東 蕾，陳圣潔，支立娟，王 麗，李 瑩，翟小穎#

(1.河北醫(yī)科大學附屬河北省兒童醫(yī)院藥劑科，河北 石家莊 050031； 2.河北醫(yī)科大學附屬河北省兒童醫(yī)院血液腫瘤科，河北 石家莊 050031； 3.石家莊市第四醫(yī)院乳腺外科，河北 石家莊 050000)

碳青霉烯類抗菌藥物是抗菌譜最廣的一類非典型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，其抗菌活性強，對需氧菌、厭氧菌均有抗菌作用，特別是對多重耐藥革蘭陰性桿菌具有很強的抗菌活性。近年來，碳青霉烯類抗菌藥物在臨床應用中出現(xiàn)了一些不合理現(xiàn)象，部分細菌對其耐藥性呈升高趨勢，嚴重影響該類藥物的臨床療效，必須加強合理用藥管理，防控耐藥菌的傳播。近年來，我國出臺了相關文件[1-4]，明確提出要保證碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用合理性。現(xiàn)對河北醫(yī)科大學附屬河北省兒童醫(yī)院(以下簡稱“我院”)碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應用情況進行調(diào)查分析，探討用藥合理性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)(prescription automatic screening system，PASS)中的臨床藥學管理系統(tǒng)，檢索2018年我院應用碳青霉烯類抗菌藥物的全部兒童患者病歷，并隨機抽取350例。通過數(shù)字化病案瀏覽系統(tǒng)，查詢患兒的臨床信息，包括病歷號、姓名、性別、年齡、體質(zhì)量、科室、臨床相關診斷、病原學送檢情況、用藥起止時間、用法與用量、臨床療效及有無會診、開具醫(yī)囑的醫(yī)師有無權限等。

1.2 方法

采用Excel 2007軟件建立信息庫，對相關數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，評價碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用的合理性。

1.2.1 評價標準：參照《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》(國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2015〕43號)[1]、《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知》(衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號)[2]、《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》(國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2017〕10號)[3]、《關于印發(fā)碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識等3個技術文件的通知》(國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2018〕822號)[4]、《熱病：桑福德抗微生物治療指南》(新譯46版)、《中國國家處方集·化學藥品與生物制品卷：兒童版》、相關疾病診療指南及藥品說明書(注射用美羅培南，深圳市海濱制藥有限公司，修改日期為2015年11月30日；注射用亞胺培南西司他丁鈉，深圳市海濱制藥有限公司，修改日期為2013年10月21日)，制訂碳青霉烯類抗菌藥物臨床合理應用評價標準。

1.2.2 評價指標：評價指標包括碳青霉烯類抗菌藥物的品種選擇、用法與用量、用藥前是否經(jīng)過會診同意、是否及時進行病原微生物送檢、開具醫(yī)囑的醫(yī)師是否具有高級專業(yè)技術職務任職資格(緊急醫(yī)囑≤24 h)，并調(diào)取相關用藥依據(jù)[5]。

2 結(jié)果

我院碳青霉烯類抗菌藥物包括注射用美羅培南[深圳市海濱制藥有限公司，批準文號為國藥準字H20010249，規(guī)格為0.25 g(以C17H25N3O5S計)]、注射用亞胺培南西司他丁鈉[深圳市海濱制藥有限公司，批準文號為國藥準字H20059131，規(guī)格為0.5 g(C12H17N3O4S 0.25 g與C16H26N2O5S 0.25 g)]。

2.1 使用碳青霉烯類抗菌藥物患兒的一般資料

350例使用碳青霉烯類抗菌藥物的患兒中，男性199例，女性151例；年齡30 min至14歲；病區(qū)分布以重癥內(nèi)科為主，其次為血液腫瘤科和心臟外科；患兒應用該類藥物的臨床治愈率為95.4%，療效顯著，見表1。

表1 使用碳青霉烯類抗菌藥物患兒的一般資料Tab 1 General information of children with application of carbapenem antibiotics

2.2 使用碳青霉烯類抗菌藥物患兒的病原微生物檢查情況

350例使用碳青霉烯類抗菌藥物的患兒中，337例進行了病原微生物送檢，送檢率為96.3%，病原菌檢出陽性率為33.2%(112/337)。痰培養(yǎng)標本76例，陰性結(jié)果42例，陽性結(jié)果34例，檢出病例數(shù)排序居前5位的分離菌為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌和流感嗜血桿菌；血培養(yǎng)標本202例，陰性結(jié)果153例，陽性結(jié)果49例，檢出病例數(shù)排序居前5位的分離菌為肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌和流感嗜血桿菌；尿培養(yǎng)標本15例，陽性結(jié)果8例，其中肺炎克雷伯菌3例，大腸埃希菌2例，銅綠假單胞菌、白色念珠菌和屎腸球菌各1例；腦脊液培養(yǎng)標本7例，陽性結(jié)果1例，為流感嗜血桿菌；灌洗液培養(yǎng)標本11例，陽性結(jié)果5例，其中大腸埃希菌3例，肺炎克雷伯菌2例；分泌物培養(yǎng)標本3例，陽性結(jié)果1例，為大腸埃希菌；胸腹水培養(yǎng)標本4例，陽性結(jié)果2例，分別為耐藥金黃色葡萄球菌、腐生葡萄球菌；膿培養(yǎng)標本12例，全部為陽性結(jié)果，其中大腸埃希菌6例，金黃色葡萄球菌4例，銅綠假單胞菌2例；便培養(yǎng)標本7例，均為陰性結(jié)果，見表2。

2.3 碳青霉烯類抗菌藥物不合理應用情況

350例使用碳青霉烯類抗菌藥物的患兒中，用藥合理298例，用藥合理率為85.1%。不合理用藥52例，包括越級使用碳青霉烯類抗菌藥物、未按規(guī)定經(jīng)過會診同意而使用碳青霉烯類抗菌藥物、未及時進行病原微生物送檢、未對病原菌致病性進行分析盲目使用碳青霉烯類抗菌藥物、未根據(jù)疾病指南經(jīng)驗性用藥而藥物選擇不合理及用法與用量不合理，見表3。

3 討論

本調(diào)查結(jié)果顯示，我院患兒使用的碳青霉烯類抗菌藥物主要為注射用美羅培南和注射用亞胺培南西司他丁鈉，用藥合理率為85.1%，臨床治愈率為95.4%。說明我院該類藥物的應用比較規(guī)范，臨床療效較好，但仍存在一些不合理現(xiàn)象，具體分析如下。

碳青霉烯類藥物屬于特殊使用級抗菌藥物，應用于兒童患者時，需及時請抗感染或有關專家會診同意，并有會診記錄，由具有高級專業(yè)技術職務任職資格的醫(yī)師開具醫(yī)囑，如有緊急危重情況，可越級使用，但僅限24 h內(nèi)，并要有相應的病程記錄[2，4]。本調(diào)查中，12例越級使用該類藥物，7例未經(jīng)會診同意而用藥。醫(yī)院相關部門應引起足夠的重視，臨床藥師應加強對該類藥物臨床應用的監(jiān)督和宣教工作，醫(yī)師也應注意按照相關規(guī)定合理用藥。

表2 使用碳青霉烯類抗菌藥物患兒的病原微生物檢查結(jié)果Tab 2 Results of pathogenic microorganisms examination of children with application of carbapenem antibiotic

注：“—”表示未檢出

Note:“—”means undetected

表3 美羅培南、亞胺培南西司他丁鈉不合理應用類型分布Tab 3 Distribution of types of irrational application of meropenem and imipenem-cilastatin sodium

碳青霉烯類抗菌藥物的臨床適應證較廣，被廣泛應用于治療多重耐藥菌感染、需氧菌與厭氧菌混合感染、重癥感染及免疫缺陷患者感染[6-7]，應用該類藥物時需及時送檢病原微生物標本，依據(jù)標本培養(yǎng)及藥物敏感試驗結(jié)果，合理選擇抗菌藥物[2，4]。本調(diào)查中，微生物送檢率為96.3%，有13例患兒未及時進行病原微生物送檢，仍需加強臨床醫(yī)師應用該類藥物及時送檢病原微生物標本的意識。病原菌檢出陽性率為33.2%，檢出病例數(shù)排序居前3位的為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌。值得注意的是，痰培養(yǎng)標本中檢出1例嗜麥芽窄食單胞菌，對美羅培南和對亞胺培南西司他丁鈉天然耐藥；尿培養(yǎng)標本中檢出1例屎腸球菌，美羅培南和亞胺培南西司他丁鈉對其抗菌活性不佳；胸腹水培養(yǎng)標本中檢出1例耐藥金黃色葡萄球菌(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)，美羅培南和亞胺培南西司他丁鈉對其均無抗菌活性[8-11]。針對不敏感菌株，應區(qū)分是否為致病菌，對藥物敏感試驗結(jié)果加以分析，制訂合理的抗菌藥物治療方案。225例患兒送檢標本結(jié)果為陰性，經(jīng)回顧對照發(fā)現(xiàn)，較多為白血病化療患兒，有使用免疫抑制劑和廣譜抗菌藥物的情況，導致病原菌檢出陽性率偏低；還有部分患兒在入院前已在當?shù)蒯t(yī)院使用抗菌藥物治療，效果欠佳，病情未控制而轉(zhuǎn)至我院，故在我院進行的微生物檢測結(jié)果實為使用抗菌藥物后的檢測結(jié)果，導致檢出陽性率偏低；同時，我院病原微生物標本培養(yǎng)檢測技術需進一步增強，提高微生物檢出陽性率，更好地為臨床合理診治疾病服務。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，未對病原菌致病性進行分析的有8例，未區(qū)分致病菌、定植菌與污染菌，盲目使用了碳青霉烯類抗菌藥物。其中，1例為新生兒，血培養(yǎng)結(jié)果為無乳鏈球菌，該菌對青霉素即敏感，且患兒一般情況平穩(wěn)，感染癥狀較輕，但醫(yī)師使用美羅培南治療；7例經(jīng)分析培養(yǎng)菌株不是致病菌，可不用碳青霉烯類抗菌藥物，但醫(yī)師盲目用藥。另外，5例患兒的藥物選擇不合理，其中3例為針對上述敏感菌株仍單獨應用碳青霉烯類抗菌藥物進行治療；2例為病原學檢查結(jié)果為陰性，患兒免疫功能正常，無明顯感染癥狀、體征或較輕，生命體征平穩(wěn)，應首選限制使用級或者非限制使用級抗菌藥物，但醫(yī)師選用美羅培南或亞胺培南西司他丁鈉經(jīng)驗治療。針對以上問題，我院醫(yī)師仍需加強對病原標本培養(yǎng)及藥物敏感試驗結(jié)果的正確解讀和合理運用能力，臨床藥師和檢驗師也應起到積極監(jiān)督和輔助作用。

碳青霉烯類抗菌藥物屬于時間依賴性抗菌藥物，其抗菌療效和臨床療效主要與藥物和細菌接觸的時間密切相關，一般推薦日劑量分多次給藥和(或)延長滴注時間的給藥方案，尤其是治療多重耐藥菌或重癥感染時，可通過增加給藥次數(shù)、延長滴注時間，達到優(yōu)化治療的目的[12-14]?！吨袊鴩姨幏郊吠扑]給藥次數(shù)：對于腎功能正?；純?，美羅培南，<7 d新生兒，每12 h給藥1次，≥7 d患兒，每8 h給藥1次；亞胺培南西司他丁鈉，<7 d新生兒，每12 h給藥1次，7～21 d新生兒，每8 h給藥1次，>21 d患兒，每6 h給藥1次。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，碳青霉烯類抗菌藥物用法與用量不合理7例。其中，4例為>7 d患兒加大單次給藥劑量，進而將給藥頻次減為每12 h給藥1次，此做法不能延長血藥濃度>最低抑菌濃度時間，且易致血藥峰濃度迅速升高而增加不良事件發(fā)生概率；3例為病情好轉(zhuǎn)后未降階梯給藥或停藥，一直用到患兒出院，用藥療程過長。在此再次強調(diào)，只有正確使用藥物，才能使患者獲得安全、有效的治療，盡可能規(guī)避用藥風險。

綜上所述，我院碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應用基本合理，但仍存在多種問題，醫(yī)院相關部門應加強協(xié)作，增大對該類藥物合理應用的管理和宣傳力度。臨床藥師發(fā)現(xiàn)問題，應及時與醫(yī)師進行溝通，通過藥學干預規(guī)范該類藥物的臨床應用，杜絕不合理用藥行為的發(fā)生。