張莉，劉菊菊

早產(chǎn)是圍生醫(yī)學中即復(fù)雜又常見的妊娠并發(fā)癥，早產(chǎn)兒往往發(fā)病率、病死率和后遺癥發(fā)生率均較高，另一方面研究發(fā)現(xiàn)胎兒在宮內(nèi)時間越長出生后存活率越高，因此減少早產(chǎn)發(fā)生可有效提升新生兒生存質(zhì)量[1]。早產(chǎn)表現(xiàn)為不規(guī)則宮縮，宮口開大3 cm以內(nèi)但胎膜仍保持完整，可伴有少量陰道出血或血性分泌物，此為早產(chǎn)的重要征兆。研究發(fā)現(xiàn)先兆早產(chǎn)孕婦體內(nèi)具有較高的催產(chǎn)素敏感性和催產(chǎn)素受體密度，因此阻斷催產(chǎn)素與受體結(jié)合是治療先兆早產(chǎn)的途徑之一[2]。阿托西班可競爭性結(jié)合子宮肌層縮宮素受體，在受體水平上抑制由縮宮素導致的子宮收縮，達到治療早產(chǎn)的目的，已逐步在臨床推廣，但目前臨床關(guān)于阿托西班的用藥方案仍無相關(guān)標準[3]。為進一步明確阿托西班用藥安全性，本研究比較了不同療程阿托西班對于先兆早產(chǎn)的效果及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用前瞻性隨機對照的方法,選擇2017年5月至2018年5月南京醫(yī)科大學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院收治的孕婦80例，所有病人均因出現(xiàn)宮縮、腹部墜脹、陰道血性分泌物等現(xiàn)象就診，符合《婦產(chǎn)科學》第6版關(guān)于先兆早產(chǎn)診斷標準。病人年齡范圍為21～38歲，孕周范圍為24～33周，按照隨機數(shù)字表法分為不同治療方案的長療程組和短療程組各40例，兩組病人在年齡，孕周，體質(zhì)量和初/經(jīng)產(chǎn)婦比例方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，所有病人均知情并簽署同意書。

1.2 納入標準和排除標準 納入標準：(1)孕婦年齡18周歲以上，單胎妊娠，孕周范圍為24～33周；(2)半小時宮縮至少4次，每次持續(xù)時間30秒以上；(3)血全套檢查、心電圖、胎心監(jiān)護和產(chǎn)科彩超無發(fā)現(xiàn)異常情況；(4)宮頸尚未擴張或擴張3 cm以下，子宮軟化度50%以上。其中(4)為參考條件。

排除標準：(1)胎膜早破、宮口開大3 cm以上；(2)妊娠高血壓、妊娠糖尿病、先兆子癇、陰道大量出血；(3)胎兒畸形或生長受限、胎心異常、羊水過少、絨毛膜羊膜炎；(4)繼續(xù)妊娠對孕婦或胎兒有害，需立即分娩。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 兩組均采用醋酸阿托西班注射液[輝凌(德國)制藥有限公司，生產(chǎn)批號M15133k，M17151h，L17809h；7.5 mg/mL，每支5 mL]進行治療。長療程方案(45 h方案)[3]：首劑用醋酸阿托西班注射液6.75 mg以大于1 min速度推注；隨后將40 mL阿托西班注射液用360 mL的0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋，以0.03 mg/min的速度連續(xù)3 h靜脈滴注，最后再以0.01 mg/min低劑量持續(xù)滴注直至達到預(yù)期宮縮抑制效果，總時長約45 h。短療程方案(18 h方案)[3]：首劑用醋酸阿托西班注射液6.75 mg以大于1 min速度推注；隨后將阿托西班注射液20 mL用180 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋，0.03 mg/min速度靜脈滴注3 h；然后以0.01 mg/min靜脈滴注直至達到宮縮抑制效果，總長約18 h，如果宮縮成功抑制后重新出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀可給予重復(fù)的治療。兩種治療方案阿托西班總劑量均不超過330 mg，所有病人入院給予1個療程糖皮質(zhì)激素治療。

表1 先兆早產(chǎn)80例一般資料比較

注：CL為宮頸長度

1.3.2 經(jīng)陰道超聲測量宮頸長度(CL)方法 排空膀胱，有陰道出血者常規(guī)消毒外陰及陰道；病人取截石位，探頭放于陰道前穹隆，避免過度用力；退出探頭直到圖像模糊，再次插入，調(diào)整適當壓力，將圖像放大到全屏的2/3以上，可清楚顯示內(nèi)口及外口，沿宮頸管內(nèi)膜測量宮頸內(nèi)口至外口的直線距離，3 min內(nèi)連續(xù)測量3次后取其最短值。

1.4 觀察指標 (1)比較兩組孕婦治療后延長孕期48 h和7 d的效果及治療過程中不良反應(yīng)；(2)將每組病人按照宮頸長度是否分為CL≥20 mm組和CL<20 mm兩個亞組，比較兩個亞組宮縮抑制效果；(3)比較兩組保胎成功率、新生兒體質(zhì)量、出生1 min后Apgar評分以及新生兒并發(fā)癥情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 長療程組48 h和7 d抑制宮縮有效率顯著優(yōu)于短療程組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組分娩時孕周差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同療程阿托西班治療先兆早產(chǎn)宮縮抑制有效率比較

2.2 不同宮頸長度病人使用阿托西班效果 經(jīng)Fisher確切概率法，長療程組不同宮頸長度孕婦使用阿托西班48 h和7 d宮縮有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；短療程組CL≥20 mm孕婦使用阿托西班48 h和7 d宮縮有效率顯著優(yōu)于CL<20 mm孕婦，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同宮頸長度使用阿托西班治療先兆早產(chǎn)效果/例(%)

注：經(jīng)Fisher確切概率法檢驗，同組時間比較，aP=0.085,bP=0.021,cP=0.293，dP=0.001

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 長療程組出現(xiàn)心慌2例，頭痛3例，心跳加快3例，不良反應(yīng)總發(fā)生率20.0%；短療程組出現(xiàn)心跳加快2例，惡心嘔吐1例，皮膚瘙癢2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率12.5%，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.827，P=0.363)。

2.4 兩組新生兒情況比較 兩組保胎成功率，新生兒體質(zhì)量，1 min Apgar評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

3 討論

早產(chǎn)易導致新生兒組織器官不成熟，有可能導致各種新生兒疾病，且分娩時孕周越小圍產(chǎn)兒預(yù)后越差，時至今日早產(chǎn)仍是導致圍產(chǎn)兒發(fā)病或死亡的主要原因，并且有接近1/4新生兒日后留下神經(jīng)、智力發(fā)育缺陷，因此對先兆早產(chǎn)孕婦及時進行干預(yù)仍是圍生醫(yī)學關(guān)注的焦點[4-6]。

早期研究發(fā)現(xiàn)宮縮抑制劑可有效防止先兆早產(chǎn)，目前臨床應(yīng)用的主要有利托君、硝苯地平和硫酸鎂等，但這些藥物均有明顯副作用，限制了臨床的應(yīng)用[7-8]。阿托西班的出現(xiàn)改變了這一局面，作為催產(chǎn)素衍生物，其可競爭性結(jié)合子宮肌層、蛻膜和羊膜上的催產(chǎn)素受體，減少肌細胞中鈣離子水平從而抑制宮縮[9]。自從2000年歐洲上市以來阿托西班便成為研究的熱點，盡管在與β受體抑制劑類宮縮抑制劑療效比較中阿托西班在療效方面并未展現(xiàn)優(yōu)勢，但研究發(fā)現(xiàn)當其他保胎藥物無效或出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)時應(yīng)用阿托西班仍可發(fā)揮治療效果[10]，不僅如此，阿托西班對于雙胎妊娠先兆流產(chǎn)或早產(chǎn)均有顯著效果[11]，而Meta研究顯示阿托西班在安全性方面較其他類型宮縮抑制劑更具優(yōu)勢[12]。

表4 兩組阿托西班治療先兆早產(chǎn)新生兒情況比較

阿托西班也是美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會推薦的唯一可用于維持用藥的宮縮抑制劑，早期給藥方法為在進行18 h給藥后，根據(jù)后續(xù)宮縮抑制效果決定重復(fù)給藥或使用其他藥物，由于該藥安全性較好，在后續(xù)研究中逐步延長給藥時間，最后形成45 h的長療程方案，也就是在相關(guān)指南中推薦的方案[3,13]。盡管如此，從藥物經(jīng)濟學角度考量，阿托西班價格較為昂貴，而且兩種給藥方案效果差異不大，短療程更符合藥物經(jīng)濟學，持反對觀點學者則認為長療程方案雖然初期費用高但大大降低了后期新生兒死亡及發(fā)病率更具優(yōu)勢[14-15]。本研究結(jié)果顯示長療程及短療程產(chǎn)婦在最終分娩周數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，阿托西班起到有效延長懷孕時間的作用；部分研究顯示長療程可更好防止即刻早產(chǎn)，而本研究2組在圍生結(jié)局方面差異無統(tǒng)計學意義，可能與研究對象較少有關(guān)。阿托西班的主要特點是抑制宮縮，本研究長療程組孕婦在48 h和7 d宮縮抑制有效率方面顯著優(yōu)于對照組。宮頸長度的不同同樣可以預(yù)測早產(chǎn)的發(fā)生[16]，本研究在對不同CL病人的對比中，發(fā)現(xiàn)CL<20 mm病人尤其不適用于短療程，而且延長治療時間并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，從整體上看阿托西班長療程治療更具有效性及安全性。不僅如此，由于部分先兆早產(chǎn)病人需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素促進胎肺成熟，對宮縮的長時間有效抑制更有利于病人順利完成激素治療，同時也為產(chǎn)科醫(yī)生對孕婦進行上級醫(yī)院轉(zhuǎn)運獲得了時間。

綜上所述，不同療程阿托西班均可延長先兆早產(chǎn)分娩時間，對圍生結(jié)局差異無統(tǒng)計學意義，但是45 h療程阿托西班在宮縮抑制方面效果更佳，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，對于CL<20 mm病人應(yīng)采用45 h長療程阿托西班進行治療。