邵姚君，姚應(yīng)水，陳燕，金岳龍，鄭童，王艷秋，劉凌

（皖南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，慢性病防治研究所，安徽 蕪湖 241002）

妊娠期高血壓是女性在妊娠期所特有而常見(jiàn)的疾病，多在女性妊娠20周以后或產(chǎn)后2周出現(xiàn)，在我國(guó)的發(fā)病率約為9.4%～10.1%，其直接對(duì)母嬰健康產(chǎn)生威脅，是導(dǎo)致孕婦產(chǎn)后出血，胎兒早產(chǎn)或低出生體重等多種不良出生結(jié)局的危險(xiǎn)因素之一，所以一直是國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)工作者和研究人員的防控重點(diǎn)［1-3］。硫酸鎂是目前治療妊娠期高血壓的首選藥物，主要通過(guò)鎂離子來(lái)拮抗鈣離子的釋放，從而阻止肌肉和神經(jīng)間的傳導(dǎo)，它還具有抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)、鎮(zhèn)靜抗痙攣以及松弛骨骼肌的作用［4］。拉貝洛爾是一種腎上腺受體阻斷劑，目前也較多地應(yīng)用于臨床高血壓治療，通過(guò)阻斷腎上腺素受體，使竇性心律變緩，從而減少了外周血管的阻力［5］。本研究根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的研究方法，對(duì)多個(gè)硫酸鎂聯(lián)合拉貝洛爾的研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析，探討聯(lián)合用藥的有效性、不良反應(yīng)以及妊娠結(jié)局，為妊娠期高血壓的臨床治療和合理用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)以及萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)，以妊娠期高血壓、硫酸鎂、拉貝洛爾為中文檢索詞，以labetalol、magnesium sulfate、gestational hypertension為英文檢索詞檢索相關(guān)文獻(xiàn)，并運(yùn)用文獻(xiàn)追溯的方法進(jìn)一步補(bǔ)充文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索日期截止至2018年12月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入的試驗(yàn)設(shè)計(jì)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；（2）對(duì)象為確診的妊娠期高血壓患者［1］；（3）試驗(yàn)組給予硫酸鎂聯(lián)合拉貝洛爾，對(duì)照組單用硫酸鎂，劑量療程不限；（4）納入的研究必須報(bào)告被試的基本信息以及藥物干預(yù)措施；（5）主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率及妊娠結(jié)局，收縮壓≤120 mmHg，舒張壓≤80 mmHg為顯效；收縮壓≤130 mmHg，舒張壓≤90 mmHg為有效；未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效［6］。次要指標(biāo)為心率、24 h蛋白尿變化等；（6）給藥方式均為靜脈滴注；（7）納入文獻(xiàn)時(shí)間為2000年1月至2018年12月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）數(shù)據(jù)不完整、重復(fù)發(fā)表或無(wú)法提取出所需信息的文獻(xiàn)；（3）對(duì)于同一團(tuán)隊(duì)的多個(gè)相似研究，納入質(zhì)量最高或信息較全的研究；（4）質(zhì)量較低的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 閱讀納入文獻(xiàn)并提取所需信息，主要包括：第一作者、發(fā)表年份、病例數(shù)、干預(yù)措施、總有效率和妊娠結(jié)局以及其他結(jié)局指標(biāo)等。根據(jù)Jadad評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［7］對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用OR值和MD及其95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）表示，若P＜0.1，I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，運(yùn)用Stata 11.0軟件進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況和質(zhì)量評(píng)價(jià) 初檢到文獻(xiàn)512篇，首先排除與研究主題不相符的文獻(xiàn)405篇，閱讀全文后根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)篩除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究以及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)84篇，最終納入 23 篇［4，5，8-28］文獻(xiàn)，包括硫酸鎂聯(lián)合拉貝洛爾治療的試驗(yàn)組患者1 371例，單用硫酸鎂治療的對(duì)照組患者1 360例。納入文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

續(xù)表1

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 納入文獻(xiàn)中有14篇研究報(bào)道了總有效率，共包括患者1 335例，其中試驗(yàn)組673例，對(duì)照組662例。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示合并OR=4.68（95%CI：3.24～6.76，P＜0.01），說(shuō)明試驗(yàn)組的療效要顯著優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)圖1。

圖1 2組總有效率比較的森林圖

2.2.2 心率 納入文獻(xiàn)中有4篇提及治療前后心率的對(duì)比情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=23%，選擇固定效應(yīng)模 型 進(jìn) 行 Meta 分 析 ，合 并MD=-4.80（95%CI：-6.37～-3.23，P＜0.01），表明試驗(yàn)組降低心率效果也顯著優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖2。

圖2 2組治療前后心率變化比較的森林圖

2.2.3 不良反應(yīng) 共6篇文獻(xiàn)比較了2組用藥后的不良反應(yīng)情況（硫酸鎂劑量2.5～15 g），試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率17.1%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率25.5%，主要出現(xiàn)膝跳反射消失、惡心嘔吐、眩暈嗜睡以及腸胃不適等癥狀，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=12%，采用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果OR=0.59（95%CI：0.42～0.85，P=0.004），表明試驗(yàn)組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，安全性較好。見(jiàn)圖3。

圖3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.3 亞組分析

2.3.1 妊娠結(jié)局 共13篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療后的妊娠結(jié)局情況，孕婦產(chǎn)后出血11篇，新生兒窒息9篇，胎兒窘迫7篇，子宮損傷6篇。四種妊娠結(jié)局均無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果，其中產(chǎn)后出血OR=0.30（95%CI：0.19～0.46，P＜0.01），新生兒窒息OR=0.23（95%CI：0.14～0.39，P＜0.01），胎兒窘迫OR=0.26（95%CI：0.14～0.50，P＜0.01），子宮損傷OR=0.19（95%CI：0.12～0.30，P＜0.01），表明試驗(yàn)組妊娠結(jié)局情況顯著優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖4。

圖4 2組不同妊娠結(jié)局比較的森林圖

2.3.2 藥物劑量及常規(guī)治療 根據(jù)納入研究中是否進(jìn)行常規(guī)治療，藥物使用劑量的差異進(jìn)行亞組分析。在劑量方面硫酸鎂使用劑量分別有2.5 g、4 g、5 g，在總有效率上3組無(wú)異質(zhì)性，亞組間無(wú)異質(zhì)性（I2=0），說(shuō)明使用不同劑量的硫酸鎂均對(duì)妊娠期高血壓有治療效果。見(jiàn)圖5。

患者入院后有無(wú)常規(guī)治療上2組無(wú)異質(zhì)性，亞組間無(wú)異質(zhì)性（I2=0），說(shuō)明入院后有無(wú)常規(guī)治療對(duì)妊娠期高血壓的治療影響不大。見(jiàn)圖6。

2.4 發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 對(duì)總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)并繪制漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗圖基本對(duì)稱，Egger′s定量檢驗(yàn)（P=0.889）說(shuō)明不存在發(fā)表偏倚。對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)并繪制漏斗圖，漏斗圖基本對(duì)稱，Egger′s定量檢驗(yàn)（P=0.319）說(shuō)明不存在發(fā)表偏倚。

圖5 不同劑量硫酸鎂亞組分析

圖6 有無(wú)常規(guī)治療的亞組分析

3 討論

近年來(lái)，妊娠期高血壓的發(fā)病率逐漸升高，與歐美國(guó)家的發(fā)病率相近［1，29］，妊娠期高血壓需要引起足夠的重視，若不及時(shí)緩解癥狀會(huì)嚴(yán)重威脅到母嬰生命安全，患者可能會(huì)出現(xiàn)蛋白尿及水腫癥狀，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致母嬰死亡。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于妊娠期高血壓的發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有統(tǒng)一的解釋，有學(xué)者認(rèn)為是胎盤物質(zhì)進(jìn)入孕婦血液促使孕婦免疫因子發(fā)生變化，從而引起全身小動(dòng)脈痙攣而出現(xiàn)高血壓癥狀，也有人認(rèn)為是遺傳因素發(fā)揮作用［2］。還有很多其他的危險(xiǎn)因素導(dǎo)致妊娠期高血壓的發(fā)生，例如產(chǎn)婦的年齡和糖化血紅蛋白水平［3，30-31］。

硫酸鎂目前可作為治療妊娠期高血壓的首選藥物，鎂離子與神經(jīng)肌肉接頭產(chǎn)生作用，抑制鈣離子的產(chǎn)生，緩解血管的痙攣癥狀，另外硫酸鎂還可以對(duì)抽搐起到預(yù)防的作用［6］。拉貝洛爾則是一種水楊酰胺衍生物，可以抑制血管平滑肌的收縮，有利于降低心率并且緩解動(dòng)脈出現(xiàn)的痙攣。本研究結(jié)果顯示，硫酸鎂聯(lián)合拉貝洛爾使用對(duì)妊娠期高血壓有良好的治療效果，其治療總有效率（OR=4.68）及降低心率效果（MD=-4.80）均優(yōu)于單一硫酸鎂用藥，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低（OR=0.59），安全性更好。納入研究中硫酸鎂劑量存在差異（2.5～15 g），6篇報(bào)道不良反應(yīng)的研究中包含不同的劑量，其中應(yīng)用劑量為15 g硫酸鎂的研究報(bào)道的不良反應(yīng)人數(shù)相比低劑量的更多，因此在日后用藥過(guò)程中應(yīng)重視此問(wèn)題。由于妊娠期高血壓不僅危害孕婦健康，而且也會(huì)威脅新生兒生命，本次研究合并分析了多項(xiàng)研究的母嬰妊娠結(jié)局情況，通過(guò)亞組分析可知，硫酸鎂聯(lián)合拉貝洛爾治療后患者的產(chǎn)后出血（OR=0.30）、子宮損傷（OR=0.19）、新生兒窒息（OR=0.23）和胎兒窘迫（OR=0.26）等妊娠結(jié)局情況均優(yōu)于單一硫酸鎂用藥，說(shuō)明聯(lián)合用藥對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生了積極的影響，妊娠不良結(jié)局更少。對(duì)于此病除了藥物治療以外，更應(yīng)該重視婦女孕期的預(yù)防，首先孕婦應(yīng)該定期到醫(yī)院做產(chǎn)前保健，加強(qiáng)孕期相關(guān)的健康教育，這對(duì)于此病的早期篩查診斷以及防控工作具有極大的幫助；其次，家庭和醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該給予孕婦積極的關(guān)注，及時(shí)的交流溝通，創(chuàng)造舒適的環(huán)境，這有利于孕婦形成良好的心理狀態(tài)，降低懷孕期間的焦慮抑郁感；此外，要注意孕期的膳食安排，加強(qiáng)各種必要維生素和營(yíng)養(yǎng)的補(bǔ)充，同時(shí)要控制體重，做適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。我國(guó)的醫(yī)療保健體系已經(jīng)不斷完善，但對(duì)于婦女孕期的相關(guān)預(yù)防舉措還需進(jìn)一步的提高［32］。

經(jīng)逐一剔除文獻(xiàn)進(jìn)行了敏感性分析后發(fā)現(xiàn)結(jié)果較穩(wěn)定，根據(jù)研究間混雜因素的校正發(fā)現(xiàn)：（1）孕婦自身因素校正不一致。所納入的文獻(xiàn)幾乎都對(duì)孕婦的孕周及年齡做了校正，大部分都對(duì)初產(chǎn)婦以及經(jīng)產(chǎn)婦做了校正，但仍有一些文獻(xiàn)沒(méi)有做此校正。（2）有些研究報(bào)道在治療前對(duì)住院孕婦進(jìn)行過(guò)健康教育，并且給予了一些飲食和運(yùn)動(dòng)上的指導(dǎo)，但有些研究并沒(méi)有采取這類措施。（3）所有納入文獻(xiàn)試驗(yàn)組均給予硫酸鎂聯(lián)合拉貝洛爾治療妊娠期高血壓，但是有少數(shù)研究的藥物使用劑量與其他研究不同，本研究中亞組分析結(jié)果顯示入院后有無(wú)常規(guī)治療護(hù)理及藥物劑量對(duì)結(jié)果影響不大，但其中劑量為15 g硫酸鎂的文獻(xiàn)較少且未報(bào)道總有效率指標(biāo)，因此日后仍需更全面的調(diào)查研究加以驗(yàn)證。

本次Meta分析的不足之處：（1）納入的全部是中文文獻(xiàn)且部分文獻(xiàn)質(zhì)量較低，各國(guó)的生活方式，飲食習(xí)慣和預(yù)防措施存在差異，所以仍需要更全面的研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證藥物的療效和安全性。（2）所納入文獻(xiàn)均為已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)，但沒(méi)有納入未發(fā)表但真實(shí)有用的文獻(xiàn)，可能存在一定的偏倚。