李莎恩，張永昕，段付軍，張 丹

(1.中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院預(yù)防保健科，廣東 廣州 510602； 2.中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510602； 3.中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院空勤科，廣東 廣州 510602)

前庭神經(jīng)炎(vestibular neuritis，VN)是一種常見的外周性眩暈疾病，國(guó)外報(bào)道其發(fā)病率約為3.5/10萬～15.5/10萬[1-2]，其典型表現(xiàn)為急性眩暈發(fā)作，臨床癥狀包括眩暈、惡心、嘔吐、振動(dòng)幻視以及身體不穩(wěn)感等[3]。目前，VN的治療以臨床經(jīng)驗(yàn)治療為主，包括對(duì)癥治療(止吐、補(bǔ)充電解質(zhì))、病因?qū)W治療(抗病毒)、使用糖皮質(zhì)激素及前庭康復(fù)治療等[4]；長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，前庭功能恢復(fù)正常患者所占比例約為40%～63%[5]，VN復(fù)發(fā)率為10.7%，而VN患者治愈后的眩暈癥狀總發(fā)作率可高達(dá)26.0%[6]，且容易繼發(fā)難治性的良性陣發(fā)性位置性眩暈[7]。本研究擬通過文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)甲鈷胺治療VN的有效性，為VN治療藥物的選擇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；語種為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象：符合VN診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.1.3 干預(yù)措施：觀察組干預(yù)措施為使用甲鈷胺，對(duì)照組為不含有甲鈷胺；兩組患者可同時(shí)使用其他藥物和前庭康復(fù)訓(xùn)練等治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：冷熱水/氣試驗(yàn)半規(guī)管輕癱(canal paresis，CP)程度及眩暈殘障程度評(píng)定量表(dizziness handicap inventory，DHI)評(píng)分。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于質(zhì)量差、重復(fù)及數(shù)據(jù)不全等無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的文獻(xiàn)，進(jìn)行剔除；對(duì)于相似或相同的文獻(xiàn)，只選用最新文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及PubMed等數(shù)據(jù)庫中，檢索甲鈷胺治療VN的臨床隨機(jī)對(duì)照研究；中文檢索詞包括“甲鈷胺”“彌可?！奔啊扒巴ド窠?jīng)(元)炎”；英文檢索詞包括“Methylcobalamin”“Vestibular neuritis”；不設(shè)置檢索時(shí)限。

1.3 資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員獨(dú)立提取所納入文獻(xiàn)的基本特征，包括研究方法、研究對(duì)象基本資料、治療方案及觀察指標(biāo)等；按照J(rèn)adad質(zhì)量計(jì)分法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括方案設(shè)計(jì)、盲法、隨機(jī)化及基線的一致性等項(xiàng)目，對(duì)每項(xiàng)指標(biāo)分別進(jìn)行評(píng)分，總分0～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3.0(cochrane-information management system)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料使用MD表示；區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間(CI)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間具有同質(zhì)性時(shí)(P>0.1，I2≤50%)，使用固定效應(yīng)模型合并分析；各研究間存在異質(zhì)性時(shí)(P≤0.1，I2>50%)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制倒漏斗圖，評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過閱讀題目、摘要和全文，最終納入6篇文獻(xiàn)[8-13]，均為中文文獻(xiàn)；共涉及505例VN患者，其中觀察組患者259例，對(duì)照組患者246例；6篇文獻(xiàn)均描述了具體的隨機(jī)方法，均未提及分配隱藏，僅2篇文獻(xiàn)描述了盲法的實(shí)施，大部分文獻(xiàn)未見失訪的報(bào)道。納入文獻(xiàn)的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1；納入文獻(xiàn)的主要觀察指標(biāo)見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 Basic characteristics and methodological quality assessment of involved studies

注：“—”表示未提供相關(guān)數(shù)據(jù)；“*”表示未提供觀察組與對(duì)照組分別的數(shù)據(jù)

Note:“—”means no related data is provide; “*” means that no data is provided for the observation group and the control group respectively

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 CP值：2篇文獻(xiàn)[10，13]報(bào)告了CP值，共涉及147例患者。(1)治療前。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.35，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者治療前CP值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.58，95%CI=-3.72～4.88，P=0.79)，見圖1。(2)治療后6個(gè)月。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析(P=0.83，I2=0%)。結(jié)果顯示，兩組患者治療后6個(gè)月CP值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.67，95%CI=-5.81～-1.54，P<0.01)，見圖2。

2.2.2 DHI評(píng)分：(1)治療前。6篇[8-13]均報(bào)告了治療前DHI評(píng)分，共涉及505例患者。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，通過異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)張珍[9]的研究存在明顯異質(zhì)性，放棄對(duì)其進(jìn)行Meta分析。其余5項(xiàng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.77，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者治療前DHI評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.82，95%CI=-0.27～1.91，P=0.14)，見圖3。(2)治療后。①治療后1個(gè)月。4篇文獻(xiàn)[9，11-13]報(bào)告了治療后1個(gè)月DHI評(píng)分，共涉及171例患者。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者治療后1個(gè)月DHI評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.67，95%CI=-11.83～4.50，P=0.38)，見圖4。②治療后3個(gè)月。3篇文獻(xiàn)[8，11，13]報(bào)告了治療后3個(gè)月DHI評(píng)分，共涉及269例患者。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=72%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者治療后3個(gè)月DHI評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-7.00，95%CI=-10.07～-3.92，P<0.01)，見圖4。③治療后6個(gè)月。3篇文獻(xiàn)[10-11，13]報(bào)告了治療后6個(gè)月DHI評(píng)分，共涉及171例患者。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=91%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者治療后6個(gè)月DHI評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.91，95%CI=-4.90～0.51，P=0.11)，見圖4。

表2 納入文獻(xiàn)的主要觀察指標(biāo)Tab 2 Main observation indices of involved studies

注：“—”表示未提供相關(guān)數(shù)據(jù)

Note:“—”means no related data is provide

圖1 兩組患者治療前CP值比較的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta analysis on comparison of CP value between two groups before treatment

圖2 兩組患者治療后6個(gè)月CP值比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta analysis on comparison of CP value between two groups after 6-month treatment

圖3 兩組患者治療前DHI評(píng)分比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta analysis on comparison of DHI scores between two groups before treatment

圖4 兩組患者治療后DHI評(píng)分比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta analysis on comparison of DHI scores between two groups after treatment

2.2.3 安全性：甲鈷胺無明顯不良反應(yīng)報(bào)道，安全性高。

2.2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估：針對(duì)治療前DHI評(píng)分繪制倒漏斗圖，圖中各點(diǎn)分布尚均勻、對(duì)稱，提示無明顯發(fā)表偏倚，見圖5。

圖5 治療前DHI評(píng)分的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of DHI score before treatment

3 討論

雖然VN是一種良性病變，但急性期患者生活質(zhì)量的評(píng)分僅等同于惡性腫瘤患者去世前6 d的評(píng)分[14]。前庭功能障礙的恢復(fù)通常由前庭外周神經(jīng)的不完全恢復(fù)與軀體感覺和視覺、中樞代償共同完成[3]，僅有約40%～63%患者的前庭功能可完全代償?；颊唛L(zhǎng)期殘留的平衡障礙、頭部運(yùn)動(dòng)不耐受以及繼發(fā)性焦慮，可能與中樞代償不完全或前庭外周神經(jīng)不完全康復(fù)有關(guān)。

甲鈷胺屬于維生素B12的一種，可增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)的生成，修復(fù)損傷的神經(jīng)組織，并有較高的神經(jīng)親和力，可快速導(dǎo)入神經(jīng)組織而發(fā)生作用[15]；同時(shí)，其具有比其他B族維生素更長(zhǎng)的半衰期，在臨床上與多種藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性高，用于外周性神經(jīng)病變的效果明顯[16]。本研究納入的文獻(xiàn)中，觀察組干預(yù)措施為在原有的基礎(chǔ)治療方案上聯(lián)合應(yīng)用甲鈷胺，其中6項(xiàng)研究為“1 mg，靜脈注射，給藥10 d；后改為1.5 mg，口服”，1項(xiàng)研究為“1.5 mg，口服”；觀察組患者年齡范圍約為30～60歲，未見不良反應(yīng)報(bào)道，說明甲鈷胺的安全性較高。

本次Meta分析結(jié)果顯示，治療后6個(gè)月，觀察組患者的CP值明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明觀察組患者的前庭神經(jīng)功能得到了明顯改善，這可能與甲鈷胺修復(fù)外周神經(jīng)損傷的作用機(jī)制有關(guān)。DHI評(píng)分方面，治療后3個(gè)月，觀察組患者的DHI評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示甲鈷胺可以改善VN患者的生活質(zhì)量；而治療后1個(gè)月、6個(gè)月，兩組患者DHI評(píng)分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？紤]其原因?yàn)椋委熀?個(gè)月，神經(jīng)損傷修復(fù)尚不完全或功能尚未完全恢復(fù)，同時(shí)也不能排除與前庭神經(jīng)病變部位無關(guān)；而經(jīng)過6個(gè)月的前庭康復(fù)，對(duì)照組患者的前庭功能已代償至觀察組患者同等水平，結(jié)合治療后6個(gè)月CP值的變化，考慮對(duì)照組患者神經(jīng)損傷未完全修復(fù)，這可能成為以后眩暈疾病復(fù)發(fā)的病變基礎(chǔ)[17]。

本研究存在的不足之處：(1)納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，無英文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，Jadad評(píng)分均為3分，雖研究中均提到了隨機(jī)分組，但具體隨機(jī)化方法的描述不夠全面，分配隱藏、盲法等情況均不清楚；(2)存在異質(zhì)性，雖然通過異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇了合適的統(tǒng)計(jì)效應(yīng)模式，但納入研究的病例數(shù)較少，各研究間存在未明確VN病變的具體部位(如前庭上神經(jīng)、前庭下神經(jīng)及全前庭神經(jīng)[18])、聯(lián)合應(yīng)用藥物的劑量及療程等諸多臨床異質(zhì)性。因此，今后應(yīng)開展高質(zhì)量的多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，更加有力地論證甲鈷胺治療VN的療效和安全性。

綜上所述，甲鈷胺作為臨床常用藥物，在治療VN中具有聯(lián)合用藥的安全性，可改善患者的臨床癥狀、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，建議可常規(guī)用于VN的臨床治療。