肖漪 陳瑛

自Stein 和Leventhal首次提出多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)，學(xué)者們已對(duì)這一疾病進(jìn)行了近80年的潛心研究[1]。隨著研究的不斷深入，對(duì)PCOS的認(rèn)識(shí)已從一種影響廣大女性生殖功能的婦科常見病演變?yōu)橐环N多系統(tǒng)、復(fù)雜的會(huì)持續(xù)影響女性一生健康的疾病，PCOS在青春期及育齡期婦女群體中發(fā)病率約為5%～10%[2]。關(guān)于PCOS的診斷一直是臨床熱點(diǎn)問題，其診斷標(biāo)準(zhǔn)雖經(jīng)多次修改，但仍存較多爭議。而對(duì)于診斷參考指標(biāo)的選擇，比如高雄激素血癥的定義及標(biāo)準(zhǔn)、黃體生成素(LH)與卵泡刺激素(FSH)的比值等也存在不少爭議。本研究將2003年美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)(American Society for Reproductive Medicine，ASRM)及歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)(European Society of Human Reproductive and Embryology，ESHRE)提出的鹿特丹(The Rotterdam)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]與2007年日本婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)提出的日本診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]以及2011年7月1日中國衛(wèi)生部頒布的PCOS診斷行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[5]3種不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較分析，旨在評(píng)價(jià)其各自的優(yōu)勢與劣勢，篩選出更合理、更符合疾病特點(diǎn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，從而有針對(duì)性的進(jìn)行個(gè)體化治療。

資料與方法

1.資料來源：選取2016年10月至2017年10月間因月經(jīng)異常(月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血)而就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院的中國境內(nèi)漢族女性248例作為觀察組，年齡范圍在20～30歲，所有患者3個(gè)月內(nèi)均無甾體類藥物服用史；無其他導(dǎo)致雄激素水平升高或無排卵的內(nèi)分泌疾?。粺o嚴(yán)重心、肝、腎等疾病。以同期就診、年齡匹配、基礎(chǔ)體溫雙相的因輸卵管或子宮因素導(dǎo)致不孕癥的患者47例作為對(duì)照組。

2.方法：觀察組數(shù)據(jù)分別依據(jù)中國標(biāo)準(zhǔn)、日本標(biāo)準(zhǔn)及鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)分為PCOS組和非PCOS組，比較兩組的LH、LH/FSH、睪酮、脫氫表雄酮。應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線下面積分析各指標(biāo)對(duì)3種診斷標(biāo)準(zhǔn)的判別意義。

(1)樣本采集及處理方法。

所有受試者均保障充足睡眠8～12 h以上，均在月經(jīng)周期第2天至第4天早晨8：00～10:00點(diǎn)抽取靜脈血液10 ml，閉經(jīng)受試者行B超(經(jīng)陰道或經(jīng)腹部)檢查提示無優(yōu)勢卵泡時(shí)采集靜脈血，采集血液樣本后立即送檢，將標(biāo)本離心后得到血清。所有檢測指標(biāo)均采用免疫化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測。

(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

閉經(jīng)是指停經(jīng)時(shí)間超過3個(gè)以往月經(jīng)周期或月經(jīng)周期≥6個(gè)月；月經(jīng)稀發(fā)是指月經(jīng)周期≥35 d；稀發(fā)排卵或無排卵是指每年≥3個(gè)月不排卵者；不規(guī)則子宮出血是指月經(jīng)周期或經(jīng)期或經(jīng)量無規(guī)律性；卵巢多囊樣改變是指早卵泡期或無優(yōu)勢卵泡狀態(tài)下行B型超聲檢查可見一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)出現(xiàn)直徑2～9 mm的卵泡數(shù)≥12個(gè)，和(或)卵巢體積≥10 cm3；高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(a)額、雙頰、鼻及下頜等部位連續(xù)3個(gè)月以上多發(fā)痤瘡；(b)Ferryman-Gallwey(F-G)評(píng)分≥7分；(c)假性黑棘皮癥；(d)中度至重度脂溢性皮炎，雄激素性脫發(fā)(androgenetic alopecia，AGA)和(或)睪酮值高于95.0 ng/dl(北京友誼醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn))[6]。

①中國標(biāo)準(zhǔn)。

月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血是診斷疑似PCOS的必須條件，另外再符合下列兩項(xiàng)中的一項(xiàng)，即(a)高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥 ；(b)超聲一側(cè)或雙側(cè)卵巢表現(xiàn)為多囊狀態(tài)。需排除甲狀腺疾病、高催乳素血癥、遲發(fā)型腎上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征、原發(fā)性卵巢功能低下或卵巢早衰、分泌雄激素的腫瘤等疾病。

②日本標(biāo)準(zhǔn)。

必須同時(shí)滿足以下三項(xiàng)，即(a)超聲表現(xiàn)為多囊卵巢；(b)月經(jīng)異?；驘o排卵及稀發(fā)排卵；(c)睪酮升高或LH/FSH≥1，并排除其他相關(guān)的原發(fā)性疾病。

③鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)。

符合以下三項(xiàng)中任何兩項(xiàng)者，并排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等疾病，可診斷為PCOS，即(a)稀發(fā)排卵或無排卵；(b)高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；卵巢多囊性改變。

結(jié)果

1.不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的PCOS患者及檢測指標(biāo)：如表1所示，在觀察組中，按中國標(biāo)準(zhǔn)確診PCOS的患者176例，非PCOS者72例；按日本標(biāo)準(zhǔn)確診PCOS的患者134例，非PCOS者114例；按鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)確診PCOS的患者186例，非PCOS者62例。3種診斷標(biāo)準(zhǔn)的PCOS組LH、LH/FSH、T、DS均大于同標(biāo)準(zhǔn)的非PCOS組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組共47例，與觀察組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.各組婦女LH、LH/FSH、睪酮和脫氫表雄酮水平變化：如表2所示，在鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)中，LH、LH/FSH、T、DS的ROC曲線下面積分別為0.780 m2、0.798 m2、0.708 m2和0.717 m2，95%的可信區(qū)間分別為0.711～0.838、0.731～0.854、0.635～0.774和0.645～0.782。在中國標(biāo)準(zhǔn)中，LH、LH/FSH、T、DS的ROC曲線下面積分別為0.722 m2、0.718 m2、0.679 m2、0.705 m2，95%的可信區(qū)間分別為0.650～0.786、0.647～0.783、0.605～0.746、0.632～0.770。在日本標(biāo)準(zhǔn)中，ROC曲面線下積分別為0.637 m2、0.662 m2、0.629 m2、0.603 m2，95%的可信區(qū)間分別為0.553～0.715、0.578～0.738、0.545～0.708、0.518～0.683。見圖1、圖2、圖3。

表1 不同診斷標(biāo)準(zhǔn)下不同分組各指標(biāo)比較

注：與同標(biāo)準(zhǔn)的非PCOS組比較，*P<0.05；觀察組與對(duì)照組比較，ΔP<0.05。

表2 不同診斷標(biāo)準(zhǔn)下各指標(biāo)ROC曲線下面積(AUC)

圖1 按照鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)LH、LH/FSH、T、DS對(duì)PCOS診斷的判別

圖2 按照中國標(biāo)準(zhǔn)LH、LH/FSH、T、DS對(duì)PCOS診斷的判別

圖3 按照日本標(biāo)準(zhǔn)LH、LH/FSH對(duì)PCOS診斷的判別

討論

1.各診斷標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)特點(diǎn)分析：

(1)LH及LH/FSH在PCOS診斷中的意義。本研究結(jié)果顯示，在LH、LH/FSH、睪酮和脫氫表雄酮四個(gè)指標(biāo)中，LH及LH/FSH的AUC是最高的，間接反映出LH及LH/FSH在PCOS診斷中的重要性。特別是在鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)中，LH的AUC為0.780 m2，LH/FSH的AUC為0.798 m2，由此認(rèn)為，此兩種指標(biāo)對(duì)于診斷PCOS有很重要的參考意義，將其摒棄掉有待商榷。

(2)T及DS在PCOS診斷中的意義。如表2所示，各診斷標(biāo)準(zhǔn)中，T值及DS值的AUC相似(且都>0.5 m2)，提示在PCOS的診斷中，除應(yīng)用到總睪酮值，也可以應(yīng)用DS作為高雄激素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。在鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)中，也明確提到總T值不是非常敏感的指標(biāo)，有相當(dāng)一部分患者只有單純的DS水平升高。有學(xué)者認(rèn)為[7]，總T及DS同時(shí)測量有一定的臨床診斷價(jià)值。因此，可以把DS作為對(duì)高雄激素血癥的補(bǔ)充診斷，當(dāng)T不高，而DS升高時(shí)，可以對(duì)高雄激素血癥做出診斷，這樣既避免了對(duì)疾病的漏診，又符合人體的生理變化。

(3)鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢。如表2所示，鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)下的4個(gè)指標(biāo)的AUC均為最大，中國標(biāo)準(zhǔn)次之，日本標(biāo)準(zhǔn)AUC最小，但都>0.5 m2，認(rèn)為都有作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的價(jià)值。如圖1、圖2、圖3所示，鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)更具有優(yōu)勢。

2.各診斷標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)缺點(diǎn)：

(1)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)際上是歐美國家對(duì)于PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其樣本選取為歐美人群，對(duì)于多毛癥的診斷是相對(duì)主觀的評(píng)估[8]，臨床上實(shí)際采用的是標(biāo)準(zhǔn)化得分方法。然而亞洲女性的多毛表現(xiàn)并不常見，F(xiàn)-G評(píng)分實(shí)際上并不常用。此外，該診斷標(biāo)準(zhǔn)將LH/FSH從原有的診斷標(biāo)準(zhǔn)中剔除，也是引來了很多的質(zhì)疑。然而該標(biāo)準(zhǔn)也提出了其他相關(guān)指標(biāo)作為輔助診斷的參考，如DS、TSH、HOMA-IR，充分說明了PCOS作為一種復(fù)雜的代謝性疾病的特點(diǎn)。

(2)日本診斷標(biāo)準(zhǔn)。以大樣本亞洲女性作為研究對(duì)象，其研究內(nèi)容符合亞洲女性的內(nèi)分泌代謝特點(diǎn)，提供了許多新的研究啟示。其特別強(qiáng)調(diào)了LH/FSH≥1作為診斷條件之一，而沒有強(qiáng)調(diào)多毛或F-G評(píng)分，這或多或少的忽略了臨床的實(shí)際查體。LH/FSH≥1是相對(duì)客觀的指標(biāo)，這無形中把一些沒有高雄激素血癥或高雄表現(xiàn)的患者納入到了診斷范圍內(nèi)，而許多高雄或LH/FSH≥1的患者，因?yàn)闆]有卵巢多囊化表現(xiàn)或稀發(fā)排卵，而被排除在了診斷之外，這似乎也欠妥當(dāng)。

(3)中國標(biāo)準(zhǔn)。2011年由中國衛(wèi)生部頒布，該標(biāo)準(zhǔn)中將稀發(fā)排卵或無排卵作為診斷的必要條件，這實(shí)際上是臨床最常見的主訴和最急迫解決的問題，將其作為必要條件非常合情合理。而此標(biāo)準(zhǔn)中沒有強(qiáng)調(diào)LH/FSH≥1，這就導(dǎo)致一些LH/FSH比值雖然很高，但沒有高雄激素血癥或高雄表現(xiàn)的患者被排除在了診斷之外。但如果單純有高雄表現(xiàn)或T升高，或單純有卵巢多囊樣改變者，是被排除在診斷之外的，而這類人群往往因?yàn)樵陆?jīng)正常而很少來就診。目前對(duì)于此類型患者的研究較少，這也是未來對(duì)于PCOS研究的方向之一。

中國標(biāo)準(zhǔn)與日本標(biāo)準(zhǔn)同為針對(duì)亞洲女性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，二者進(jìn)行比較，4個(gè)指標(biāo)的AUC均是中國標(biāo)準(zhǔn)更有優(yōu)勢，研究認(rèn)為中國標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)置更符合臨床實(shí)際的工作要求以及需要。

3.探尋更加個(gè)體化的治療方案：PCOS本身病因復(fù)雜，又會(huì)引起諸多代謝問題，如胰島功能障礙、血糖血脂異常、體重增長異常等[9]，不是幾個(gè)常用指標(biāo)就可以很客觀地做出評(píng)價(jià)。因此，針對(duì)PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直是國際上的爭論熱點(diǎn)，其目的也是希望對(duì)PCOS進(jìn)行最權(quán)威、最全面的一個(gè)總結(jié)概括。然而爭論強(qiáng)調(diào)的主旨是需要對(duì)PCOS及其相關(guān)表型的更深入的研究了解，對(duì)相關(guān)的諸多內(nèi)分泌代謝問題采取行之有效的解決辦法，從而真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的治療[10]。本研究表明，鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)最有優(yōu)勢，但尚有需要修改或補(bǔ)充之處。