楊 琳， 朱建宇

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院營養(yǎng)二科，上海 200021

急性重癥胰腺炎(seveve acute pancreatitis, SAP)是臨床上的常見危重急診，其病死率為36%～50%，后期如果合并感染者病死率更高[1]。SAP的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與腸道屏障功能受損、細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥有關(guān)，導(dǎo)致胰腺組織和其他器官繼發(fā)性感染及全身炎癥反應(yīng)綜合征[2]。而炎癥反應(yīng)加重患者腸道黏膜屏障的破壞，加上SAP病情較長，體內(nèi)代謝亢進(jìn)，蛋白分解加速，極易導(dǎo)致營養(yǎng)不良，臨床上常采用早期營養(yǎng)支持來改善患者的功能狀態(tài)。現(xiàn)有研究表明，早期腸內(nèi)營養(yǎng)能夠明顯改善腸道黏膜屏障功能，可以降低并發(fā)癥發(fā)生率，提高機(jī)體免疫力，縮短患者住院時(shí)間，促進(jìn)患者康復(fù)[3]。隨著對腸內(nèi)營養(yǎng)的研究深入，在患者入院24 h內(nèi)開始超早期的腸內(nèi)營養(yǎng)與早期腸內(nèi)營養(yǎng)相比，能夠明顯降低機(jī)體的菌群失調(diào)和感染的發(fā)生率[4]。本組研究采用超早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療SAP，并觀察其對機(jī)體的炎癥價(jià)值和氧化應(yīng)激的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2015年1月至2017年12月在我院就診的老年SAP患者106例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字方法，將患者分為觀察組和對照組，每組各53例。觀察組：男36例，女17例，年齡(68.39±3.39)歲(60～79歲)，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(28.64±1.29)kg/m2，病因：膽源性33例，暴飲暴食12例，酒精性7例，其他1例。對照組：男34例，女19例，年齡(68.65±4.15)歲(60～79歲)，BMI為(28.18±2.18)kg/m2，病因：膽源性32例，暴飲暴食13例，酒精性6例，其他2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；均知情同意，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有胰腺炎病史者；已行手術(shù)治療的患者；心、肝、腎等重要臟器功能不全者；肝炎、結(jié)核和急性肺炎等其他疾病引起急慢性感染者；惡性腫瘤；免疫性和血液系統(tǒng)疾??；精神性疾病和智力障礙者。兩組在年齡(t=0.353)、性別(χ2=0.838)、BMI(t=1.323)和病因(u=0.466)等一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：觀察組予以超早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療，對照組予以早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療。兩組入院后均予以禁食，胃腸減壓，維持電解質(zhì)平衡，抑酸抑酶和抗感染治療。觀察組在入院后禁食24 h后在內(nèi)鏡下將鼻空腸管放置在Treitz韌帶下30～40 cm處，先用生理鹽水500～1 000 ml試滴后無明顯反應(yīng)后改為24 h均速滴入多種營養(yǎng)素強(qiáng)化蛋白粉[商品名：清流素，瑪士撒拉(上海)醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)]，次日加量減少腸外營養(yǎng)，直至全腸外營養(yǎng)支持治療，每天按照30 kcal/kg，含氮為0.25 g/kg。對照組在入院禁食72 h后予以腸內(nèi)營養(yǎng)，方法、步驟與觀察組一致。在腸內(nèi)營養(yǎng)過程中，根據(jù)具體情況調(diào)整劑量和滴速，遵循從小到大，濃度由低到高，并根據(jù)血尿淀粉酶降至正常，經(jīng)B超和CT提示胰腺周圍炎癥滲出吸收后，逐步開放飲食，直至停用腸內(nèi)營養(yǎng)支持。

1.2.2 APACHE Ⅱ和Ranson評分[5]：急性生理與慢性健康評分(APACHE)Ⅱ:主要由急性生理評分(12項(xiàng)生理指標(biāo)組成)、年齡評分和慢性健康評分三部分組成。分?jǐn)?shù)為0～71分，分?jǐn)?shù)越高，病情越嚴(yán)重。Ranson評分：常用于SAP的評價(jià)指標(biāo)，根據(jù)入院時(shí)5項(xiàng)臨床指標(biāo)和48 h的6項(xiàng)指標(biāo)各1分，共11分，分?jǐn)?shù)越高，越嚴(yán)重。

1.2.3 血液指標(biāo)的檢測：患者入院時(shí)取患者肘靜脈血約10 ml，離心率2 500 r/min，離心半徑6 cm，離心10 min，分離出上清液放置在-80 ℃的冰箱中保存。采用雙抗體夾心化學(xué)發(fā)光法檢測白介素(IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)水平，用生物素化單克隆特異性抗體與血清混合，形成抗原抗體復(fù)合物，然后加入鏈霉素磁珠微粒進(jìn)行二次孵育，通過生物素和鏈霉素親和素作用結(jié)合，通過電磁效應(yīng)將磁珠吸附在電極表面，通過電極的電壓促進(jìn)復(fù)合物化學(xué)發(fā)光，測定發(fā)光強(qiáng)度，采用Elecsys軟件自動通過定標(biāo)曲線計(jì)算出IL-8、IL-6、TNF-α、hs-CRP、MDA、GSH-Px、AOPP和SOD水平含量。

1.2.4 觀察指標(biāo)：觀察兩組治療前后癥狀、體征、血尿淀粉酶、APACHE Ⅱ、Ranson評分、炎癥因子和氧化應(yīng)激水平的變化。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后癥狀和體征改善情況的比較從表1可知，觀察組的腹痛緩解時(shí)間、腹脹緩解時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、惡心嘔吐消失時(shí)間、排便排氣恢復(fù)時(shí)間、發(fā)熱消失時(shí)間和血象恢復(fù)時(shí)間明顯短于對照組(P<0.01)。

表1 兩組治療后癥狀和體征改善情況的比較Tab 1 Comparison of symptoms and signs after treatment between two groups d

2.2 兩組治療前后血尿淀粉酶、APACHE Ⅱ和Ranson評分比較從表2可知，兩組治療前血淀粉酶、尿淀粉酶、APACHE Ⅱ和Ranson評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組的降低水平較對照組更加明顯(P<0.01)。

表2 兩組治療前后血尿淀粉酶、APACHE Ⅱ和Ranson評分比較Tab 2 Comparison of blood urease amylase, APACHE Ⅱ and Ranson scores before and after treatment between two groups

注：與治療前比較，aP<0.01。

2.3 兩組治療前后炎癥因子的變化從表3可知，兩組治療前IL-8、IL-6、TNF-α和hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組治療后均較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組的降低水平較對照組更加明顯(P<0.01)。

2.4 兩組治療前后氧化應(yīng)激水平的影響從表4可知，兩組治療前MDA、GSH-Px、AOPP和SOD水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組的MDA和AOPP水平較治療前明顯降低(P<0.01)，而GSH-Px和SOD水平較治療前明顯升高(P<0.01)，且觀察組的降低或升高水平較對照組更為明顯(P<0.01)。

2.5 兩組治療后并發(fā)癥的比較從表5可知，觀察組的腹腔感染、膽道感染、敗血癥、院內(nèi)感染和消化道出血方面明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而肺部感染和病死率兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組治療前后炎癥因子的變化Tab 3 Changes in inflammatory factors before and after treatment in two groups

注：與治療前比較，aP<0.01。

表4 兩組治療前后氧化應(yīng)激水平的影響Tab 4 Effects of oxidative stress levels before and after treatment in two groups

注：與治療前比較，aP<0.01。

表5 兩組治療后并發(fā)癥的比較Tab 5 Comparison of postoperative complications between two groups 比例/%

3 討論

SAP是消化系統(tǒng)中常見需要緊急入院的疾病，該病的發(fā)病原因復(fù)雜，其腸道屏障功能障礙是導(dǎo)致SAP發(fā)展的重要原因。基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)SAP在發(fā)病后3 h內(nèi)出現(xiàn)腸道上皮細(xì)胞凋亡，6 h開始通透性增加，8～18 h出現(xiàn)腸道細(xì)菌異位，故早期干預(yù)腸道屏障功能的繼發(fā)性損傷顯得尤其重要。腸內(nèi)營養(yǎng)的時(shí)間一直存在爭議[6-7]，腸內(nèi)營養(yǎng)從發(fā)病24 h到SAP相對較晚予以腸內(nèi)營養(yǎng)均有報(bào)道，有研究報(bào)道，在患者入院24 h予以腸內(nèi)營養(yǎng)，患者有較好的療效，在腸內(nèi)營養(yǎng)過程中未出現(xiàn)病情惡化；而另一些學(xué)者實(shí)施腸內(nèi)營養(yǎng)在48 h后的時(shí)機(jī)最佳。另一項(xiàng)多中心研究表明，通過隨機(jī)對照組研究發(fā)現(xiàn)，入院24 h內(nèi)腸內(nèi)營養(yǎng)較入院72 h腸內(nèi)營養(yǎng)能夠明顯降低病死率和并發(fā)癥發(fā)生率。超早期營養(yǎng)在入院24 h內(nèi)將鼻腸營養(yǎng)管置入空腸，先予以500～1 000 ml生理鹽水后無明顯不良反應(yīng)后，予以營養(yǎng)液根據(jù)由少到多，濃度由低到高循序漸進(jìn)的原則進(jìn)行，本組研究發(fā)現(xiàn)，超早期腸內(nèi)營養(yǎng)在改善SAP癥狀和體征方面明顯優(yōu)于早期營養(yǎng)患者，且發(fā)現(xiàn)血淀粉酶、尿淀粉酶、APACHE Ⅱ和Ranson評分方面超早期腸內(nèi)營養(yǎng)明顯具有優(yōu)勢，同時(shí)發(fā)現(xiàn)超早期腸內(nèi)營養(yǎng)對SAP的腹腔感染、膽道感染、敗血癥、院內(nèi)感染、消化道出血和病死率方面具有較明顯的優(yōu)勢，與文獻(xiàn)報(bào)道超早期腸內(nèi)營養(yǎng)能夠明顯改善SAP臨床癥狀和體征，對SAP并發(fā)癥具有明顯的降低作用一致[8]。說明超早期腸內(nèi)營養(yǎng)有利于修復(fù)腸道黏膜，抑制腸道內(nèi)細(xì)菌過度繁殖，降低內(nèi)毒素血癥，腸道細(xì)菌移位，減少腸源性感染。同時(shí)超早期腸內(nèi)營養(yǎng)能夠促進(jìn)維持腸道黏膜的完整性，調(diào)節(jié)生理機(jī)能，促進(jìn)胃腸動力功能恢復(fù)，盡快達(dá)到生理功能狀態(tài)，有利于物質(zhì)的吸收，提高機(jī)體的免疫功能。

SAP的發(fā)生、發(fā)展與疾病發(fā)生、發(fā)展中產(chǎn)生的大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子密切相關(guān)，由于SAP中胰酶異常激活的胰腺組織的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)引起大量的炎癥因子釋放如IL-6、IL-8和TNF-α等呈級聯(lián)瀑布反應(yīng)，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，如果不及時(shí)阻斷類似炎癥反應(yīng)，極易發(fā)展成多臟器功能衰竭，甚至死亡。IL-6通過激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路，參與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)胰腺細(xì)胞凋亡，同時(shí)對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有一定的損傷作用，引起全身癥狀[9]；IL-8是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的多肽蛋白，對免疫細(xì)胞具有強(qiáng)烈的趨化作用，能夠促進(jìn)多種生物活性物質(zhì)的釋放，包括組胺等，產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管通透性增加，誘導(dǎo)白細(xì)胞在外傷部位聚集，加劇組織損傷[10]；TNF-α是引起蛋白激酶C和酪氨酸激酶-2的激活，導(dǎo)致肌動蛋白的細(xì)胞骨架出現(xiàn)破壞，引起胰腺細(xì)胞死亡[11]；CRP是反應(yīng)機(jī)體炎癥程度的重要指標(biāo)，由IL-6對其進(jìn)行調(diào)控，并由肝臟合成釋放入血的急性時(shí)相蛋白，是判斷SAP炎癥程度的重要指標(biāo)[12-13]。本組研究發(fā)現(xiàn)，超早期腸內(nèi)營養(yǎng)與早期腸內(nèi)營養(yǎng)比較，機(jī)體的IL-8、IL-6、TNF-α和hs-CRP水平出現(xiàn)明顯降低，說明超早期腸內(nèi)營養(yǎng)能夠明顯降低機(jī)體炎癥介質(zhì)的釋放，從而對腸道黏膜的功能障礙起到明顯的緩解作用。

SAP與機(jī)體的抗氧化體系功能降低，導(dǎo)致大量的氧自由基堆積，進(jìn)而損傷毛細(xì)血管和血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管通透性增加，加重胰腺組織微循環(huán)障礙，此外，氧自由基能夠激活白細(xì)胞，氧化應(yīng)激能夠?qū)ο倥菁?xì)胞的損傷。血清中的MDA和AOPP水平反映機(jī)體的自由基生成量和氧化應(yīng)激的程度[14]，而GSH-Px和SOD水平反映機(jī)體抗氧化能力[15-16]。本組研究發(fā)現(xiàn)，超早期腸內(nèi)營養(yǎng)與早期腸內(nèi)營養(yǎng)比較，能夠更加明顯降低MDA和AOPP水平，升高GSH-Px和SOD水平，說明超早期腸內(nèi)營養(yǎng)能夠明顯提高機(jī)體的抗氧化能力，提高機(jī)體對自由基的清除能力，這種超早期的腸內(nèi)營養(yǎng)能夠促使機(jī)體的腸道黏膜的功能恢復(fù)和全身炎癥反應(yīng)的降低，從而進(jìn)一步抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。同時(shí)由于超早期的腸內(nèi)營養(yǎng)能夠糾正機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)，提高機(jī)體的免疫力，改善腸道功能，從而達(dá)到增強(qiáng)機(jī)體抵抗氧化應(yīng)激，改善機(jī)體的免疫狀態(tài)。

總之，超早期腸內(nèi)營養(yǎng)較早期腸內(nèi)營養(yǎng)對老年SAP的療效更加顯著，具有恢復(fù)快，并發(fā)癥少，對機(jī)體的炎癥和氧化應(yīng)激具有緩解作用。