游志輝　歐陽征仁

摘要探討轉(zhuǎn)化生長因子β在心血管疾病中的研究進展。通過對近5年來治療的心血管病患者的資料進行回顧性分析，探討轉(zhuǎn)化生長因子β在心臟纖維化以及動脈粥樣硬化等主要的心血管疾病中發(fā)揮的作用，為心血管疾病的診斷以及治療提供一定的參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞 轉(zhuǎn)化生長因子β;治療;心血管疾病;研究進展

細(xì)胞因子在對具有不同表型細(xì)胞的滲出、遷移、增殖的調(diào)節(jié)及動脈粥樣硬化等疾病的發(fā)展中有極為重要的作用"。自1980年起，就有研究對血小板源性生長因子（PDGF）和成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）等生長因子進行了研究。到1990年初，研究關(guān)注的重點轉(zhuǎn)向了具有免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子：白介素（IL）、趨化因子及腫瘤壞死因子（TNF-a）等。而IL-10以及轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）等則具有顯著的抗炎作用”。TGF-β超家族配體結(jié)合物、結(jié)合蛋白、受體以及配體對于血管功能以及結(jié)構(gòu)等的維持作用顯著。同時可有效調(diào)節(jié)心臟纖維化及動脈粥樣硬化等復(fù)雜疾病"。本文主要通過研究近些年來在心臟纖維化以及動脈粥樣硬化等疾病中TGF-β表達的差異為心血管疾病的診斷以及治療提供一定的參考依據(jù)。

心血管疾病與TGF-β

血管功能與TGF-β的關(guān)系：關(guān)于TGF-β的信號有效轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)的基因研究可以較充分地證明其在形成血管中的作用。研究表明，TGF-β可保持血管大部分內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定性，對平滑肌細(xì)胞實際的增殖能力進行抑制，并使得血管張力獲得有效調(diào)節(jié)5。可充分調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性。。以上研究還指出，該因子在抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及保護動脈方面有顯著的效果。特別是可適當(dāng)將內(nèi)皮細(xì)胞的遷移過程進行阻斷等。推測主要原因是周圍細(xì)胞覆蓋率低或彈性蛋白及膠原基質(zhì)分布不規(guī)則，使血管的張力受到控制。內(nèi)皮細(xì)胞異常釋放血管活性的因子，以上因子刺激周圍細(xì)胞松弛或收縮，使得毛細(xì)血管內(nèi)的血流得以調(diào)節(jié)。

動脈粥樣硬化與TGF-β：現(xiàn)階段還未有明確的結(jié)論來證實動脈出現(xiàn)粥樣硬化與TGF-β之間的必然聯(lián)系”。研究表明，上調(diào)的TGF-β表達與動脈出現(xiàn)粥樣硬化有較為密切的聯(lián)系，特別是與基質(zhì)的重構(gòu)有較為密切的關(guān)系同。其主要作用于患者主動脈平滑肌，同時使低密度脂蛋白及蛋白聚糖之間的作用得以加強。

心臟纖維化與TGF-β：有關(guān)心臟組織學(xué)的研究數(shù)據(jù)指出，纖維化程度越高的心臟就有越高的TGF-β表達。患者心室壁出現(xiàn)增厚變硬的一個較為直接的原因就是心臟出現(xiàn)纖維化。這主要是考慮到細(xì)胞外基質(zhì)出現(xiàn)異常沉積，進而導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)受到破壞。以上細(xì)胞最初的位置是纖維細(xì)胞或是固有間質(zhì)旁，還包括轉(zhuǎn)化內(nèi)皮細(xì)胞及髓系細(xì)胞從而形成的纖維細(xì)胞。研究數(shù)據(jù)顯示，內(nèi)皮細(xì)胞可以完成內(nèi)皮間質(zhì)的有效轉(zhuǎn)化，從而增加心臟成纖維細(xì)胞池整體的數(shù)量0。

心血管疾病與TGF-β可能參與機制

TGF-β與ROS介導(dǎo)的纖維化：TGF-β的主要激活過程即為該因子LAP（相關(guān)蛋白）的潛在釋放過程，同時這也是受體和TGF-β因子結(jié)合進而充分發(fā)揮其自身效應(yīng)的主要前提。實驗數(shù)據(jù)顯示，由于不同的病理條件的差異，該因子在整個纖維化的過程中均具有一定的作用"。在纖維化的整個過程中，ROS發(fā)揮著極為重要的作用。在無模型實驗中，作為人體潛在重組體的TGF-β充分暴露于電離輻射環(huán)境，極易導(dǎo)致ROS激活叼。現(xiàn)階段研究指出，主要有兩種機制參與了ROS激活TGF-β的過程：MMPs的間接結(jié)合以及LAP的直接氧化。MMP-9以及MMP-2可促進LAP的裂解，進而保證TGF-β的釋放。近年來的研究顯示，藥物抑制的Nox4以及siRNA可將TFG-β的刺激充分阻斷，刺激產(chǎn)生ROS。同時以上研究還證實了RNS/ROS在TGF-β主要誘導(dǎo)產(chǎn)生的纖維化中發(fā)生的重要作用”。

細(xì)胞內(nèi)GSH水平的降低與TGF-β的關(guān)系：GSH是一種具有較高濃度的抗氧化劑，且對細(xì)胞的整體氧化還原過程有重要的作用。研究顯示，細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)顯得極為重要。在眾多重度損傷誘導(dǎo)進行研究的纖維化動物實驗中，均可顯著觀察到GHS的缺乏4。現(xiàn)階段，關(guān)于纖維化疾病的研究未得出有關(guān)該疾病的相關(guān)發(fā)病機制?，F(xiàn)階段較為明確的是GSH水平受到TGF-β的影響，該因子有顯著降低GSH的作用。其中也包括體外成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞等。近期研究數(shù)據(jù)顯示，TGF-β有助于ATF3（轉(zhuǎn)錄因子3）的有效激活"5。以上均可表明GSH出現(xiàn)的生物合成降低主要是由于GCLC受到TGF-β的抑制而導(dǎo)致的。

近年來的研究大多集中在對TGF-β在心臟纖維化、動脈粥樣硬化以及血管穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)的維持方面。數(shù)據(jù)證實了這種保護性信號的減少，易導(dǎo)致患者在促動脈粥樣硬化的過度刺激下使得脂質(zhì)出現(xiàn)損傷，且極易轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N具有易損特征的斑塊表型，水平升高的TGF-β具有避免患者出現(xiàn)心臟纖維化及動脈粥樣硬化的顯著作用。但是關(guān)于該信號系統(tǒng)對人類出現(xiàn)的心臟疾患是否有準(zhǔn)確的特異性相關(guān)關(guān)系尚不明確。主要是考慮到該因子具有多效性，且參與到多個生物學(xué)過程中來。同時組織學(xué)以及基因工程的研究數(shù)據(jù)顯示，在胚胎期，該因子及其配體在形成心血管以及心血管出現(xiàn)的主要病理生理改變上呈現(xiàn)的信號分子與其他時期差異顯著。換言之，該因子主要的調(diào)節(jié)作用與遺傳或是環(huán)境等其他因素間有較為密切的聯(lián)系。以上因素對血管壁結(jié)構(gòu)具有一定的調(diào)節(jié)作用，對心血管疾病的發(fā)展也會產(chǎn)生一定的影響，因此關(guān)于TGF-β對心血管主要疾病產(chǎn)生的影響還需要進一步的探索和研究。

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