汪桃利，歐陽郴生，李時光，古宏暉，陳奕祺，何力

深圳市中醫(yī)院腫瘤科，廣東 深圳 518033

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是腫瘤患者普遍存在且最易受困擾的常見癥狀，目前國內(nèi)外專家對其概念無統(tǒng)一定義。2018年NCCN指南[1]在“癌癥相關(guān)性疲乏”實踐指南中指出：CRF是一種持續(xù)性令人痛苦的主觀性的疲勞感受，包括身體、情感和（或）認知方面的疲倦，與癌癥本身或癌癥治療相關(guān)，而與最近的行為和活動不成正比，而且干擾到正常生活。大量臨床研究證明，中醫(yī)藥在改善CRF方面療效確切，在抑制腫瘤、防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的同時，能夠有效改善因腫瘤本身或其并發(fā)癥引起的疲乏等癥狀。因此，尋求療效肯定且安全的臨床治療方案是目前亟待解決的重要課題，中西醫(yī)結(jié)合治療CRF可能具有較好的前景。

扶正培本方是我科在長期的抗腫瘤臨床實踐中的經(jīng)驗方，該方具有益氣健脾，扶正固元的作用，其組方主要由黨參、白術(shù)、山萸肉等組成。前期研究提示，扶正培本方可以在一定程度上調(diào)節(jié)中晚期惡性腫瘤患者的免疫力，提高患者生活質(zhì)量的作用[2]。盡管扶正培本方療效滿意，但湯劑具有熬煮費事、不易保存、攜帶以及使用不方便等諸多缺點。因此，本研究組對其進行了劑型改造，成功改造成了攜帶、使用方便且易保存的扶正培本丸，由于使用、保存方便，可大大提高患者的用藥依從性。本研究通過觀察非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）臨床病例，測評CRF患者的疲乏癥狀、生活質(zhì)量、骨髓功能，測定外周血中總T細胞（CD3+）、Th細胞（CD3+CD4+）、Ts細胞（CD3+CD8+）、自然殺傷（natural killer，NK）細胞的變化情況，從細胞免疫功能的角度探討扶正培本丸對非小細胞肺癌患者癌因性疲乏的治療作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 扶正培本丸的制備扶正培本方由黨參、白術(shù)、山萸肉、菟絲子、山藥、當(dāng)歸等十五味藥組成，女貞子、山藥、山萸肉、白術(shù)、砂仁、茯苓六味藥粉碎成細粉，其余五味加水提取2小時，濾出藥液，藥渣加水提取2小時，濾出藥液，合并藥液，濃縮成稠膏（相對密度為1.20，80℃熱測），再加入上述細粉，攪拌均勻，制成軟材，制丸，烘干，即得。

1.2 一般資料選取2017年2月～2018年12月深圳市中醫(yī)院門診及住院部收治的晚期非小細胞肺癌患者84例，按患者治療前測定的疲勞程度，隨機將所有患者分為治療組和對照組。對照組42例，男28例，女14例；年齡34～77歲；腺癌34例，鱗癌8例；TNM分期：Ⅲb期12例，Ⅳ期30例；治療組42例，男26例，女16例；年齡為37～79歲；TNM分期：Ⅲb期14例，Ⅳ期28例。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 CRF的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第十次國際疾病分類修訂會議（ICD-10）中癌因性疲乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)：疲乏反復(fù)出現(xiàn)，持續(xù)時間達2周以上，同時伴有以下5個或5個以上臨床表現(xiàn)：（1）虛弱或肢體沉重；（2）情緒低落、缺乏激情、精力不足；（3）無法集中注意力；（4）失眠或嗜睡；（5）睡眠后精力不能恢復(fù)；（6）出現(xiàn)情緒反應(yīng)如挫折感、悲傷或易激惹；（7）活動困難；（8）無法完成原先能完成的日常活動；（9）短期記憶減退；（10）活動后經(jīng)休息疲乏仍持續(xù)數(shù)小時無法緩解。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)患者均經(jīng)病理學(xué)診斷確診為晚期非小細胞肺癌；Piper疲乏量表測量輕度疲乏及以上者；血紅蛋白濃度≥90 g/L，持續(xù)2周以上；TNM分期為IIIb～IV期；預(yù)期生存時間≥3個月；KPS評分≥60分。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者；精神性疾病或抑郁癥患者；有重度感染患者；主要器官功能衰竭患者；有藥物及酒精依賴者；不按規(guī)定服藥者。

1.6 治療方法

治療組：化療方法同對照組，同時配合扶正培本丸，2 g/粒，4粒/次，每日3次，在化療中及間歇期均連續(xù)服用。21天為1個療程，共治療2個療程。

1.7 觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 疲勞狀況 分別于治療前、第2個療程結(jié)束后應(yīng)用Piper疲乏量表測評患者的疲乏程度。本量表由22個條目及5個開放式問題組成，22個條目采用10分制進行描述，按疲乏嚴重程度分為0～10分，每個條目分值相加再除以總條目數(shù)即為疲乏積分。積分下降≥2/3為顯效；積分下降≥1/3而＜2/3為有效；積分下降＜1/3為無效；積分增加為惡化。

1.7.2 生存質(zhì)量 應(yīng)用歐洲癌癥研究與治療組織生存質(zhì)量問卷第3版（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire，EORTC QLQ-C30 V3.0）進行自我評價，該表格由1個整體健康領(lǐng)域、5個功能領(lǐng)域（軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能）、3個主要癥狀領(lǐng)域（疲乏、惡心嘔吐、疼痛）和6個單項條目（呼吸困難、食欲減退、睡眠障礙、便秘、腹瀉和經(jīng)濟狀況）組成。每一個領(lǐng)域包含2～5個條目，整個量表共30個條目。評分嚴格按照EORTC生存質(zhì)量組規(guī)定的步驟進行。先計算各領(lǐng)域的原始分數(shù)，然后換算為0～100取值的標(biāo)準(zhǔn)分數(shù)。整體領(lǐng)域高分數(shù)代表高水平生存質(zhì)量、功能領(lǐng)域高分數(shù)代表高水平功能、3個癥狀領(lǐng)域和6個單條目高分數(shù)代表癥狀或問題嚴重。

1.7.3 骨髓功能 分別于治療前、第2個療程結(jié)束后使用Sysmex XE-5000全自動血液分析儀檢測兩組患者治療前后血紅蛋白濃度、白細胞及血小板數(shù)量。

1.7.4 細胞免疫功能檢測 晨起空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取患者外周靜脈血2ml，將血清采用乙二胺四乙酸抗凝（EDTA）處理后，取新鮮EDTA抗凝血標(biāo)本50ul加入樣品測定管后，加入10 ul的四色免洗淋巴細胞亞群分析試劑（BD Multitest CD3/CD8/CD45/CD4，流式細胞儀法-FITC/PE/PerCP/APC），充分混合搖勻，10分鐘后送BD FACSCantoⅡ流式細胞儀檢測。檢測治療前后血中總T細胞（CD3+）、Th細胞（CD3+CD4+）、Ts細胞（CD3+CD8+）、自然殺傷（natural killer，NK）細胞的變化情況。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件包建立數(shù)據(jù)庫，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.在興奮型需求方面，語言學(xué)習(xí)最重要的是溝通。CCtalk相比其他產(chǎn)品雖然可以進行互動，但是目前的設(shè)計只能進行1對1的問答模式，如果聽課的人太多，對于語音互動方面的效果就會大打折扣。喜馬拉雅FM與荔枝FM相較其他軟件音質(zhì)高，但是不能面對面互動，很難給人身臨其境的感覺。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后Piper疲乏量表評分比較治療前，兩組患者在感覺、情緒、認知、行為維度及疲乏總分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組患者在感覺、情緒、認知、行為維度的疲乏評分及疲乏總分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組在感覺、認知、行為維度的疲乏評分及疲乏總分低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后Piper疲乏量表評分比較（±s，n=42）Table 1 Comparison of Piper fatigue scale scores before and after treatment in both groups（±s，n=42）

表1 兩組患者治療前后Piper疲乏量表評分比較（±s，n=42）Table 1 Comparison of Piper fatigue scale scores before and after treatment in both groups（±s，n=42）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別對照組治療組行為疲乏5.95±0.88 6.04±1.16 6.23±1.25 4.60± 1.20①②時間治療前治療后治療前治療后總分6.18±0.51 6.17±0.62 6.19±0.59 4.97± 0.56①②感覺疲乏6.52±1.05 6.63±1.20 5.99±0.79 4.64± 1.22①②情緒疲乏5.59±0.99 5.74±1.24 6.21±1.34 5.34±1.46①認知疲乏6.62±1.38 6.29±1.06 6.29±1.27 5.20± 1.19①②

2.2 兩組患者治療前后EORTC QLQ-C30評分比較將各個領(lǐng)域所包括的條目得分相加并除以所包括的條目數(shù)即可得到該領(lǐng)域的得分（粗分RS，Raw Score），即RS=（Q1+Q2+…+Qn）/n。為了使得各領(lǐng)域得分能相互比較，還進一步采用極差化方法進行線性變換，將粗分轉(zhuǎn)化為在0～100內(nèi)取值的標(biāo)準(zhǔn)化得分（standard score，SS），分別按下式計算（式中R為各領(lǐng)域或條目的得分全距）。功能領(lǐng)域：SS=[1-（RS-1）/R]×100；癥狀領(lǐng)域和總體健康狀況領(lǐng)域：SS=[（RS-1）/R]×100[3]。

兩組治療前各領(lǐng)域評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2個療程后，兩組患者總健康狀況評分與治療前比較增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但治療組總體健康狀況評分較對照組增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示經(jīng)化療同時聯(lián)合口服扶正培本丸，能有效提高化療對患者功能狀況和生命質(zhì)量的改善；在癥狀領(lǐng)域，兩組患者氣促、疼痛等與癌癥本身相關(guān)的癥狀領(lǐng)域評分較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明治療使癌癥相關(guān)癥狀得到改善；惡心嘔吐、食欲喪失、腹瀉等與化療相關(guān)的癥狀領(lǐng)域評分治療后較治療前上升，但治療組食欲喪失、腹瀉的癥狀領(lǐng)域評分治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），對照組治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且治療組治療后評分較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明治療組出現(xiàn)化療相關(guān)不良反應(yīng)較少，扶正培本丸能減輕治療相關(guān)癥候群。在經(jīng)濟困難領(lǐng)域，兩組治療前后均上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后骨髓功能的比較兩組治療前血紅蛋白濃度、白細胞、血小板數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組血紅蛋白濃度及白細胞數(shù)量均較治療前降低，但治療組治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，對照組治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而且與對照組比較，治療組血紅蛋白濃度及白細胞數(shù)量降低程度均較輕，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者治療前后EORTC QLQ-C30評分比較（±s，n=42）Table 2 Comparison of EORTC QLQ-C30 scores before and after treatment in both groups（±s，n=42）

表2 兩組患者治療前后EORTC QLQ-C30評分比較（±s，n=42）Table 2 Comparison of EORTC QLQ-C30 scores before and after treatment in both groups（±s，n=42）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

領(lǐng)域軀體功能角色功能情緒功能認知功能社會功能整體健康狀況疲倦惡心嘔吐疼痛氣促失眠食欲喪失便秘腹瀉經(jīng)濟困難對照組 治療組治療前72.67±12.28 61.62±11.22 71.00±10.97 73.24±9.78 75.76±15.11 58.86±12.01 36.19±9.30 15.71±6.03 26.29±9.46 25.33±5.98 25.67±6.15 19.43±5.50 17.33±6.80 14.86±6.30 27.62±9.25治療后67.76±14.14 64.43±12.99 69.81±13.69 77.95±9.311)75.43±14.69 67.05±8.081)36.05±8.02 22.86±6.121)22.19±5.691)20.24±3.661)25.81±6.67 32.90±8.641)15.43±5.51 20.38±5.341)37.38±7.971)治療前70.86±12.54 64.29±13.73 71.29±10.80 72.81±10.99 74.52±11.78 63.62±10.17 39.86±11.24 16.38±4.39 29.29±9.91 23.19±6.19 23.33±6.54 21.62±5.75 18.86±5.65 15.76±5.69 25.67±8.08治療后70.24±13.44 68.90±11.90 73.48±13.12 72.95±11.03 74.90±10.62 73.43 ± 7.701，2)29.95 ± 8.961，2)18.29±5.062)24.24±5.911)19.19±4.241)25.52±5.33 24.67±9.002)17.52±5.42 16.62±4.9022)35.81±11.211)

2.4 兩組患者治療前后T淋巴細胞亞群及自然殺傷細胞比較兩組治療前CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、NK細胞百分比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后治療組CD3+、CD3+CD4+細胞百分比與治療前比較均有所上升，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且治療后治療組CD3+、CD3+CD4+、NK細胞百分比與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而對照組自身治療前后比較，與治療組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表3 兩組患者治療前后白細胞、血紅蛋白、血小板的比較（±s，n=42）Table 3 Comparison of white blood cells，hemoglobin and platelets before and after treatment in both groups（±s，n=42）

表3 兩組患者治療前后白細胞、血紅蛋白、血小板的比較（±s，n=42）Table 3 Comparison of white blood cells，hemoglobin and platelets before and after treatment in both groups（±s，n=42）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

血小板（×109）/L-1 145.48±44.28 127.90±32.07①139.19±32.56 135.76±26.64組別對照組治療組時間治療前治療后治療前治療后白細胞（×109）/L-1 6.21±1.54 4.88±1.08①6.67±1.51 6.15±1.08②血紅蛋白/g·L-1 104.14±22.46 99.33±14.79①112.47±16.25 107.86±10.21②

表4 兩組患者治療前后T淋巴細胞亞群及自然殺傷細胞比較（±s，n=42）Table 4 Comparison of T lymphocyte subsets and natural killer cells before and after treatment in both groups（±s，n=42）

表4 兩組患者治療前后T淋巴細胞亞群及自然殺傷細胞比較（±s，n=42）Table 4 Comparison of T lymphocyte subsets and natural killer cells before and after treatment in both groups（±s，n=42）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別對照組治療組NK細胞/%22.29±9.57 18.62±7.40 20.81±6.05 22.52±6.98②時間治療前治療后治療前治療后總T細胞(CD3+)/%71.95±10.06 70.90±12.98 67.19±12.56 78.48± 7.99①②Th細胞(CD3+CD4+)/%41.05±13.71 38.86±9.81 35.10±8.99 44.90± 7.60①②Ts細胞(CD3+CD8+)/%29.67±10.71 33.57±7.55 27.95±9.77 32.14±9.22

3 討論

癌癥是全球范圍內(nèi)嚴重危害人類健康和病死率較高的疾病之一。伴隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，癌癥的治療正在從單純殺死腫瘤細胞或縮小腫瘤局部病變，向提高癌癥患者整體生存質(zhì)量的改變。研究結(jié)果顯示：大部分惡性腫瘤患者伴有疲乏癥狀，CRF嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，甚至影響到患者的進一步治療[4]，因此，減輕疲乏癥狀、提高生活質(zhì)量對癌癥患者具有重大意義。

近年來，越來越多的研究者開始關(guān)注CRF的病因病機研究，制定相應(yīng)的治療策略，然而效果并不顯著。雖然有證據(jù)表明有氧運動是CRF的唯一有效治療手段[5]，但實際操作起來難度較大，患者個體差異大、配合度較差。而藥物治療十分局限，一方面缺乏大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支撐，療效不確切，且副作用大，如抗抑郁藥物、促甲狀腺激素釋放激素；另一方面作用靶點單一，臨床應(yīng)用范圍有限，如促紅細胞生成素[6]。

癌因性疲乏在中醫(yī)學(xué)上屬于“虛勞”范疇，病位在肝、脾、腎三臟，以脾、腎為核心。證型以虛證為多，其中氣虛者為主，實證主要包括肝郁脾虛、濕邪蘊脾，很少出現(xiàn)單純一種證型，常2～3種證型相兼為病。治療上扶正培本為主，兼以驅(qū)邪，在益氣基礎(chǔ)上輔以補血、養(yǎng)陰、溫陽、化痰、活血、解毒等治則，共奏良效。國內(nèi)外大量研究證實，傳統(tǒng)中醫(yī)中藥對于治療CRF和改善生活質(zhì)量具有顯著的臨床療效，而且使用方便、靈活，可以與化療藥物同時使用，且不良反應(yīng)較輕[7-11]。

扶正培本丸是我科室對本科在扶正固本理論基礎(chǔ)之上長期運用的經(jīng)驗方進行劑型改造后的中藥丸劑，該方具有益氣健脾，扶正固元的作用，扶正培本方組成：黃芪30 g，黨參、熟地黃、白扁豆、麥芽各20 g，山藥15 g，白術(shù)、山萸肉、菟絲子、枸杞子、當(dāng)歸、補骨脂、杜仲，大棗、砂仁、龍眼肉、女貞子、茯苓、炙甘草各10 g。其方解為：黨參、黃芪、白術(shù)健脾益氣生血共為君藥；熟地黃、山萸肉、菟絲子、杜仲、女貞子、枸杞子補益肝腎共為臣藥；佐以山藥、砂仁、大棗、茯苓、白扁豆、麥芽健脾滲濕，醒脾和胃，甘草健脾和中，調(diào)和諸藥，是為使藥。諸藥合用，共奏健脾益腎，補氣生血，理氣和中之功。

Piper疲乏修訂量表是目前應(yīng)用最廣泛的評價CRF的量表，能多維度反映CRF患者的主觀感受，因此具有較好的信度和效度[12]。本研究結(jié)果提示，治療組患者在感覺、情緒、認知、行為維度的疲乏評分及疲乏總分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組在感覺、認知、行為維度的疲乏評分及疲乏總分低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示扶正培本丸的使用改善了晚期非小細胞肺癌CRF患者的疲乏狀態(tài)。EORTC QLQC30中文版量表因其具有良好的信度、效度及可行性和反應(yīng)度，廣泛應(yīng)用于我國惡性腫瘤患者生命質(zhì)量的測評[3]。本研究結(jié)果提示化療同時聯(lián)合口服扶正培本丸，能有效提高化療對患者功能狀況和生命質(zhì)量的改善；在癥狀領(lǐng)域，化療同時聯(lián)合口服扶正培本丸能使化療相關(guān)不良反應(yīng)減少，扶正培本丸能減輕治療相關(guān)癥候群。

化療是晚期非小細胞肺癌的主要治療手段，但其所致的骨髓抑制不僅影響整體療效，而且降低患者的生活質(zhì)量。近年來，中藥對化療所致骨髓抑制的作用機理及臨床療效評價，已成為是國內(nèi)外中西醫(yī)結(jié)合運用的研究熱點。本研究結(jié)果提示給予兩程化療后，與對照組比較，治療組血紅蛋白濃度及白細胞數(shù)量降低程度均較輕，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示化療同時聯(lián)合口服扶正培本丸能在一定程度上減輕化療所致的骨髓抑制，提高化療的依從性及完成率。

淋巴細胞亞群和NK細胞是一項非常敏感的能夠反映機體細胞免疫功能狀態(tài)的指標(biāo)，臨床上常常會通過檢測惡性腫瘤患者外周血中的T淋巴細胞亞群和NK細胞的變化情況，了解機體免疫功能[13，14]。大量調(diào)查研究顯示：CRF幾乎自始至終存在于癌癥整個疾病的每個階段。臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過提高癌癥患者的細胞免疫功能，可以明顯緩解CRF，提高生存質(zhì)量[15]。本研究結(jié)果提示治療后治療組CD3+、CD3+CD4+細胞百分比與治療前比較均有所上升（P＜ 0.05），且治療后CD3+、CD3+CD4+、NK細胞百分比與對照組比較有所上升（P＜0.05），提示化療同時聯(lián)合口服扶正培本丸能提高晚期非小細胞肺癌患者的細胞免疫功能，提高患者生存質(zhì)量。

綜上所述，扶正培本丸治療能有效改善晚期非小細胞肺癌患者的癌因性疲乏癥狀，可減輕癌癥患者化療后的不良反應(yīng)，提高生存質(zhì)量，減輕化療對免疫功能的破壞，提高患者的細胞免疫功能。