進(jìn)氤氳之時(shí)陰陽順利轉(zhuǎn)化以利受孕；在排卵之后，治以補(bǔ)腎養(yǎng)血、行氣止痛，減去攻下逐峻的藥物，減輕痛經(jīng)等臨床癥狀同時(shí)，又增加了受孕機(jī)會(huì)。貼敷穴位以行氣活血、化癥止痛，只在排卵期前應(yīng)用，減少活血祛瘀類藥物引起早期流產(chǎn)的可能，增加妊娠率[12]。

其次，本研究在中藥內(nèi)外合治基礎(chǔ)上，于排卵期后加服地屈孕酮片，我們知道內(nèi)異癥是內(nèi)源性孕激素分泌不足性疾病。研究表明，地屈孕酮具有支持黃體的功能，通過誘導(dǎo)促黃體生成素(LH)峰值出現(xiàn)，卵巢黃體分泌孕酮以維持妊娠[13]。而且與其他孕激素相比，地屈孕酮無腎上腺皮質(zhì)激素及雄激素作用，臨床應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)更為明顯。在調(diào)節(jié)免疫方面，地屈孕酮能使上皮細(xì)胞內(nèi)自噬活性顯著增強(qiáng)，通過萎縮異位的內(nèi)膜，阻止新的內(nèi)異灶形成和進(jìn)展，同時(shí)不影響正常在位內(nèi)膜的生長(zhǎng)發(fā)育[14]。而且地屈孕酮對(duì)患者卵巢的排卵功能無不良影響，因此提示地屈孕酮對(duì)有生育要求的內(nèi)異癥患者是更好的選擇[15-17]。

本治療方案可以規(guī)范治療內(nèi)異癥和子宮腺肌病合并不孕的中醫(yī)治療，避免了主觀隨意性，中西醫(yī)結(jié)合既能抑制異位灶和免疫調(diào)節(jié)，改善盆腔血瘀狀態(tài)，又能改善和恢復(fù)輸卵管卵巢的功能和子宮容受性，增加局部血藥濃度，在治療過程中有妊娠的機(jī)會(huì)；既改善了臨床癥狀，又提高了短期有效妊娠率，明顯改善了臨床療效。在臨床路徑實(shí)施過程中要注意避免過于流程化，注意患者焦慮不安等不良情緒，安排專人進(jìn)行心理疏導(dǎo)，增強(qiáng)信心，促進(jìn)身心健康，更有助于改善臨床療效及妊娠率。

通過本研究，我們希望探索一種中西醫(yī)結(jié)合的治療方法，在治療期間有受孕機(jī)會(huì)，充分利用中、西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢(shì)，更有效提升內(nèi)異癥患者合并不孕的自然妊娠率。