苗長豐，馬云濤，王曉鵬，狐 鳴，楊曉軍

1.甘肅省人民醫(yī)院普外科，甘肅 蘭州 730030；

2.甘肅省人民醫(yī)院西院區(qū)普外科，甘肅 蘭州730000

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈明顯上升趨勢。我國胃癌年發(fā)病率為31.38/10萬，死亡率為18.94/10萬[1］。與日本和韓國相比，我國早期胃癌檢出率低，許多患者在首次診斷時(shí)即處于進(jìn)展期，已失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，這是我國胃癌5年生存率低于發(fā)達(dá)國家的主要原因[2-3］。有效普查、加強(qiáng)對高危人群的定期隨訪是提高早期胃癌診斷率的兩種重要途徑，這兩種途徑分別稱為人群篩查及伺機(jī)性篩查[4］。人群篩查依從性差，耗費(fèi)的人力、物力巨大，不符合現(xiàn)階段我國實(shí)際國情。而伺機(jī)性篩查也稱為個(gè)體篩查，是一種基于臨床表征的篩查方法，花費(fèi)少，患者依從性高，更易實(shí)現(xiàn)[5-6］。因此，本研究通過分析于甘肅省人民醫(yī)院確診的387例胃黏膜相關(guān)疾病患者的相關(guān)資料，確定一個(gè)簡便可行的評分方案，為提高早期胃癌的檢出率提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 對象

收集2014年6月—2017年12月甘肅省人民醫(yī)院普外科收治的因消化道相關(guān)癥狀就診的患者作為研究對象，總病例數(shù)為387例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；② 均行胃鏡及組織學(xué)檢查；③ 均確診為胃黏膜相關(guān)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 胃癌部位為賁門癌；② 存在精神障礙或其他原因，不能配合完成調(diào)查；③ 合并其他惡性腫瘤病史。最終，101例胃癌患者被納入研究。同時(shí)，選取與病例檢查時(shí)間相近的胃部良性疾病的非胃癌患者作為對照組，最終286例非胃癌患者被納入對照組。

1.2 標(biāo)本來源

① 胃組織來源：胃鏡檢查后，取病變組織至少5塊，10%甲醛溶液固定后，石蠟包埋，由病理科診斷。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國抗癌協(xié)會《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范-胃癌分冊》中關(guān)于胃黏膜病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)。② 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）檢查標(biāo)本來源：胃鏡下，在胃竇部距幽門約3 cm處，取大彎、小彎側(cè)黏膜組織各1塊。③ 血液樣本來源：清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，采集靜脈血5 mL，離心分離血清后，低溫保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3 研究方法

① 胃癌相關(guān)危險(xiǎn)因素問卷調(diào)查：在廣泛閱讀國內(nèi)外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，選取較為公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，設(shè)計(jì)調(diào)查表。采用訪談方式，由培訓(xùn)合格后的專責(zé)護(hù)士進(jìn)行面訪后如實(shí)填寫。納入的危險(xiǎn)因素包括性別、年齡、飲用水類型、家族史、食用新鮮蔬菜頻率、食用腌制品頻率、HP感染、胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）Ⅰ及PGⅠ/Ⅱ等。② HP感染情況：采用組織學(xué)改良Giemsa染色法進(jìn)行判定。③ 胃蛋白酶水平：采用ELISA法進(jìn)行測定。加樣后溫育，棄液、拍干、每孔加滿洗滌液，如此反復(fù)4次。加酶標(biāo)工作液，溫育30 min后重復(fù)洗板4次，加入顯色劑，震蕩混勻，37 ℃下避光顯色15 min。加入終止液，在終止后15 min內(nèi)，測量450 mm波長處的吸光度（D）值。

1.4 模型驗(yàn)證

胃癌高危模型建立后，進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析入選患者的血清PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ及總得分的最佳截?cái)帱c(diǎn)，通過分析比較ROC曲線的曲線下面積、靈敏度及特異度等指標(biāo)，對診斷實(shí)驗(yàn)進(jìn)行判別分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析均采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的單因素分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。多因素分析采用Logistic回歸模型進(jìn)行。根據(jù)不同類型的自變量選擇不同的賦值方法。① 二分類變量：暴露因素為1，非暴露因素為2。② 無序多分類變量：設(shè)置啞變量，以非暴露為參照。③ 數(shù)值變量：根據(jù)專業(yè)知識及實(shí)際情況，將數(shù)值變量轉(zhuǎn)換為分類變量，以各指標(biāo)的界值作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行劃分。具體的賦值情況見表1。血清PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ最佳臨界值對胃癌的預(yù)測作用采用ROC曲線特征進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 ROC曲線確定胃癌高風(fēng)險(xiǎn)的血清PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ臨界值

ROC曲線顯示，當(dāng)PGⅠ為43.7 μg/L時(shí)，曲線下面積最大為0.736，其靈敏度為0.529，特異度為0.779。當(dāng)PGⅠ/Ⅱ?yàn)?.2 μg/L時(shí)，曲線下面積最大為0.780，其靈敏度為0.578，特異度為0.849。以二者臨界值為標(biāo)準(zhǔn)，將二者并聯(lián)時(shí)，對胃癌診斷的靈敏度為71.8%，特異度為75.5%；將二者串聯(lián)時(shí)，靈敏度為90.1%，特異度為34.3%，雖然靈敏度明顯上升，但特異度顯著下降；由此可知，PGⅠ≤43.7 μg/L且PGⅠ/Ⅱ≤2.1 μg/L是最佳篩查臨界值（圖1，表2）。

圖 1 血清PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ?qū)ξ赴┰\斷效能的ROC曲線Fig. 1 ROC curve of serum PGⅠ, PGⅠ/Ⅱ in diagnosis of gastric carcinoma

2.2 影響胃癌發(fā)生的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、飲用水類型、家族史、食用腌制品、HP感染、PGⅠ及PGⅠ/Ⅱ等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表 1 主要研究指標(biāo)及賦值情況Tab. 1 Main research indicators and assignment

表 2 血清PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ?qū)ξ赴└唢L(fēng)險(xiǎn)患者的靈敏度、特異度比較Tab. 2 Sensitivity and specificity of serum PGⅠand PGⅠ/Ⅱ in patients with high risk of gastric carcinoma

表3 影響胃癌發(fā)生的單因素分析Tab. 3 Univariate analysis of gastric carcinogenesis

2.3 影響胃癌發(fā)生的多因素分析

將單因素分析中有意義的指標(biāo)全部納入多因素Logistic風(fēng)險(xiǎn)模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者性別、飲用水類型、HP感染、家族史、PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ及年齡均是影響患者胃癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表4）。

2.4 胃癌高危評分模型構(gòu)建

為了構(gòu)建定量化的風(fēng)險(xiǎn)模型，便于實(shí)際臨床應(yīng)用。將年齡、PGⅠ及PGⅠ/Ⅱ轉(zhuǎn)換為多分類變量后，進(jìn)行啞變量處理，再次行Logistic多因素分析。以得出的最小回歸系數(shù)β為基準(zhǔn)，計(jì)算其余變量β值與之相比的倍數(shù)乘以10，即為每個(gè)變量相應(yīng)的權(quán)重分?jǐn)?shù)，以此為基礎(chǔ)，對各危險(xiǎn)因素進(jìn)行賦值，建立評分模型，可得Y=A×年齡+30×性別+30×飲用水+30×HP（+）+50×家族史+B×PG水平（35～45歲：A=20；46～55歲：A=40；56～65歲：A=70；≥66歲：A=80。當(dāng)PGI≤43.7 μg/L且PGⅠ/Ⅱ＞2.1 μg/L：B=10；PGI＞43.7 μg/L且PGⅠ/Ⅱ≤2.1 μg/L：B=30；PGI≤43.7 μg/L且PGⅠ/Ⅱ≤2.1 μg/L：B=80）。詳見表5～6。

2.5 胃癌高危評分模型的驗(yàn)證

根據(jù)模型對兩組患者評分進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病例組評分[（209.78±46.98）分］顯著高于[對照組（122.37±56.37）分］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.962，P＜0.001）。根據(jù)評分結(jié)果，繪制胃癌患者相關(guān)評分的ROC曲線。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)臨界值為156分時(shí)，曲線下面積最大為0.876，靈敏度為0.880，特異度為0.716，Youden指數(shù)=0.595。擬合優(yōu)度經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，模型HL指標(biāo)為13.492，P=0.095，表明模型擬合度較好（圖2）。

表4 影響胃癌發(fā)生的多因素分析Tab. 4 Multivariate analysis of gastric carcinogenesis

表5 多因素Logistic回歸分析Tab. 5 Multivariate Logistic regression analysis

表 6 胃癌各危險(xiǎn)因素賦值標(biāo)準(zhǔn)Tab. 6 Criteria for assigning risk factors

圖 2 胃癌患者模型評分的ROC曲線Fig. 2 ROC curve of gastric cancer patients' scores

3 討 論

胃癌的發(fā)生是一個(gè)多因素、多階段的病理學(xué)過程，除遺傳基因作用外，環(huán)境致癌物也是重要的參與因素[7］。HP是公認(rèn)的Ⅰ類致癌因子，萎縮是導(dǎo)致胃癌發(fā)生的關(guān)鍵步驟，二者均是患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子[8］。PG幾乎全部由胃黏膜產(chǎn)生，PG水平的高低可準(zhǔn)確反映胃黏膜腺體數(shù)量及功能狀態(tài)[9］。根據(jù)免疫原性的不同，PG可分為PGⅠ和PGⅡ兩類，PGⅠ主要由主細(xì)胞、黏液頸細(xì)胞分泌，PGⅡ主要由胃體及胃底主細(xì)胞分泌，賁門腺及幽門腺也能少量分泌，當(dāng)黏膜發(fā)生萎縮時(shí)，PGⅠ顯著下降，PGⅡ因胃竇腺發(fā)生假幽門腺化生而水平升高。許多研究均表明，PG的動態(tài)變化與萎縮性胃炎的發(fā)生密切相關(guān)，可用于相關(guān)疾病的診斷及病情評估[10］。不同國家、不同地區(qū)對PG異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)差異較大，芬蘭與日本學(xué)者對PG在胃癌篩查中的作用研究較多，關(guān)于PGⅠ異常臨界值的報(bào)道也不相同，包括≤40 μg/L、≤45 μg/L、≤50 μg/L及≤70 μg/L等，PGⅠ/Ⅱ的臨界值也包括≤1.5 μg/L、≤2.0 μg/L及≤3.5 μg/L等。在本研究中，通過ROC曲線發(fā)現(xiàn)，PGⅠ≤43.7 μg/L且PGⅠ/Ⅱ≤2.1 μg/L是最佳篩查臨界值，此時(shí)靈敏度為71.8%，特異度為75.5%，與以往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不盡相同，可能原因包括：① 樣本來源不同，如居住環(huán)境、飲食習(xí)慣不同，不同地區(qū)胃癌患者的各病因比重不完全相同，因此對PGⅠ、PGⅡ水平的影響大小也不同。② 單中心研究且樣本量尚小，尤其是胃癌患者的樣本量較小。③ 本研究的對照組為良性胃黏膜相關(guān)疾病患者，而不是正常人群，此法在臨床中更為實(shí)用，但可能會導(dǎo)致臨界值上移。

為了構(gòu)建定量化的風(fēng)險(xiǎn)模型，便于實(shí)際臨床應(yīng)用，本研究參考了關(guān)于乳腺癌、胰腺癌等研究中的構(gòu)建方法。在多因素Logistic分析基礎(chǔ)上，對各危險(xiǎn)因素進(jìn)行賦值，建立評分模型，最終可得Y=A×年齡+30×性別+30×飲用水+30×HP（+）+50×家族史+B×PG水平（35～45歲：A=20；46～55歲：A=40；56～65歲：A=70；≥66歲：A=80。當(dāng)PGⅠ≤43.7 μg/L且PGⅠ/Ⅱ＞2.1 μ g/L：B=1 0；P G Ⅰ＞4 3.7 μ g/L 且PGⅠ/Ⅱ≤2.1 μg/L：B=30；PGⅠ≤43.7 μg/L且PGⅠ/Ⅱ≤2.1 μg/L：B=80）。此模型中涉及的危險(xiǎn)因素包括患者年齡、性別、飲用水類型、HP、家族史及PG等，其中年齡、性別、飲用水類型及家族史可通過問診直接獲得，HP及PG檢測技術(shù)成熟，通過胃鏡組織學(xué)或血清學(xué)檢查即可獲得，且檢測花費(fèi)少，痛苦小，患者依從性高，易于推廣。為了進(jìn)一步驗(yàn)證上述模型的可靠性，我們根據(jù)模型對兩組患者評分進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病例組評分[（209.78±46.98）分］顯著高于對照組[（122.37±56.37）分］。當(dāng)臨界值為156分時(shí)，曲線下面積最大為0.876。因此，在模型基礎(chǔ)上，我們建議對高危人群實(shí)施如下伺機(jī)篩查方案：① 對因上消化道不適就診的患者，進(jìn)行問卷調(diào)查，主要問診內(nèi)容包括患者年齡、性別、飲用水類型及家族史等，同時(shí)建議患者進(jìn)行HP、PG檢測。② 根據(jù)問診及檢查結(jié)果，計(jì)算模型總分。對總分≥156分者，詳細(xì)告知胃癌發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)烈建議行進(jìn)一步胃鏡檢查。對總分＜156分者，若患者不愿行胃鏡檢查，可根據(jù)癥狀可疑程度，先以藥物治療為主，密切隨訪。本研究立足于門診篩查，以實(shí)用性、簡便性為主。但由于成本及樣本量限制，本研究中胃癌患者的絕對例數(shù)較少（n=101），納入的相關(guān)危險(xiǎn)因素還需進(jìn)一步證明或校正，未來擬在增加樣本量的基礎(chǔ)上，采用分層分析低、中、高?；颊叩碾S訪方案。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)建立的胃癌評分模型，對評分≥156分且因消化道相關(guān)不適而就診的患者，應(yīng)視為高危人群，建議至少每年進(jìn)行1次胃鏡隨訪。