方 芳，陳曉林，陳劍平，汪向明，殷照才，吳正清，于昌盛，梅振宇

（皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院1.甲狀腺乳腺外科；2.病理科，安徽蕪湖241001）

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）作為甲狀腺癌（thyroid cancer，TC）最常見的亞型，約占甲狀腺癌的70%［1-2］，近年其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)迅速升高［3］。PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生較早，多數(shù)患者在臨床確診時已伴隨頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［4］。然而，目前國內(nèi)對頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃尚存仍在較多爭議，甲狀腺癌手術(shù)隨著范圍的擴大淋巴漏等并發(fā)癥發(fā)生率也隨之升高。PTC雖為惡性腫瘤但其術(shù)后生存期較長，故準確評估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況確定合適手術(shù)范圍對降低PTC術(shù)后并發(fā)癥改善患者術(shù)后生活質(zhì)量有重要意義。因此，術(shù)前準確評估甲狀腺癌頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，對手術(shù)范圍的確定及患者預(yù)后有重要意義。本研究旨在探究PTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點，為PTC頸側(cè)區(qū)淋巴清掃提供科學依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入標準及排除標準

本研究回顧自2011年6月1日至2018年5月30日皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）由同一組手術(shù)醫(yī)生完成的241例單側(cè)甲狀腺乳頭狀癌頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)病例，術(shù)中使用亞甲藍或納米碳懸液示蹤。本研究所納入患者行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的指征如下：①術(shù)中冰凍快速冰凍病理證實為甲狀腺乳頭狀癌；②術(shù)前影像學檢查考慮頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③術(shù)中清掃淋巴結(jié)≥5枚，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超過總清掃數(shù)1/3；④術(shù)中探查頸側(cè)區(qū)探及淋巴結(jié)腫大者。納入本研究的病例至少符合以下5項：①術(shù)前未行淋巴結(jié)細針吸取細胞病理學檢查，術(shù)后常規(guī)病例報告證實為單側(cè)甲狀腺乳頭狀癌；②患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)≥5枚；③術(shù)中頸側(cè)區(qū)清掃范圍包括頸Ⅲ區(qū)、頸Ⅳ區(qū)；④術(shù)前行頸部超聲及CT檢查，且檢查時間間隔不超過1周。⑤經(jīng)弋磯山醫(yī)院倫理委員會批準，且患者知情同意。排除標準：①甲狀腺癌復(fù)發(fā)行二次手術(shù)；②AJCC分期為任意T、任意N、M1；③合并其它惡性腫瘤；④有輻射及致癌物質(zhì)接觸史。本研究已獲患者知情同意，并取得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 數(shù)據(jù)搜集

在本研究中分析的數(shù)據(jù)包括一般信息：身高、年齡、體質(zhì)量、性別、橋本氏甲狀腺炎病史；臨床檢查檢驗信息：甲狀腺功能、多普勒超聲、CT檢查、術(shù)中快速冰凍病理及術(shù)后常規(guī)石蠟病理結(jié)果。所涉及的影像學結(jié)果均來自皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院影像科，病理學檢查結(jié)果均來自皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院病理科，所有檢查均由2位具有5年以上工作經(jīng)驗的醫(yī)師獨立閱片，發(fā)現(xiàn)不一致后商量決定。

1.3 超聲與CT檢查圖像下淋巴結(jié)典型惡性征象積分標準

由于現(xiàn)尚缺乏甲狀腺CT與超聲共同積分標準，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻［5-6］對本次研究積分作如下規(guī)定。超聲圖像：淋巴結(jié)內(nèi)與最長徑垂直的最大短徑≥1.0 cm為1分，＜1.0 cm為0分；邊界模糊為1分，邊界清晰為0分；內(nèi)部結(jié)構(gòu)破壞為1分，內(nèi)部結(jié)構(gòu)清晰完整為0分；微鈣化灶形成為1分，無微鈣化灶形成為0分；CT圖像：淋巴結(jié)橫截面最小徑≥0.8 cm為1分，＜0.8 cm為0分；增強后表現(xiàn)為血管樣強化或強化不規(guī)則為1分，無強化為0分；微鈣化灶形成為1分，無微鈣化灶為0分；與周圍組織境界不清為1分，境界清楚為0分。

1.4 統(tǒng)計學方法

用SPSS 24.0進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料用表示，兩組資料比較，若方差齊性，行獨立樣本t檢驗；若方差不齊，行Welch′s矯正t檢驗；計數(shù)資料用百分比（%）表示，行χ2檢驗或四格表資料的Fisher確切概率法。檢驗水準為α=0.05，P＜0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特征

初步篩選甲狀腺癌患者264例，根據(jù)納入和排除標準，最終納入241例患者。經(jīng)術(shù)后常規(guī)病理證實納入研究的241例患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為73.44%（177/241）。頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出性別及年齡差異：中青年患者較老年患者有更高的轉(zhuǎn)移率（P＜0.05），且女性發(fā)病率高于男性（P＜0.05，表1）。兩者在BMI指數(shù)、橋本氏甲狀腺炎病史及甲亢病史方面無明顯統(tǒng)計學差異。

表1 甲狀腺乳頭狀癌頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移患者基本特征對照表Table 1 Comparison of basic characteristics of patients with thyroid papillary carcinoma neck lateral area metastasis

2.2 多普勒超聲檢查

2.2.1 超聲診斷 頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移準確性本研究中經(jīng)超聲檢出頸側(cè)區(qū)部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者133例，ROC曲線結(jié)果顯示超聲診斷靈敏度為79.66%，特異度為92.18%，準確率為82.99%，約登指數(shù)為0.72，曲線下面積為0.859（圖1，表2）。

圖1 超聲診斷ROC曲線Fig.1 Ultrasound diagnosis ROC curve

表2 超聲對PTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準確性分析Table 2 Ultrasound analysis of the accuracy of lymph node metastasis in the PTC neck region （n）

2.2.2 超聲下PTC轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)圖像特點 通過對超聲下頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)圖像分析，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)有與最長經(jīng)垂直的最大短徑≥1.0 cm、淋巴結(jié)邊界模糊、內(nèi)部結(jié)構(gòu)破壞、微鈣化灶形成惡性征象的PTC患者有更高的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，且具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05；表3，圖2）。淋巴結(jié)血流信號的有無對患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率無明顯影響。

表3 超聲下淋巴結(jié)惡性征象與頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移率分析Table 3 Analysis of malignant signs of lymph nodes and cervical metastasis rate under ultrasound

圖2 超聲下頸側(cè)區(qū)PTC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)Fig.2 Ultrasound-necked PTC metastatic lymph nodes

2.3 CT檢查

2.3.1 CT診斷頸區(qū)轉(zhuǎn)移準確性 本研究中經(jīng)CT檢出頸側(cè)區(qū)部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者146例，ROC曲線結(jié)果顯示CT檢查靈敏度為74.58%，特異度為78.13%，準確率為75.52%，約登指數(shù)為0.53，曲線下面積為0.764（圖3，表4）。

圖3 CT檢查ROC曲線Fig.3 CT inspection ROC curve

表4 CT對PTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準確性分析Table 4 Analysis of CT accuracy of PTC cervical lymph node metastasis （n）

2.3.2 CT下PTC轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)圖像特點 頸側(cè)區(qū)CT圖像中淋巴結(jié)伴有橫截面最小徑≥0.8 cm，增強后表現(xiàn)為血管樣強化或強化不規(guī)則，微鈣化灶形成，與周圍組織境界不清的PTC患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著升高（P ＜ 0.05；表5，圖4）。

表5 CT下淋巴結(jié)惡性征象與頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移率分析Table 5 Analysis of malignant signs of lymph nodes and cervical metastasis rate under CT

圖4 CT下頸側(cè)區(qū)PTC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)Fig.4 CT-derived PTC metastatic lymph nodes

2.4 影像學積分與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的關(guān)系

頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者影像學積分為（4.37±1.59）分，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移的PTC患者影像學積分為（1.38±1.18）分。經(jīng)獨立樣本t檢驗，伴頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者積分明顯高于無頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者影像學積分（t=15.786，P=0.000）。以影像學積分≥4的PTC患者有較高的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（表6）。

表6 影像學積分與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的關(guān)系Table 6 Relationship between imaging scores and cervical lymph node metastasis rate［n（%）］

2.5 術(shù)中快速冰凍病理

納入本研究的241位患者中177位經(jīng)術(shù)后常規(guī)病理確認發(fā)生頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為73.44%。177位頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，術(shù)中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為100%（177/177）。與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移的患者相比，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的癌腫多位于甲狀腺上級（P＜0.05），癌腫直徑較大（P＜0.05），中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)較多（P ＜ 0.05；表4、7）。

表7 術(shù)中冰凍病理特征與頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移率分析Table 7 Analysis of intraoperative frozen pathological features and cervical lateral metastasis rate

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病原因至今尚不清楚，年齡、性別、過度攝碘、輻射暴露史被認為是甲狀腺癌發(fā)病的影響因素［7-10］。本研究依據(jù)AJCC的TNM分期第8版，將55歲作為PTC臨床分期的分界線，本研中亦發(fā)現(xiàn)年齡因素是PTC頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移的一種影響因素：年輕患者較高齡患者有更高的頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移的風險，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亦有性別差異，且具有統(tǒng)計學差異。甲狀腺乳頭狀癌起病隱匿較早發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故多數(shù)患者在確診時已伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［4］，以往研究表明頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其預(yù)后的獨立影響因素［11-12］。目前，針對甲狀腺乳頭狀癌的手術(shù)治療，切除患側(cè)甲狀腺腺葉并清掃患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)已成為國內(nèi)的共識［13］，但由缺乏有效的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)評估手段，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)狀況評估一直是PTC診治的難點。

影像學檢查具有無創(chuàng)，經(jīng)濟等特點，已被廣泛用于多種疾病的臨床診療工作中。超聲及CT更是成為甲狀腺腫瘤術(shù)前病情評估的重要手段，但其都存在各自的優(yōu)勢與不足。超聲對淺表組織與器官具有較好的空間分辨率，其作為甲狀腺疾病診治的基礎(chǔ)檢查手段。本研究中PTC頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的敏感度為79.66%。超聲在評估頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)時可能受頸部局部解剖結(jié)構(gòu)影響而對頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)缺乏敏感性，與先前報道一致［14］。值得指出的是超聲檢查對操作者的手法及技巧有較高的依賴性，故其檢查結(jié)果穩(wěn)定性欠佳。在本次研究中CT對頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為74.58%，特異度為78.13%，準確率為75.52%。該結(jié)果與近期Park等［15］報道相近，且在研究中發(fā)現(xiàn)CT動脈期對甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判定有較高的準確率。本研究對超聲及CT圖像下的典型惡性征象行單因素方差分析顯示，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)超聲下與最長徑垂直的最大短徑≥1.0 cm、邊界模糊、內(nèi)部結(jié)構(gòu)破壞、微鈣化灶形成及CT圖像下橫截面最小徑≥0.8 cm，增強后表現(xiàn)為血管樣強化或強化不規(guī)則、微鈣化、與周圍組織境界不清均為頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。對超聲及CT積分結(jié)果進行分析，發(fā)現(xiàn)頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移患者的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者積分值明顯高于頸側(cè)區(qū)未轉(zhuǎn)移患者的積分值（t=15.786，P=0.000），結(jié)果有統(tǒng)計學差異。且分析不同影像學檢查積分與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率關(guān)系發(fā)現(xiàn)，以4分為積分臨界值有較高的頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移率。

術(shù)中快速冰凍病理檢查，已成為甲狀腺腫瘤術(shù)中的常規(guī)檢測，是確定甲狀腺癌手術(shù)范圍的重要依據(jù)。術(shù)中甲狀腺腫瘤及頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的快速冰凍病理檢測彌補了頸部局部解剖對超聲檢查造成的敏感度下降。本研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)中快速冰凍病理結(jié)果顯示腫瘤直徑≥2.0 cm的PTC，在術(shù)后常規(guī)病理檢測顯示頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移率為89.55%。多發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率亦顯著升高。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亦對頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著性影響，該研究結(jié)果與既往研究不同。出現(xiàn)這種差異可能與術(shù)中是否采用淋巴結(jié)顯影劑，手術(shù)者對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃力度有關(guān)。值得指出的是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量≥5枚時，頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移率與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量并未表現(xiàn)出差異性。

綜上所述，在現(xiàn)代甲狀腺癌治療的過程中，PTC治療應(yīng)采取一種平衡治療方式，以確保甲狀腺腫瘤的患者不被過度治療［3］。然而，至今尚缺乏一種高效的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估標準。聯(lián)合檢查可作為甲狀腺乳頭狀癌頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估的首選方案。當患者為年輕女性、超聲及CT檢查積分≥4，并術(shù)中病理提示癌灶直徑≥2.0 cm，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥5枚時，應(yīng)高度懷疑PTC伴頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議考慮行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，若患者并不完全符合上述狀況，應(yīng)結(jié)合術(shù)中探查情況再決定手術(shù)范圍。當然，本研究為為回顧性研究，相關(guān)結(jié)論尚需要更大規(guī)模的前瞻性隨機對照研究來進一步驗證。