朱序勤，賈淞淋，祁 潔，申雪芳，龍 江，繆長虹

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032；

2.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

胰腺癌是一種惡性程度極高的實體腫瘤，在所有分期的胰腺癌患者中，5 年生存率約9%[1］。近10年來，中國胰腺癌發(fā)病率顯著升高，目前在中國的癌癥死亡率中居第9位[2］。目前手術依然是治療胰腺癌的主要手段，然而，即使做了根治性切除手術，胰腺癌的預后也較差，中位生存期也只有20～24個月[3］。

腫瘤轉移復發(fā)的原因極為復雜，既與腫瘤的生物學特性和腫瘤病理學分期有關，也與腫瘤患者的自身免疫功能狀態(tài)有關。研究表明，外科手術操作和麻醉管理策略不僅影響腫瘤患者術后短期并發(fā)癥的發(fā)生，也會影響其遠期生存。手術創(chuàng)傷和患者術前的全身狀態(tài)在圍手術期給人體造成一系列的生理和心理應激，這種因手術創(chuàng)傷造成的應激反應，會進一步加重腫瘤患者的免疫抑制，也會增加術后復發(fā)轉移的風險。以麻醉方式、麻醉藥物和麻醉管理為主體的麻醉綜合管理策略也將影響患者的免疫功能和預后。既往回顧性研究發(fā)現(xiàn)，圍手術期應用硬膜外阻滯、椎旁阻滯、術中全憑靜脈麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）和應用地塞米松能夠改善癌癥手術患者的預后[4-10］；而術中輸血和應用吸入麻醉會給患者的預后帶來不利影響[9，11］。胰腺癌手術創(chuàng)傷相對較大，術中放置各種引流管也給患者帶來不適，導致疼痛和應激反應強烈，因此，圍手術期麻醉管理策略對胰腺癌手術顯得尤為重要。為了更好地了解圍手術期麻醉管理策略在改善患者預后中的作用，本研究回顧性分析了胰腺癌手術的相關資料以判明這些因素與預后的關系。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2011年12月—2016年1月在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院行胰腺癌手術的190例患者。納入標準：術后病理學診斷為胰腺導管腺癌且行根治性（R0）切除。排除標準：術前行化療或放療的；住院期間因嚴重并發(fā)癥（肺栓塞等）死亡的。所有臨床和病理學資料均來自電子病歷系統(tǒng)并獲得所有患者的知情同意。

1.2 數據收集

隨訪截至2019年1月?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為從手術日期開始到患者死亡（任何原因）的時間。

收集患者以下資料：性別、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、術前CA19-9、術前中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、術前合并糖尿病、手術方式、術中聯(lián)合硬膜外麻醉、術中應用吸入麻醉、術中使用地塞米松、術后鎮(zhèn)痛方式[硬膜外自控鎮(zhèn)痛（patientcontrolled epidural analgesia，PCEA），靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）］、術中失血量、術中輸血、腫瘤部位、TNM分期[根據美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）胰腺癌第8版分期系統(tǒng)進行分期］、腫瘤分化程度、腫瘤最大直徑、淋巴結轉移、術后輔助化療。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 手術和生存信息

共收集190例胰腺癌手術患者，其中112例行胰十二指腸切除術，75例行胰體尾切除術，3例行全胰腺切除術；手術時間的中位數（四分位數間距）為316.5（240，390）min。隨訪截至2019年1月，死亡161例（84.7%），存活29例（15.3%）。

2.2 影響患者總生存期的圍手術期相關因素

通過COX比例風險模型單因素分析顯示，患者的性別、年齡、BMI、ASA分級、術前合并糖尿病、手術方式、術中聯(lián)合硬膜外麻醉、術后鎮(zhèn)痛方式、術中應用吸入麻醉、腫瘤部位、術后輔助化療與OS之間均無顯著相關性；然而，術前CA19-9和NLR、術中失血量、術中輸血、TNM分期、腫瘤分化程度和最大直徑、淋巴結轉移與OS均有顯著相關性。術中使用地塞米松與OS之間也有一定的相關性（P=0.052，表1）。術中輸血和使用地塞米松的Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

表 1 胰腺癌根治術患者的圍手術期臨床病理參數與OS之間的單因素分析Tab. 1 Univariate analyses of associations between perioperative clinicopathological parameters and OS in patients with radical resection of pancreatic cancer

續(xù)表 1

多因素COX回歸分析顯示，腫瘤分化程度和最大直徑、淋巴結轉移和術中輸血與OS均有顯著相關性；術前CA19-9和NLR與OS也有一定的相關性（表2）。其中，術中輸血組的中位生存期[15.7（9.3-29.1）個月］比未輸血組[23.3（12.5-44.3）個月］明顯縮短。

表 2 胰腺癌根治術患者臨床病理參數與OS之間的多因素分析Tab. 2 Multivariate analyses of associations between clinicopathological parameters and OS in patients with radical resection of pancreatic cancer

3 討 論

硬膜外阻滯是腹部大手術常用的麻醉和鎮(zhèn)痛方式，它可阻止傷害性感覺沖動的傳導，從而減少手術引起的疼痛和應激反應；也可減少阿片類藥物和吸入麻醉藥的用量，進而減輕相關的免疫抑制。既往文獻報道，硬膜外阻滯可延長胰腺癌手術患者的生存期[4］，也可減少食管癌手術患者的復發(fā)并延長生存期以及降低前列腺癌根治術患者生化指標復發(fā)的風險[5，12］。然而，本研究發(fā)現(xiàn)，術中聯(lián)合硬膜外麻醉和PCEA與胰腺癌手術患者OS無顯著相關性。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的上腹部大手術普遍采用全麻聯(lián)合硬膜外麻醉和PCEA，因此本研究中單純全麻和PCIA組的樣本量明顯少于全麻聯(lián)合硬膜外麻醉和PCEA組，兩組間樣本量差異較大，這也是回顧性研究的局限性所在，因此亟待通過大樣本前瞻性隨機對照研究進一步探討。

越來越多的證據表明，不同種類的麻醉藥可能通過不同的機制作用于免疫系統(tǒng)，影響腫瘤患者的生存或復發(fā)。有研究表明，吸入麻醉藥可通過上調腫瘤細胞中的缺氧誘導因子（hypoxiainducible factors，HIFs）從而有可能促使腫瘤術后復發(fā)；而異丙酚目前尚未有證據表明其能夠抑制免疫功能和上調HIF的合成[13］。多項回顧性分析表明，與吸入麻醉比較，TIⅤA會給癌癥手術患者的預后帶來有利的影響，接受TIⅤA的結腸癌患者預后比地氟烷吸入的更好，TIⅤA比吸入麻醉更能有效地延長食管癌手術患者的無復發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）和OS[7-9］。然而，本研究結果表明，吸入麻醉或TIVA對胰腺癌手術患者的OS無顯著影響；既往亦有回顧性分析表明，給予異丙酚為主的TIVA或吸入麻醉對非小細胞肺癌手術患者的RFS或OS無顯著影響[14］。導致以上研究結果不一致的原因很多，其中吸入麻醉組在全麻誘導期也使用了異丙酚，盡管全麻維持期未繼續(xù)使用異丙酚，但誘導期靜注的異丙酚也可能影響研究的結果；另外，研究的樣本量大小也可能是導致兩種麻醉藥對預后沒有影響的原因，如果擴大樣本量可能會得到不一樣的結果。

在胰腺癌手術加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）臨床路徑指南中，強烈推薦圍手術期聯(lián)合應用不同機制的藥物進行多模式預防術后惡心嘔吐，其中術中單次靜脈注射地塞米松就是方法之一[15］。然而，胰十二指腸切除術等大手術需要做多個吻合，理論上應用糖皮質激素會影響吻合口愈合，從而增加術后并發(fā)癥的發(fā)生。但是，既往回顧性研究表明，術中應用地塞米松可減少胰腺癌的術后感染并發(fā)癥并改善遠期生存[4，10］。本研究單因素回歸分析結果亦顯示，術中應用地塞米松也能夠在一定程度上改善胰腺癌手術的預后，其具體作用機制還需要進一步研究。

輸血在維持有效血容量、改善氧供、維持器官灌注的同時，也可導致炎性反應和免疫抑制，即輸血相關的免疫調節(jié)（transfusion-related immune modulation，TRIM）；然而，輸血是否會增加腫瘤患者術后復發(fā)，目前還沒有確鑿的證據。有研究發(fā)現(xiàn)，圍手術期輸血會使結腸癌、腎上腺皮質癌、肝癌和胰腺癌患者預后更差[16-19］。胰腺癌手術相對復雜，患者術前往往伴有貧血，據報道胰腺癌手術輸血高達68%[11］。雖然大多數研究表明，輸血會給胰腺癌手術預后帶來不利影響，但是其中也有相互矛盾的結果[20］。本研究結果與大多數研究結果一致，即術中輸血會縮短胰腺癌手術患者的生存期。當然，輸血的患者往往術中失血量較大，而疾病的嚴重程度、手術的復雜性、手術操作者的熟練程度和患者本身的狀況（梗阻性黃疸有易出血傾向）等因素客觀上都會影響術中失血量，因此在一定程度上可能會影響研究結果。有鑒于此，臨床上需要給患者建立個體化的輸血管理方案，通過術前自體血儲備、急性等容血液稀釋、應用止血藥物以及術中細致的手術操作等方法盡可能地減少血液丟失；同時，采用個體化的輸血指征來決定是否輸血，從而進一步改善患者的預后。

綜上所述，圍手術期麻醉管理策略很重要，它既可以保障胰腺癌手術順利完成，也可以保護患者的免疫功能，降低復發(fā)轉移的風險，改善預后。合理選擇麻醉方式和麻醉藥物，優(yōu)化麻醉管理策略，建立個體化的輸血管理方案，這對于改善胰腺癌手術患者的遠期生存具有重要意義，未來需要開展相關的前瞻性隨機對照研究來進一步探討。