李怡梅 龔麗君 魏瑗 楊靜 李瓅

胎兒腦室增寬是產(chǎn)前超聲檢查中常見(jiàn)的胎兒顱腦內(nèi)異常表現(xiàn)之一。正常腦脊液是由側(cè)腦室內(nèi)的脈絡(luò)叢產(chǎn)生，腦脊液經(jīng)室間孔流入第三腦室，再經(jīng)中腦導(dǎo)水管流入第四腦室，并經(jīng)第四腦室的正中孔和外側(cè)孔流入腦和脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔，最后經(jīng)矢狀竇旁的蛛網(wǎng)膜顆粒將腦脊液回滲到上矢狀竇，使腦脊液回流至靜脈系統(tǒng)。當(dāng)腦脊液產(chǎn)生過(guò)多，或循環(huán)通路受阻，均可造成側(cè)腦室擴(kuò)張。其病因可能為腦發(fā)育異常、腦損傷、腦脊液分泌過(guò)多、染色體異常、病毒感染等。在檢查側(cè)腦室寬度的原因和伴隨異常時(shí)，核磁共振檢查(Nuclear Magnetic Resonance Imaging, MRI)優(yōu)于超聲,這種優(yōu)越性在妊娠晚期尤為明顯，本文旨在分析經(jīng)超聲診斷側(cè)腦室增寬(isolated ventriculomegaly, IVM)并行核磁檢查確診的157例胎兒的染色體情況及妊娠結(jié)局。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2014年3月—2017年3月于北京大學(xué)第三醫(yī)院或其他醫(yī)院經(jīng)彩超發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室增寬在北京大學(xué)第三醫(yī)院行核磁檢查的157例單胎妊娠病例，按照側(cè)腦室增寬程度分為輕度98例(10≤～<12 mm)、中度50例(12≤～<15 mm)、重度9例(≥15 mm)三組。失訪患者43例，其中輕度組27例,中度組15例，重度組1例。除失訪患者外，所有孕婦均否認(rèn)孕期放射物接觸史及孕期禁用藥物應(yīng)用史。

二、方法

凡B超診斷側(cè)腦室增寬患者，征得患者同意，并簽署核磁檢查同意書后行核磁檢查。顱內(nèi)其他異常包括胼胝體缺如、前腦無(wú)裂畸形、雙側(cè)小腦體積不對(duì)稱、室管膜囊腫、大腦大池、Dandy walker變異、第四腦室與后方相通，小腦蚓部缺如、雙側(cè)腦實(shí)質(zhì)萎縮，軟化形成，部分穿通畸形、雙側(cè)顳葉對(duì)稱性高信號(hào)影等。經(jīng)核磁確診側(cè)腦室增寬患者，征得患者及家屬同意，通過(guò)羊膜腔穿刺或臍靜脈血穿刺行染色體核型分析和單核苷酸多態(tài)性微陣列(SNP-array)檢查。電話隨訪其是否繼續(xù)妊娠及分娩后兒童發(fā)育狀況，如運(yùn)動(dòng)能力、語(yǔ)言能力、社交能力等。隨訪兒童年齡在0.5～3.0歲間。

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)：側(cè)腦室增寬時(shí)最先表現(xiàn)為其后角增寬，國(guó)內(nèi)外學(xué)者通常以超聲檢查下胎兒顱頂切面?zhèn)饶X室橫徑的寬度為測(cè)量值，遂將側(cè)腦室增寬分為輕度(10 mm≤～<12 mm)、中度(12 mm≤～<15 mm)和重度(≥15 mm)[1]。

2.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。率的比較采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法，關(guān)聯(lián)性分析采用列聯(lián)系數(shù)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

157例患者合并顱內(nèi)其他異常率為35.0%(55/157)，其中輕度組異常率為23.5%(23/98)，中度組為52.0%(26/50)，重度組為66.7%(6/9)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且隨著側(cè)腦室寬度的增加，合并顱內(nèi)其他異常的風(fēng)險(xiǎn)增高(Contingency Coefficient=0.3，P<0.0001)。見(jiàn)表1。

157例患者中有43例失訪，總體失訪率27.4%；其中輕度組失訪27例,中度組失訪15例，重度組失訪1例。隨訪114例患者中有90例分娩，24例引產(chǎn)。三組患者引產(chǎn)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且隨著側(cè)腦室寬度的增加，引產(chǎn)率明顯增高(Contingency Coefficient=0.3，P=0.01)。90例已分娩患者，三組患者新生兒預(yù)后無(wú)明顯差異。見(jiàn)圖1、表1。

59例患者行產(chǎn)前診斷，發(fā)現(xiàn)染色體異?；颊?例，核型正常，但為微缺失和微重復(fù)異常，分別為SNP：46,XN,del(19)(p13.3p13.2)(2.1Mb)；46,XN,del(17) (p13.3p13.2) (4Mb)；46,XN,del(4)(q21.23q22.23)(10.9Mb)，異常率5.1%(3/59)，4例染色體多態(tài)：46,XY,inv(9)(p11q12)；46,XY,14pstk+；46,XY,inv(9)(p11q12)；46,XX,15pstk+。見(jiàn)表2。

表1 不同側(cè)腦室增寬程度合并顱內(nèi)異常情況及妊娠結(jié)局統(tǒng)計(jì)分析

Note:Compared within groups，*P<0.05

圖1 患者隨訪情況及妊娠結(jié)局一覽表Figure 1 Patient follow-up and pregnancy outcome

IVMMRIreportGeneticcounselingFollow-upMildgroup1.Leftventricle1.0cm.Undone1yearand10monthsold,cannotspeakanyword,athleticabilityisnormal.2.Rightventricle1.1cm,leftventricle1.0cm.SNP:46,XN,del(NO.19)(p13.3p13.2)(2.1Mb)1yearand4monthsold,cannotwalk,cannotspeakanywordsexceptmum.3.Leftventricle1.12cm,rightventricle0.7cm.karyotype:46,XY,inv(9)(p11q12)6monthsold,welldeveloped.4.Cerebellarvermisdysplasia,posteriorcranialfossabroadening,longT2signal,thecerebellumisobviouslyelevated,tentoriumcerebelliobviouslylifted,leftventri-cle0.8cm,rightventricle1.0cm.karyotype:46,XY,14pstk+Inducedabortion.Moderategroup1.Leftventricle1.3cm,rightventricle0.7cm.karyotype:46,XY,inv(9)(p11q12)1.5yearsold,welldeveloped.2.Leftventricle1.3cm,rightventricle1.0cm.Normal1.5yearsold,congenitalheartdisease,can’tstandbyhimself,andcannotspeak.3.Cerebellarvermispartlydysplasia,posteriorcranialfossa1.3cm,leftventricle1.25cm,rightventricle1.26cm.NormalPrematuredeliveryat7monthsgestation,nowisdoingrehabilitationtrainingbecauseofcerebralpalsy.4.Flatgryus,bothsidethickcerebralcortex,whitemat-terhighsign,especiallyfrontallobe,leftventricle1.1cm,rightventricle1.2cm,callosumisnotclear.SNP:46,XN,del(NO.17)(p13.3p13.2)(4Mb)Inducedabortion.5.Leftventricle1.3cm,rightventricle1.2cm,posteriorcra-nialfossabroadening,Quasi-circularlongT2signalontheleftside,tentoriumcerebellilifted,inferiorvermisrough.karyotype:46,XY,14pstk+SNP:46,XN,del(NO.4)(q21.23q22.23)(10.9Mb)Inducedabortion.6.Leftventricle1.25cm,rightventricle1.05cm,cavityofseptumpellucidumenlargedUndone6monthsold,hearingscreeningfailedinbothears,readytoinstallcochleaprosthesis,deafnessgenescreeningwithoutabnormal,consideringsensorineuraldeafness,eyeproximity.SeveregroupLeftventricle1.5cm,rightventricle1.1cm,posteriorcranialfossa1.1cm46,XX,15pstk+2yearsold,poorinfantdevelopment.

討 論

側(cè)腦室是大腦的重要結(jié)構(gòu)之一，其大小體現(xiàn)了腦神經(jīng)細(xì)胞的增長(zhǎng)情況，反映了腦容積的多少。孕12周后，隨著神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的快速增殖，胎兒腦實(shí)質(zhì)逐漸增加，側(cè)腦室逐漸由大變小，至孕34周，側(cè)腦室的變化相對(duì)緩慢，直到足月出生時(shí)，側(cè)腦室達(dá)到常規(guī)所見(jiàn)的大小和形狀。胎兒期側(cè)腦室大小的評(píng)價(jià)與診斷涉及胎兒的存留，新生兒期側(cè)腦室大小的評(píng)價(jià)可估測(cè)神經(jīng)發(fā)育的預(yù)后。Gat等[2]發(fā)現(xiàn)核磁能夠額外發(fā)現(xiàn)15.3%異常，Pagani等[3]報(bào)道11.2%的疑似側(cè)腦室增寬病例可以在產(chǎn)后核磁檢查中發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常。因此，核磁評(píng)估側(cè)腦室的大小具有重要臨床意義。1988年Cardoza等[4]將側(cè)腦室增寬定義為側(cè)腦室寬度≥10 mm，而>15 mm為腦積水。1991年Heiserman等[5]將胎兒側(cè)腦室寬度正常值定義為(6.1±1.3) mm，高于3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差則診斷為側(cè)腦室增寬。隨著病例數(shù)的積累，一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[6-9]，大于12 mm的側(cè)腦室畸形病例發(fā)生不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增高，而小于12 mm則預(yù)后相對(duì)較好。2009年Gaglioti等[6]將側(cè)腦室增寬進(jìn)一步分為輕度側(cè)腦室增寬(10 mm≤～<12 mm)、中度側(cè)腦室增寬(12 mm≤～<15 mm)和重度側(cè)腦室增寬(≥15 mm)。2014年Chiu等[7]的研究繼續(xù)沿用這種分類方法。本研究將側(cè)腦室增寬程度按上述方法分為輕、中、重度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三種不同程度側(cè)腦室增寬合并顱內(nèi)其他異常幾率分別為23.5%、52.0%、66.7%，三組患者合并顱內(nèi)其他異常幾率比較，差異顯著。Lam等[8]研究也發(fā)現(xiàn)，在所有宮內(nèi)發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室增寬的胎兒中(包括未出生者)，重度側(cè)腦室增寬合并其他異常者占79% (73/92)，而在輕度者為59% (159/268)。更有文獻(xiàn)顯示，重度側(cè)腦室增寬者合并其他異常的概率(57%，16/28)是輕度者的(8%，9/119)7倍[9]。由此可見(jiàn)，隨著側(cè)腦室寬度的增加，合并顱內(nèi)其他異常的幾率呈明顯上升趨勢(shì)(Contingency Coefficient=0.3，P<0.0001)。與B超相比，核磁能夠發(fā)現(xiàn)更多的顱內(nèi)異常，故孕期B超發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室增寬患者，有必要進(jìn)行核磁檢查以進(jìn)一步了解顱內(nèi)情況，而且嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、染色體異常、感染或顱內(nèi)畸形本身被認(rèn)為是胎兒側(cè)腦室增寬的主要原因[10]，產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)的合并畸形的信息越多，越容易判斷相應(yīng)的遺傳綜合征，如超聲發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室寬、短肢畸形、胸廓小及三葉草頭形，可提示進(jìn)行致死性侏儒II型；若胎兒患有同種免疫性血小板減少綜合征，約10%～30%的病例會(huì)出現(xiàn)顱內(nèi)出血及側(cè)腦室增寬[11]。

本研究中59例患者行產(chǎn)前診斷，發(fā)現(xiàn)染色體異常患者3例，染色體核型正常，但為微缺失異常，SNP結(jié)果分別為:46,XN,del(19)(p13.3p13.2)(2.1Mb)； 46,XN,del(17) (p13.3p13.2) (4Mb)； 46,XN,del(4)(q21.23q22.23)(10.9Mb)。19號(hào)染色體微缺失患兒核磁結(jié)果提示右側(cè)腦室寬1.1 cm，左側(cè)腦室寬1.0 cm。胎兒分娩前1月彩超提示雙側(cè)腦室寬度降至0.8 cm，現(xiàn)1歲4月，可扶著走，語(yǔ)言能力推遲，僅會(huì)叫媽媽。 17號(hào)染色體微缺失患兒，核磁結(jié)果提示胎兒大腦腦回扁平，未見(jiàn)相應(yīng)溝裂形成，雙側(cè)大腦皮層增厚，白質(zhì)內(nèi)信號(hào)增高，以額葉為著，雙側(cè)側(cè)腦室增寬，左側(cè)1.1 cm，右側(cè)1.2 cm，雙側(cè)側(cè)腦室前角呈平形狀，胼胝體結(jié)構(gòu)顯示不清，可見(jiàn)多發(fā)輪輻狀影向其集中，該胎兒最終于孕8月引產(chǎn)。 4號(hào)染色體微缺失患兒同時(shí)合并染色體多態(tài)：(46,XY,14pstk+)，核磁結(jié)果提示左側(cè)腦室寬1.3 cm，右側(cè)腦室寬1.2 cm，后顱窩增寬，偏左側(cè)可見(jiàn)類圓形長(zhǎng)T2信號(hào)影，小腦幕上抬，下蚓部毛躁。因缺失片段較大，該胎兒于孕8月引產(chǎn)。患者總體染色體異常率5.1%(不包括多態(tài))。染色體多態(tài)性也稱異態(tài)性，是指不同個(gè)體之間染色體結(jié)構(gòu)和染色體著色強(qiáng)度存在恒定但屬非病理學(xué)的細(xì)小差異，本研究中發(fā)現(xiàn)4例染色體多態(tài)，因無(wú)明確致病性，未納入異常染色體數(shù)據(jù)。 Pagani等[3]報(bào)道的孤立性輕度側(cè)腦室增寬患者染色體核型分析異常率4.7%，張志強(qiáng)等[12]報(bào)道的 44例側(cè)腦室寬度10～15 mm的研究中提示9例(20.9%)存在染色體微缺失或微重復(fù)，褚楠等[13]報(bào)道的241例側(cè)腦室增寬患兒中染色體檢查結(jié)果接近(8.8%)與本研究結(jié)果接近。

157例患者中有43例失訪，失訪率27.4%。失訪原因?yàn)楦鼡Q電話號(hào)碼、所留電話非患者本人，拒接電話或不愿回憶病情拒絕隨訪等。隨訪114例病人中90例分娩，24例引產(chǎn)。隨著側(cè)腦室寬度的增加，引產(chǎn)率明顯增高。出生后新生兒預(yù)后無(wú)明顯差異。

輕度組2例異常新生兒分別為：(1)1歲10月不會(huì)說(shuō)話(不會(huì)叫爸、媽)，運(yùn)動(dòng)正常，未行染色體檢查。(2)2歲，會(huì)說(shuō)簡(jiǎn)單的單詞，運(yùn)動(dòng)能力正常，生后1月復(fù)查MR提示側(cè)腦室已恢復(fù)正常；該患兒染色體核型及SNP結(jié)果均未見(jiàn)異常。2例患者核磁結(jié)果均提示單側(cè)腦室輕度增寬(1.0 cm)。Kutuk等[14]的一項(xiàng)平均隨訪周期為45.9月的調(diào)查提示，接近1/3的輕度側(cè)腦室增寬患者會(huì)有明確的輕度運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩。由此可知，輕度側(cè)腦室增寬患兒仍應(yīng)得到足夠重視，即使染色體結(jié)果正常，仍有可能預(yù)后不良。

中度側(cè)腦室增寬患者有3例患兒預(yù)后不良，分別為：(1)1.5歲，先天性心臟病，運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言能力差，不能獨(dú)立站，不能叫爸媽。生后未復(fù)查側(cè)腦室情況。母親孕期核磁提示雙側(cè)側(cè)腦室增寬(左側(cè)1.3 cm，右側(cè)1.0 cm)，染色體結(jié)果未見(jiàn)異常。(2)孕7個(gè)月早產(chǎn)，因腦癱現(xiàn)在在做康復(fù)訓(xùn)練，孕期核磁結(jié)果提示小腦下蚓部似部分缺如，第四腦室與后方相通，后顱窩寬約1.3 cm，雙側(cè)側(cè)腦室增寬，左側(cè)1.25 cm，右側(cè)1.26 cm。產(chǎn)后復(fù)查核磁側(cè)腦室增寬情況無(wú)變化。該患者目前腦癱原因可能為腦部結(jié)構(gòu)異常，亦可能由早產(chǎn)缺氧等引起。(3)半歲，聽(tīng)力篩查兩耳均未通過(guò)，現(xiàn)準(zhǔn)備安裝人工耳蝸，耳聾基因無(wú)異常，考慮感應(yīng)神經(jīng)性耳聾，眼距近。產(chǎn)前復(fù)查彩超側(cè)腦室已正常。該患者聽(tīng)力異常可能與側(cè)腦室增寬無(wú)直接聯(lián)系，僅為個(gè)案。但李志華等[15]對(duì)143例孤立性輕度側(cè)腦室增寬胎兒的研究中亦發(fā)現(xiàn)1例生后8月提示單側(cè)耳聾患兒。

重度患者有1例預(yù)后不良，該患兒現(xiàn)2歲，家長(zhǎng)訴發(fā)育較同齡兒慢，生后復(fù)查核磁提示側(cè)腦室稍增寬，較之前好轉(zhuǎn)。

Barzilay等[16]的研究表明，隨著側(cè)腦室寬度的增加，發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究提示，隨著側(cè)腦室寬度的增加，三組新生兒預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與重度側(cè)腦室增寬患兒多合并嚴(yán)重顱內(nèi)畸形或結(jié)構(gòu)缺如有關(guān)，孕婦多于孕期選擇引產(chǎn)，遂分娩后胎兒合并其他顱內(nèi)異常少，預(yù)后相對(duì)較好，且分娩后病例數(shù)較少，結(jié)果可能存在一定偏倚。將染色體正常胎兒按側(cè)腦室增寬程度進(jìn)行比較后，差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示即使染色體結(jié)果正常，仍有可能分娩預(yù)后不良新生兒。

綜上所述，孕期發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室增寬患者，建議行核磁檢查，了解有無(wú)顱內(nèi)嚴(yán)重畸形，及早進(jìn)行臨床干預(yù)。此外，即使是輕度側(cè)腦室增寬，仍應(yīng)建議患者完善遺傳學(xué)檢查，以便排除遺傳綜合征，評(píng)估預(yù)后。對(duì)于染色體正常的輕度側(cè)腦室增寬胎兒，也應(yīng)給予足夠重視，嚴(yán)密觀察，減少出生缺陷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。