陳 偉，王學(xué)彬，李小偉，汪曉娟#

(1.阜陽市人民醫(yī)院藥劑科，安徽 阜陽 236000； 2.上海長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433)

資料顯示，1991—2001年，某三級甲等醫(yī)院腎小管間質(zhì)疾病導(dǎo)致的急性腎衰竭患者中，病因與藥物有關(guān)的患者所占比例由33.3%升至82.2%[1]?！?016年日本藥物相關(guān)性腎損傷臨床實(shí)踐指南》將藥物相關(guān)性腎損傷(drug-induced kidney injury，DKI)定義為由于給藥導(dǎo)致新出現(xiàn)的腎損傷或現(xiàn)有腎損傷惡化[2]。社區(qū)獲得性DKI(community-acquired DKI，CA-DKI)是指患者在入院前已經(jīng)發(fā)生的與藥物相關(guān)的腎損傷，常見于患者自我治療或非專業(yè)治療后，該病起病隱匿、進(jìn)展迅速，癥狀復(fù)雜無特異性，易遷延、誤診和漏診[3-4]。目前對于CA-DKI的研究、報道較少，一項全國性社區(qū)獲得性急性腎損傷現(xiàn)狀的調(diào)查結(jié)果顯示，社區(qū)獲得性急性腎損傷患者中，病因與腎毒性藥物有關(guān)的患者占59.9%[5-6]。本研究對阜陽市人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)收治CA-DKI患者的發(fā)病原因和治療方案進(jìn)行回顧性分析，以期為CA-DKI的預(yù)防宣教和合理用藥提供參考。

1 資料與方法

在病歷系統(tǒng)中，檢索2010—2018年我院收治的入院診斷為“急性腎衰竭”或“急性腎損傷”且有明確腎毒性藥物用藥史的病例。按照診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行人工篩選，提取相關(guān)信息，包括患者人口學(xué)數(shù)據(jù)、入院診斷、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、疑似致病藥物、入院前后的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、腎活檢情況、治療藥物、血液透析及治療預(yù)后等，填入CA-DKI患者信息表，分類統(tǒng)計分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：全面細(xì)致追溯可疑藥物應(yīng)用史，過去1周內(nèi)使用具有潛在腎毒性的候選藥物；具有腎損傷的癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果；排除其他原因，停用腎毒性藥物后腎損傷改善或中止進(jìn)展；腎功能指標(biāo)水平在近6個月內(nèi)相對穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：非藥物相關(guān)的急性腎損傷或腎衰竭及資料不完全者。資料顯示，急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(acute kidney injury network，AKIN)標(biāo)準(zhǔn)較急性透析質(zhì)量指導(dǎo)組(risk of renal failure，injury to the kidney，failure of kidney function，loss of kidney function and end-stage renal failure，RIFLE)標(biāo)準(zhǔn)具有更好的診斷敏感性[7]。故CA-DKI診斷標(biāo)準(zhǔn)參照AKIN診斷標(biāo)準(zhǔn)，見表1。預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)：以出院時間為觀察點(diǎn)，按照癥狀、體征及腎功能指標(biāo)，將患者預(yù)后分為治愈、好轉(zhuǎn)、無效和死亡。

表1 AKIN診斷標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Diagnostic criteria of AKIN

2 結(jié)果

2.1 CA-DKI患者的基本情況

本研究共入選58例CA-DKI患者，其中男性患者25例，女性患者33例；農(nóng)村患者44例，城市患者14例；年齡25～82歲，平均(56±22)歲；治療時間1～51 d，平均(13±11.0)d。

2.2 CA-DKI患者的性別分布及其治療結(jié)局

58例CA-DKI患者中，女性患者多于男性，男性患者的治愈率高于女性，但女性患者的好轉(zhuǎn)率高于男性，見表2。

表2 58例CA-DKI患者的性別分布及其治療結(jié)局Tab 2 Gender distribution of 58 CA-DKI patients and their treatment outcomes

2.3 CA-DKI患者的年齡分布及其治療結(jié)局

58例CA-DKI患者中，≥45歲患者所占比例最高，為72.4%；<45患者的治愈率和好轉(zhuǎn)率較高；隨著年齡增長，治愈率逐漸降低，好轉(zhuǎn)率升高，見表3。

表3 58例CA-DKI患者的年齡分布及其治療結(jié)局
Tab 3 Age distribution of 58 CA-DKI patients and their treatment outcomes

年齡/歲病例數(shù)構(gòu)成比/%治療時間/(x±s,d)治療結(jié)局治愈/例治愈率/%好轉(zhuǎn)/例好轉(zhuǎn)率/%無效/例無效率/%<451627.613±15.0743.8637.5318.845～<601119.014±13.0218.2654.5327.360～<751729.311±6.9317.61058.8423.5≥751424.111±8.5214.31071.4214.3合計58100.012±11.01424.13153.41322.4

2.4 導(dǎo)致DKI的疑似藥物及給藥途徑分布

導(dǎo)致CA-DKI頻次數(shù)排序居前3位的疑似藥物依次為抗菌藥物、非甾體抗炎藥和中藥，見表4。58例CA-DKI患者中，口服給藥者29例(占50.0%)，靜脈給藥者18例(占31.0%)，口服聯(lián)合靜脈給藥者11例(占19.0%)。

2.5 CA-DKI患者治療前后腎功能指標(biāo)水平變化及主要治療藥物

經(jīng)停用腎毒性藥物，積極治療原發(fā)病，補(bǔ)液、利尿，抗感染，維持水、電解質(zhì)平衡，護(hù)腎，營養(yǎng)支持及腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)等措施后，CA-DKI患者的臨床不適癥狀消失，腎功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，見表5?；颊邚某霈F(xiàn)不適到確診，平均需要(5.6±2.2)d；其中22例患者接受RRT，6例患者進(jìn)行了腎活檢。CA-DKI的主要治療藥物包括保腎藥、改善循環(huán)藥、利尿劑及激素；使用病例數(shù)最多的保腎藥為注射用還原型谷胱甘肽，其次為金水寶膠囊；存在保腎藥與改善循環(huán)藥聯(lián)合應(yīng)用情況，見表6。

3 討論

腎臟是人體重要的代謝、排泄器官，特殊的結(jié)構(gòu)和功能導(dǎo)致其極易受損。藥物是導(dǎo)致腎損傷的危險因素之一。隨著制藥工業(yè)的高速發(fā)展，藥物品種數(shù)日漸繁多，加之居民自我保健行為的增多和人口的老齡化，導(dǎo)致CA-DKI高發(fā)，高齡人群尤甚[8]。

表4 導(dǎo)致DKI的疑似藥物Tab 4 Suspected drugs that caused DKI

表5 CA-DKI患者治療前后腎功能指標(biāo)水平變化情況Tab 5 Changes of kidney function indices of CA-DKI patients before and after treatment

表6 CA-DKI的主要治療藥物Tab 6 Main therapeutic drugs for CA-DKI

3.1 CA-DKI與性別、年齡和區(qū)域的關(guān)系

本研究中，發(fā)生CA-DKI的女性患者略多于男性，與王亞芳教授等[5]的研究結(jié)果不同，可能與本研究樣本量偏少有關(guān)，而且根據(jù)入院診斷篩查CA-DKI可能會導(dǎo)致檢出率偏低。男性CA-DKI患者的治愈率為44.0%，顯著高于女性的9.1%，可能與男性患者的平均年齡[(48±23)歲] 明顯低于女性[(61±18)歲]有關(guān)，但年齡與預(yù)后的關(guān)系尚無研究證實(shí)[9]。<45歲患者的治愈率最高，且治愈率隨患者年齡的增長而逐漸降低，與年齡呈負(fù)相關(guān)；好轉(zhuǎn)率隨患者年齡的增長逐漸升高，可能與高齡患者會更早接受RRT，而年輕患者對RRT的接受度不高有關(guān)[10]。75.9%的患者來自農(nóng)村，其中農(nóng)民22例、無業(yè)人士22例，提示區(qū)域經(jīng)濟(jì)水平不高、衛(wèi)生環(huán)境較差和文化水平偏低人群更易發(fā)生CA-DKI，與王亞芳教授等[5]的研究結(jié)果相符。

3.2 導(dǎo)致CA-DKI的藥物

統(tǒng)計結(jié)果顯示，導(dǎo)致CA-DKI的藥物與導(dǎo)致醫(yī)院獲得性DKI的藥物種類有差異[11]。與較多資料[12-13]相同，本研究中導(dǎo)致CA-DKI的藥物主要為抗菌藥物，抗菌藥物致CA-DKI頻次數(shù)占36.0%。社區(qū)存在使用頭孢吡肟、氨曲南等特殊使用級抗菌藥物的現(xiàn)象，反映出抗菌藥物使用不合理，分級管理制度落實(shí)不到位。社區(qū)診所為避免皮膚過敏試驗(yàn)，選擇氨基糖苷類、氟喹諾酮類等抗菌藥物；為降低成本，使用質(zhì)量層次不高或?yàn)l臨淘汰的品種，以上可能是CA-DKI高發(fā)的因素之一。腎損傷是非甾體抗炎藥的主要不良反應(yīng)[14]。本研究中，非甾體抗炎藥致CA-DKI頻次數(shù)占33.3%，可能與社區(qū)患者多高齡且伴有慢性疼痛疾病，長期不規(guī)范使用雙氯芬酸鈉、布洛芬及阿咖酚散等鎮(zhèn)痛藥有關(guān)[15]。另外，對乙酰氨基酚為復(fù)方感冒藥中常用的解熱鎮(zhèn)痛成分，患者常急于治療而合用2種或多種復(fù)方感冒藥，導(dǎo)致對乙酰氨基酚超劑量，造成腎損傷。中藥致CA-DKI頻次數(shù)占14.7%，導(dǎo)致CA-DKI的中藥包括中成藥、草藥及偏方土方藥酒等，常見于患者自我保健治療，患者主觀認(rèn)為中藥安全、偏方治大病，用藥隨意是CA-DKI高發(fā)的另一因素?？共《舅幹翪A-DKI頻次數(shù)占4.0%，主要為阿昔洛韋，其為常用的抗病毒藥，使用時應(yīng)嚴(yán)格遵照藥品說明書的要求，藥物濃度應(yīng)≤7 g/L，單次輸液時間>1 h，過濃或過快易導(dǎo)致阿昔洛韋在腎小管內(nèi)結(jié)晶、堵塞，造成腎損傷[16-17]。

3.3 CA-DKI患者保腎藥和利尿劑的使用情況

本研究中，單用保腎藥者有23例，二聯(lián)應(yīng)用保腎藥者8例，三聯(lián)應(yīng)用保腎藥者16例，四聯(lián)應(yīng)用保腎藥者9例，還原型谷胱甘肽是使用頻率最高的保腎藥，研究結(jié)果顯示其療效確切[18-19]。腎衰寧顆粒、腎炎康復(fù)片和腎康注射液等保腎藥成分相似、藥理作用相同，聯(lián)合應(yīng)用不妥，建議單用或聯(lián)合應(yīng)用2種藥理作用不同的保腎藥，如金水寶膠囊與腎衰寧顆粒聯(lián)合應(yīng)用[20]。保腎藥與改善循環(huán)藥聯(lián)合應(yīng)用存在重復(fù)用藥的問題。保腎藥一般都含有改善循環(huán)的成分，如丹參、紅花、川芎等，兩者聯(lián)合應(yīng)用過多，會增加肝腎負(fù)擔(dān)，不利于肝腎功能的恢復(fù)。本調(diào)查中，29例患者使用了利尿劑，主要為呋塞米和托拉塞米，其中13例患者出現(xiàn)浮腫，其余患者無明顯容量超負(fù)荷問題?！陡纳迫蚰I臟病預(yù)后組織急性腎損傷臨床實(shí)踐指南》[9]建議，利尿劑僅用于改善急性腎損傷患者容量超負(fù)荷問題，否則不推薦使用，建議CA-DKI患者使用袢利尿劑時應(yīng)嚴(yán)格控制指征。

綜上所述，CA-DKI的發(fā)病率與地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平呈負(fù)相關(guān)，治愈率隨年齡增長而降低，診斷、治療普遍存在延誤。改變居民的用藥、保健習(xí)慣，提高醫(yī)師的用藥水平，有助于預(yù)防和減少CA-DKI的發(fā)生。CA-DKI的治療應(yīng)遵循指南及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合患者病情，合理使用保腎藥、利尿劑及RRT。