馮 宇，雷 婷，李艷萍，趙 霞，張 曼

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院乳腺外科，北京100038；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科尿液細(xì)胞分子診斷北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100038）

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和能量負(fù)擔(dān)過(guò)度成為對(duì)人類(lèi)健康的最大威脅之一。肥胖導(dǎo)致了慢性疾病的流行，包括2型糖尿病，心血管疾病和腫瘤［1］。大量流行病學(xué)資料顯示，2型糖尿病患者有較高的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［2］。與正常個(gè)體相比，2型糖尿病患者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高1.1～2.15倍［3-5］。有研究表明，乳腺癌合并2型糖尿病患者的臨床病理分期及組織學(xué)分級(jí)更高，2型糖尿病可以增加乳腺癌患者的復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及病死率［6-8］。本研究選取2015年6月至2018年12月于我院進(jìn)行手術(shù)治療的乳腺癌患者，對(duì)其病歷資料進(jìn)行回顧性分析。探討2型糖尿病的代謝改變與乳腺癌分期等臨床特征的關(guān)系。

材料和方法

1 一般資料

選取2015年6月至2018年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院乳腺外科手術(shù)的伴2型糖尿病的女性浸潤(rùn)性乳腺癌患者65例為研究組，非糖尿病的乳腺癌患者140例為對(duì)照組。為減少年齡因素對(duì)腫瘤的影響，篩選年齡≥55歲的絕經(jīng)后患者納入研究。

2 方法

對(duì)2型糖尿病組與對(duì)照組患者的臨床分期、腫瘤組織學(xué)分級(jí)、分子分型進(jìn)行對(duì)比分析。并對(duì)糖尿病組患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿糖等指標(biāo)與臨床特征進(jìn)行相關(guān)性分析。

糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有經(jīng)內(nèi)分泌科專(zhuān)業(yè)醫(yī)生確診的2 型糖尿病病史；②入院空腹血糖≥7.0mmol/L，完成口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）2h血糖試驗(yàn)≥11.1mmol/L并由內(nèi)分泌科會(huì)診明確診斷2型糖尿病。

乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)穿刺活檢或切除活檢病理明確診斷為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌或浸潤(rùn)性小葉癌，并于我院接受乳腺癌根治性手術(shù)的患者。根據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017版）進(jìn)行腫瘤組織學(xué)分級(jí)、臨床分期及分子分型。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①乳腺原位癌患者；②特殊類(lèi)型乳腺癌；③IV期乳腺癌，即首診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；④空腹血糖異常或糖耐量異常，但未達(dá)糖尿病診斷的患者；⑤年齡＜55歲的患者；⑥未絕經(jīng)的患者。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

伴2型糖尿病組與對(duì)照組均為絕經(jīng)后女性，伴2型糖尿病組患者平均年齡67.4±8.2歲，對(duì)照組平均年齡63.5±6.7歲，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 一般情況比較

對(duì)比伴2型糖尿病及對(duì)照組患者的臨床分期，對(duì)照組中I期患者比例最高，而伴2型糖尿病組中II期患者比例最高。兩組相比，對(duì)照組中早期乳腺癌患者比例更高，伴2型糖尿病組患者腫瘤臨床分期晚于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.044）。但兩組患者在腫瘤分子分型及組織學(xué)分級(jí)上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2～表4。

表2 糖尿病與乳腺癌臨床分期

表3 糖尿病與乳腺癌分子分型

表4 糖尿病與乳腺癌組織學(xué)分級(jí)

對(duì)兩組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)及原發(fā)灶大小進(jìn)行比較，雖然兩組間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但伴2型糖尿病組患者腫瘤原發(fā)灶較對(duì)照組大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

對(duì)伴2型糖尿病組中不同分期患者的空腹血糖水平、糖化血紅蛋白水平進(jìn)行單因素方差分析，不同臨床分期的患者空腹血糖及糖化血紅蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

近幾十年來(lái)，2型糖尿病的發(fā)生率持續(xù)增高，在發(fā)達(dá)國(guó)家，大約10%的人口受到影響。由于高熱量和廉價(jià)食物更易獲取，很多發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率也迅速接近這一水平［9］。中國(guó)已成為全世界糖尿病發(fā)病率增長(zhǎng)最快的國(guó)家之一，已嚴(yán)重影響我國(guó)居民的健康［10］。與此同時(shí)，乳腺癌的發(fā)病率也在增長(zhǎng)［11］。在女性惡性腫瘤中，乳腺癌的發(fā)病率及病死率均位居第一［12］。國(guó)內(nèi)外研究顯示，2型糖尿病和乳腺癌的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，但都認(rèn)為2型糖尿病可能是乳腺癌發(fā)生的高危因素之一［13-14］。大量的流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病與乳腺癌中存在共同的分子機(jī)制［11］。

受2型糖尿病發(fā)病年齡影響，伴2型糖尿病的乳腺癌患者多為年齡55歲以上的絕經(jīng)后女性。因此，為降低年齡及絕經(jīng)狀態(tài)對(duì)于乳腺癌臨床特征可能產(chǎn)生的影響，我們篩選年齡55歲以上的患者作為研究對(duì)象。

目前，廣泛的基因研究已經(jīng)確定乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，由許多不同的亞型和分類(lèi)組成，這些亞型和分類(lèi)反映出不同的疾病特征［15］，不同分子表型的乳腺癌患者預(yù)后也不相同。同時(shí)，在不同的乳腺癌表型中也觀察到了不同的代謝表型［16］。

以高空腹血糖為代表的葡萄糖利用率是乳腺癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［17］。在乳腺癌中有許多機(jī)制與高糖血癥和高胰島素血癥調(diào)節(jié)葡萄糖代謝相關(guān)。發(fā)生在2型糖尿病患者的高糖血癥可以通過(guò)提高葡萄糖利用率來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，并通過(guò)誘導(dǎo)有利于細(xì)胞轉(zhuǎn)化的代謝改變對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。大多數(shù)組織中的葡萄糖攝取和利用是胰島素依賴(lài)性過(guò)程，但乳腺癌細(xì)胞中的葡萄糖攝取和利用，基本上不依賴(lài)胰島素，而是通過(guò)糖酵解產(chǎn)生葡萄糖-6-磷酸（G6P），進(jìn)入戊糖磷酸途徑。乳腺癌細(xì)胞中高水平的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，與糖酵解速率增加和通過(guò)戊糖磷酸途徑代謝的比例升高有關(guān)［18］。2型糖尿病胰島素抵抗所致的高胰島素血癥與組織糖酵解率升高有關(guān)，高血糖和高胰島素血癥通過(guò)Akt途徑和磷脂酶c依賴(lài)機(jī)制對(duì)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)產(chǎn)生協(xié)同作用［19］。除了提高葡萄糖利用率外，2型糖尿病的其他代謝改變也可以促進(jìn)這些途徑的演變。例如，2型糖尿病發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)的高胰島素血癥可增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞中戊糖磷酸途徑的流量。雌二醇（E2）在2型糖尿病患者的循環(huán)水平經(jīng)常降低，它的受體在雌激素受體（ER）陰性乳腺癌患者中缺失［20］，這可能是解釋絕經(jīng)后婦女2型糖尿病與乳腺癌之間關(guān)系的一種機(jī)制。

有研究表明，三陰性乳腺癌（Basal-like型）高度依賴(lài)于谷氨酰胺氧化［21］，在無(wú)谷氨酰胺培養(yǎng)基中培養(yǎng)此型細(xì)胞，抑制了細(xì)胞的增殖，而ER陽(yáng)性的細(xì)胞則未被抑制。這種ER-選擇性可能與E2對(duì)氧化代謝的轉(zhuǎn)錄控制缺失有關(guān)，從而導(dǎo)致谷氨酰胺更多進(jìn)入回補(bǔ)途徑。2型糖尿病患者血漿游離谷氨酰胺水平升高，提示在糖尿病狀態(tài)下谷氨酰胺的可利用性增高，可能對(duì)這種表型很重要［22］。谷氨酰胺對(duì)乳腺癌細(xì)胞氧化乳酸也至關(guān)重要，當(dāng)葡萄糖利用率降低時(shí)，乳酸可作為氧化燃料來(lái)源為腫瘤細(xì)胞提供能量［23］。在這種背景下，谷氨酰胺被用來(lái)合成谷胱甘肽，谷胱甘肽緩沖氧化代謝底物如乳酸產(chǎn)生的活性氧。大多數(shù)2型糖尿病患者都存在低氧，這表明來(lái)自周?chē)脱踔炯?xì)胞的乳酸可能是這些患者乳腺癌細(xì)胞的重要燃料來(lái)源［24］。

脂肪酸和其他脂類(lèi)的合成對(duì)于膜生物合成至關(guān)重要，這是細(xì)胞增殖中不可或缺的部分?；虮磉_(dá)分析揭示了脂肪酸代謝途徑在不同乳腺癌亞型中的改變。在ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞中，參與脂肪酸合成和利用的基因上調(diào)，而在ER陰性乳腺癌細(xì)胞中，參與攝取和儲(chǔ)存的基因增加，參與氧化的基因減少［25］。

由于基底通透性和氧的利用率以及腫瘤的滲透性不同，腫瘤的不同區(qū)域也存在代謝異質(zhì)性［26］。因此，同一腫瘤可能會(huì)參與許多假定的機(jī)制。對(duì)于不同的乳腺癌亞型，2型糖尿病影響其發(fā)展的機(jī)制可能會(huì)有顯著差異。本研究中，2型糖尿病組Luminal B型及Basal-like型患者比例較對(duì)照組高，但與對(duì)照組相比較，兩組的分子分型并不差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組間雖在腫瘤分期中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但腫瘤組織學(xué)分級(jí)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與2型糖尿病組患者年齡相對(duì)偏大，經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)的乳腺癌比例偏低有關(guān)。對(duì)伴有2型糖尿病的患者來(lái)說(shuō)，腫瘤分期偏晚，提示預(yù)后不良，需要進(jìn)行輔助性化療的可能性較大。但患者年齡偏大，且糖尿病對(duì)患者腎臟功能可能有影響，因此，在化療方案的選擇上需要慎重考慮。此外，本研究中，對(duì)伴有2型糖尿病組患者分期與其空腹血糖、糖化血紅蛋白水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不同分期的患者空腹血糖及糖化血紅蛋白水平無(wú)明顯差異。

綜上所述，在2型糖尿病中觀察到的基質(zhì)利用率和激素環(huán)境的變化，特別是高胰島素血癥，為乳腺癌的發(fā)展創(chuàng)造了有利的代謝環(huán)境。在乳腺癌中觀察到的葡萄糖、氨基酸和脂類(lèi)代謝的許多變化可由2型糖尿病引起。伴有2型糖尿病的乳腺癌患者較對(duì)照組臨床分晚，原發(fā)灶大，但在腫瘤分子分型及組織學(xué)分級(jí)上與對(duì)照組差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并糖尿病是乳腺癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。