萬鎧瑞 江梅

1廣州醫(yī)科大學(xué)南山學(xué)院 511436；2廣州呼吸健康研究院 呼吸疾病國家重點實驗室 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科 510120

嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎 (eosinophilic bronchitis,EB)是一種以氣道嗜酸粒細(xì)胞(eosinophil,Eos)浸潤為特征的非哮喘性支氣管炎,約占慢性咳嗽病因的13%～22%[1-4]。EB 與咳嗽變異性哮喘、鼻后滴漏綜合征、胃食管反流性咳嗽被認(rèn)為是構(gòu)成慢性咳嗽的四大病因,約占所有引起慢性咳嗽病因的70%～95%[4-5]。EB 的發(fā)病機制尚未完全清楚,目前普遍認(rèn)為EB在本質(zhì)上屬于嗜酸性氣道炎癥,其氣道高反應(yīng)性為陰性,對抗生素治療無效,對糖皮質(zhì)激素治療敏感,故臨床上一般采用布地奈德 (budesonide,BUN)等吸入糖皮質(zhì)激素作為其一線治療方案[6-8]。

到目前為止,EB尚無明確的針對性治療手段,隨著對EB發(fā)病機制的研究,白三烯受體抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療EB 在臨床上獲得了較好的療效?；诖?本研究采用meta分析方法對孟魯司特 (montelukast,MONT)聯(lián)合BUN 治療EB的療效和安全性進(jìn)行評價,為闡明 MONT 聯(lián)合BUN 治療EB患者提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機及非隨機對照試驗,無論是否進(jìn)行分配隱藏方案或采用盲法,語言方面僅限于簡體中文和英文；(2)研究對象：根據(jù)我國 《咳嗽的診斷與治療指南 (2015)》[4]確診為EB 的患者,無嚴(yán)重的多器官重大疾??； (3)干預(yù)措施：聯(lián)合用藥組采用MONT 聯(lián)合BUN 治療,BUN 組采用BUN 治療； (4)結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、半年后復(fù)發(fā)率、痰Eos、外周血Eos、血清IL-5和第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)觀察性研究和評論性研究；(2)綜述類文獻(xiàn)及meta分析類文獻(xiàn)；(3)重復(fù)研究只納入發(fā)表日期較新的研究；(4)結(jié)局效應(yīng)不明確；(5)合并有嚴(yán)重心腦血管疾病的患者；(6)無法獲取具體數(shù)據(jù),聯(lián)系作者也不能獲取。

1.3 檢索方法 計算機檢索Pub Med、Cochrane Library、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫,檢索時間跨度定為建庫至2018 年10月,語種限定為中英文。檢索方法均采用主題詞檢索聯(lián)合自由詞檢索,檢索式根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。計算機檢索的同時,通過追蹤參考文獻(xiàn)以擴大檢索范圍避免漏檢。中文檢索詞為：嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、白三烯拮抗劑、孟魯司特、吸入糖皮質(zhì)激素、布地奈德；英文檢索詞為：eosinophilic bronchitis、nonasthmatic eosinophilic bronchitis、EB、 NAEB、 leukotriene antagonist、 LTA、montelukast、 inhaled corticosteroid、 ICS、budesonide。

1.4 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 文獻(xiàn)檢索完成后,使用End Note X 7.7.1軟件導(dǎo)入文獻(xiàn),刪除重復(fù)文獻(xiàn)。由2名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立對檢索所獲得文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行閱讀,剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對潛在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,確定最終納入研究的文獻(xiàn)。若遇分歧,2名研究者可討論決定或由第三方系統(tǒng)評價者進(jìn)行仲裁。

由2名研究者用事先設(shè)計好的資料提取表獨立提取相關(guān)信息,包括文獻(xiàn)的一般情況、納入患者的基本特征、文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及相關(guān)不良反應(yīng)等,并進(jìn)行交叉核對。遇分歧時,則通過查證原始資料討論解決。若遇資料不全,則進(jìn)一步與該研究的作者聯(lián)系獲取相關(guān)信息,最終未獲得相關(guān)數(shù)據(jù)則剔除該項研究。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2 名研究者獨立采用Cochrane手冊的偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究進(jìn)行評價。評價內(nèi)容包括：(1)隨機分配方法；(2)分配方案隱藏；(3)盲法；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性(是否描述退出失訪情況,是否采用意向分析)；(5)有無選擇性報告研究結(jié)果； (6)其他偏倚來源。若以上標(biāo)準(zhǔn)均滿足,則文獻(xiàn)質(zhì)量較高,評為A級；若有1條或1 條以上的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)為不清楚,則該文獻(xiàn)質(zhì)量一般,評為B級；若有1條或1條以上的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)為不正確或未提及,則文獻(xiàn)質(zhì)量一般,評為C級。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。對無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P＞0.10,I2≤50%)的研究采用固定效應(yīng)模型 (fixed effect model,簡稱FE 模型)計算合并統(tǒng)計量；有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P＜0.10,I2＞50%)的則分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因,同時采用隨機效應(yīng)模型 (random effect model,RE 模型)計算合并統(tǒng)計量。對結(jié)果測量的度量衡單位相同的連續(xù)變量采用均數(shù)差 (mean deviation,MD),計數(shù)資料采用相對危險度 (relative risk,RR)為療效分析統(tǒng)計量,合并效應(yīng)量的區(qū)間估計以95% 置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義,必要時行敏感性分析。合并效應(yīng)量的結(jié)果以森林圖列出。如果臨床試驗提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行meta分析,則只對其進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)72篇,其中中文文獻(xiàn)58篇,英文文獻(xiàn)14篇。剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)33篇,閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后排除綜述、個案報道及不相關(guān)文獻(xiàn)等共20 篇。通過閱讀全文后,排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)6篇,最終納入13篇文獻(xiàn)[6-18]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 文獻(xiàn)特征和質(zhì)量評價 最終納入13篇文獻(xiàn),包含中文文獻(xiàn)11篇[6-12,15-18],英文文獻(xiàn)2 篇[13-14]。所有文獻(xiàn)發(fā)表于2008～2018 年,均來源于中國,共計納入1 024例EB 患者,其中聯(lián)合用藥組519例,BUN 組505例。納入研究的基本特征見表1。

所有研究基線均有可比性,且均采用隨機分組,其中有3 篇研究分組的隨機方法是按入院順序,其他研究均未描述具體隨機方法。有2篇研究表述了失訪或退出的病例。所納入研究均未提及隨機分配方案的隱藏情況、盲法、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率和半年后復(fù)發(fā)率 共有7篇文獻(xiàn)給出有效率,各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P=0.92,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析：聯(lián)合用藥組253例,BUN 組251例,聯(lián)合用藥組有效率明顯高于BUN 組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (RR=1.21,95%CI：1.11～1.31,P＜0.001),見圖2。共有2篇文獻(xiàn)給出不良反應(yīng)發(fā)生率,各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.96,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析：聯(lián)合用藥組29例,BUN 組27例,聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)發(fā)生率和BUN 組相當(dāng),差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (RR=0.95,95%CI：0.15～6.20,P=0.96),見圖3。其不良反應(yīng)主要發(fā)生為：惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、聲嘶和喉部不適等不良反應(yīng),但未見明顯嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

共有7篇文獻(xiàn)給出半年后復(fù)發(fā)率,各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P=0.89,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析：聯(lián)合用藥組263 例,BUN 組241例,聯(lián)合用藥組半年后復(fù)發(fā)率明顯低于BUN 組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (RR=0.38,95%CI：0.27～0.53,P＜0.001),見圖4。

2.3.2 痰Eos、外周血Eos、血清IL-5和第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值 共有6篇文獻(xiàn)給出痰Eos水平 (單位為%),各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P＜0.001,I2=98%),采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析：聯(lián)合用藥組211例,BUN 組208例,聯(lián)合用藥組痰Eos水平明顯低于BUN 組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (RR= -1.50,95%CI：-2.65～-0.34,P=0.01),見圖5。該6篇文獻(xiàn)異質(zhì)性不明,無法進(jìn)行亞組分析。

細(xì)粒指標(biāo)局酸a，e 結(jié)a，b，d，e，f a，b，c a，c，d，f，g a，c，f，g嗜d d c，d，f，g，h a，c a，c c，h d，f，g g，h 痰程)療(周444444444441；d為率h h，q12h，q12，q12，q12，q12發(fā)h，bid h h h h，q12，q12h h h，q12，q12，q12復(fù)00μg 00μg 4，q12；c為N400μg 00μg 00μg 00μg N400μg ，bid 00μg C 00μg N400μg率BU N4 BU BU N200μg N2 BU N200μg BU N4 BU N4 BU BU N4 BU N4 BU BU N4 BU N4 BU 生入入入入入發(fā)入入吸入入吸吸，bid吸入入吸吸吸吸 應(yīng)，bid吸 反吸吸良00μg入入h，q12，q12，q12h，q12h，q12h，q12 h h，q12h h h 不，q12 00μg 施N400μg h，q12，q12，q12；b為措預(yù)00μg率干吸吸N4N400μg N200μg效N400μg BU h N200μgμg N200μg BU BU N400μg BU N400μg BU N400μg BU BU N400μg BU BU N400μg BU 標(biāo)BU N4 BU 有指BU入入入入 入入 該入入入吸入入；a為吸T 及提4mg，qn n+吸+n+吸，q n+吸n+吸，q ，q n+吸n+吸n+吸n+吸，q n+吸n+吸，q n+吸+次，q 未mg mg mg ，q mg mg mg ，q mg ，q mg ，q mg ，q mg mg 2日中入入獻(xiàn)10 NT NT 10101010 NT 10 NT 1010 10104mg，qn文MO NT MO MO MO MO NT MO NT MO NT MO NT MO NT MO NT MO NT MO NT MO ；bid每；-為服服服服服服 服服服服服服 值口口況口口 口口 口口口口 口口口 時次比服1情量本.0.4.8.3.5 12.5 12 14.7 10 13.8±12.4 14.1 12小活基,x-±s)±8±6肺-C ±7.3±7每.1的力±13.4 42.3±43 42±12.1 38.1±.2.4.3 48.7 39.7 35究51；q12用與-研(歲積入容.4齡 ±6.3.7.7.9次氣±9年T -±12.5 36.2±.0納.9.5±6-.3±8±52.0 41.2±±6.8±15.4 44.8±±6 h 1呼40 1.6 3843.5 3838.2 4238.9 35.1.3 4246.5 52晚每力表用女57±6 26秒)184027(例24173934為35476848一；q n第別性男6330德153656419376634657052清奈 布6018 C 93841321338503552地 ；h為6950數(shù)例血T 12 6020384233 UN 為IL-5 13385034606950特；B司 ；g為型魯胞類 性性性性性性性性性性性性性 孟細(xì)究 瞻瞻瞻瞻瞻瞻瞻顧瞻瞻顧瞻瞻 粒) 研 前前前前前前前回前前回前前T 為酸嗜(年；M 血～2015周～2011外～2008間時～2014～2015～2011～2011～2016～2017～2017～2016～2016ON究N 組研2014 2009 2007 2013 2014 2009 2010 2015 2017 2016-2015 2014 BU ；f為白勒郭濱 蛋子點爾州 林 ；C為離地 樹州 州州 州新山錫哈賓都廣阜樟惠 涼古江宜鄭梅 成 組陽西東海南東海東寧川蒙龍川川 藥胞江廣黑0]廣1]上2]河 四 用合細(xì)3]上4]廣5]遼6]四7]內(nèi)8]四聯(lián)粒酸]嗜獻(xiàn)][6等[1娜痰文[9波等[1[1等森[1[1[1寧塔[1[1娟 ：T 為文峰瑋媛文[1欣火欽愚曉韜 注Cai等徐張鄒 吳 鄧Bao等[8][7]于 趙 斯 尚 古 張 ；e為胞級等量C C C C C C C C C C C C C質(zhì)源來倚及及及及及及及及及及及及及偏提提提提提提提提提提提提提他未未未未未未未未未未未未未其出/退 例例54訪出訪失無無退失無無無無無無無無無果結(jié)究研及及及及及及及及及及及及及告提提提提提提提提提提提提提報未未未未未未未未未未未未未性價 擇評 選量質(zhì)學(xué)性法 整方 完的整整整整整整整整整整整整整的 據(jù)完完完完完完完完完完完完完究 數(shù)研 局入 結(jié)納2表法及及及及及及及及及及及及及盲提提提提提提提提提提提提提未未未未未未未未未未未未未藏隱案及及及及及及及及及及及及及方提提提提提提提提提提提提提配未未未未未未未未未未未未未分法方序 序 序配順楚楚楚楚順楚楚楚楚楚順楚分院清清清清院清清清清清院清機入 不 不 不隨][67]不[1獻(xiàn)][90]不[12]不[1等3]入4]不6]不[1娜8]入[1文 波 等1]不[1[1等森[15]不[1寧塔][8娟][7文峰瑋媛文o等 欣火欽愚曉韜鄒 吳 徐 張 鄧Ba Cai等于趙斯尚古張

圖2 聯(lián)合用藥組與BUN 組有效率的森林圖

圖3 聯(lián)合用藥組與BUN 組不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖

圖4 聯(lián)合用藥組與BUN 組半年后復(fù)發(fā)率的森林圖

圖5 聯(lián)合用藥組與BUN 組痰嗜酸粒細(xì)胞水平的森林圖

共有5篇文獻(xiàn)給出外周血Eos,各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P＜0.001,I2=89%),采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析：聯(lián)合用藥組207 例,BUN 組204例,聯(lián)合用藥組外周血Eos明顯低于BUN 組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (RR= -0.09,95%CI：-0.13～-0.05,P＜0.001),見圖6。該5篇文獻(xiàn)異質(zhì)性不明,無法進(jìn)行亞組分析。

共有5篇文獻(xiàn)給出血清IL-5,各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P＜0.001,I2=91%),采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析：聯(lián)合用藥組233 例,BUN 組232 例,聯(lián)合用藥組血清IL-5 明顯低于BUN 組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (RR= -0.14,95%CI：-0.18～-0.10,P＜0.001),見圖7。該5篇文獻(xiàn)異質(zhì)性不明,無法進(jìn)行亞組分析。

共有3篇文獻(xiàn)給出第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值,各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P=0.93,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析：聯(lián)合用藥組144例,BUN 組136例,聯(lián)合用藥組第一秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量比值明顯高于BUN 組,差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (RR=12.09,95%CI：9.66～14.51,P＜0.001),見圖8。

3 討論

近年來EB的發(fā)病率呈現(xiàn)出逐漸上升的趨勢,這可能與患者的職業(yè)暴露、環(huán)境污染加重等因素有關(guān)[6]。EB可引起患者肺功能下降,機體處于微缺氧狀態(tài),嚴(yán)重影響患者的正常工作和生活質(zhì)量[2]。目前對EB患者尚無明確的治療方案,臨床上主要采用吸入性糖皮質(zhì)激素治療,BUN 是其臨床常用藥。BUN 主要通過穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及溶酶體膜從而降低抗體合成,抑制免疫反應(yīng)和過敏活性介質(zhì)釋放,抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成與釋放,有效地減弱平滑肌的收縮反應(yīng),并促進(jìn)損傷氣道的修復(fù),從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)、緩解支氣管痙攣的目的[9]。BUN 可直接對氣道進(jìn)行作用,見效較快,用量較小,安全性高,能較好地改善患者的臨床癥狀,但藥效不夠持久,對白三烯的釋放和合成無抑制作用,單獨使用治療力度不佳,且復(fù)發(fā)率相對較高,并不能從根本上減輕氣道的慢性炎癥[6-7,16]。

圖6 聯(lián)合用藥組與BUN 組外周血嗜酸粒細(xì)胞水平的森林圖

圖7 聯(lián)合用藥組與BUN 組血清IL-5水平的森林圖

圖8 聯(lián)合用藥組與BUN 組第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值的森林圖

有研究證實EB患者體內(nèi)半胱氨酰白三烯水平上調(diào),該促炎通路與糖皮質(zhì)激素抑制的通路是相對獨立的[6-7]。MONT 是強效特異性半胱氨酰白三烯受體拮抗劑,其對白三烯受體有很好的選擇性和親和性,通過阻斷氣道平滑肌等細(xì)胞表面的白三烯受體,并與其肥大細(xì)胞核Eos釋放的半胱氨酰白三烯結(jié)合,不同程度地抑制IL-5等多種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放,抑制炎性反應(yīng)的發(fā)生[19-21]。通過減少半胱氨酰白三烯誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)和嗜酸粒細(xì)胞的遷徙,抑制氣道嗜酸性炎癥反應(yīng),有效緩解了半胱氨酰白三烯導(dǎo)致的氣管黏液分泌增加和氣管收縮[7-8]。且該藥為片劑,藥效時間較長,在支氣管哮喘等疾病的臨床應(yīng)用較為廣泛[19-20]。

本研究通過meta分析對13 篇 MONT 聯(lián)合BUN 治療EB 的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行了評價。結(jié)果表明：MONT 聯(lián)合BUN 治療EB患者在臨床有效率、改善肺功能和降低復(fù)發(fā)率等方面均明顯優(yōu)于BUN 組,具有統(tǒng)計學(xué)意義,同時痰Eos、外周血Eos、血清IL-5的水平也顯著下降,而不良反應(yīng)發(fā)生率水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究可能存在以下局限性：(1)各文獻(xiàn)均報道了使用MONT 聯(lián)合BUN 的方案,但具體的用藥量及使用療程并不完全相同；(2)許多納入研究僅提及隨機分組,未具體說明隨機方法,可能出現(xiàn)偏倚影響結(jié)果；(3)研究檢索語種為中文和英文,不排除發(fā)表性偏倚的可能；(4)研究納入的均為已公開發(fā)表的文獻(xiàn),缺少尚未發(fā)表的文獻(xiàn)資料,可能對結(jié)果產(chǎn)生影響[21]。

綜上所述,本研究通過對MONT 聯(lián)合BUN治療EB的臨床研究進(jìn)行meta分析,發(fā)現(xiàn)MONT聯(lián)合BUN 治療EB 可顯著提高臨床療效和改善肺功能,有效抑制血清IL-5的分泌,降低痰和外周血Eos水平,且不增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險,使患者獲益更大,提示在臨床應(yīng)用中 MONT 聯(lián)合BUN 方案有一定的參考價值和推廣意義。但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量相對有限、數(shù)量較少,總體樣本量仍相對偏小,可能存在一定的發(fā)表偏倚、報告偏倚等,今后有必要開展更多的大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機對照試驗加以驗證,增加研究結(jié)果的可靠度。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突