蔡懷宇，張瑋茜，陳曉冬，劉珊珊，韓曉艷

(天津大學(xué) 精密儀器與光電子工程學(xué)院 光電信息技術(shù)教育部重點實驗室，天津 300072)

1 引 言

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，光學(xué)相干層析成像(OCT)成為繼X射線(X-ray)[1]、計算機層析成像(CT)[2]、核磁共振成像(MRI)[3]、超聲成像(Ultrasound)[4]和共聚焦顯微鏡(Confocal Microscopy)[5]等探測技術(shù)后的一個全新生物醫(yī)學(xué)成像技術(shù)。OCT具有無接觸、無損傷、實時性、超高分辨率等特點。OCT成像技術(shù)已克服了研究初期成像深度小、掃描速度慢、分辨率低等設(shè)計難題，近年來得到迅速發(fā)展，廣泛應(yīng)用于眼科學(xué)、腦成像與發(fā)育生物學(xué)、組織工程學(xué)、內(nèi)窺醫(yī)學(xué)等重要領(lǐng)域[6-10]。

OCT由麻省理工大學(xué)Huang等人[11]于1991年首次提出，該OCT系統(tǒng)依據(jù)物體后向散射光對離體視網(wǎng)膜的視神經(jīng)乳頭和冠狀動脈進行斷層掃描成像，分辨率可達1～15 μm。OCT視網(wǎng)膜圖像中的病灶精準(zhǔn)分層與識別是眼科疾病診斷的重要依據(jù)，但OCT圖像受散斑噪聲影響較大、且圖像對比度低，這些缺點為病灶精準(zhǔn)檢測帶來極大的困難。目前已有學(xué)者對OCT眼科圖像的降噪和定位分層方法做出一定研究[12-17]，但高速度、魯棒性的降噪方法、對眼前節(jié)和視網(wǎng)膜層狀結(jié)構(gòu)的精確自動分析仍值得深入研究。

本文簡述了OCT在眼前節(jié)和視網(wǎng)膜診斷中的應(yīng)用，重點針對近年來國內(nèi)外OCT眼科圖像預(yù)處理、視網(wǎng)膜定位分層等處理方法的研究，并對眼科臨床診斷指標(biāo)進行分析，同時對OCT圖像處理技術(shù)今后的發(fā)展趨勢和前景做出分析和展望。

2 OCT在眼科診斷中的應(yīng)用

眼科診斷主要包括眼軸長度、眼前節(jié)與視網(wǎng)膜3部分診斷。OCT由于具有非接觸、瞬時性等特點被廣泛應(yīng)用于眼軸長度和角膜厚度的測量[18]，以及黃斑中心凹和玻璃體的檢測。早在1994年，Lzatt等人[19]就對正常人眼進行了眼前節(jié)OCT檢查，分辨率達到10 μm，測量效果如圖1(a)所示。眼軸長度的測量對于評估屈光不正等病情具有重要意義。因此，本課題組設(shè)計了基于K信號平滑濾波的SS-OCT全眼實時成像系統(tǒng)，通過峰值點標(biāo)定與多鄰域自適應(yīng)誤差篩除方法實現(xiàn)全范圍干涉成像，成像深度為60 mm，成像速度達到0.15 s，測量誤差為0.01 mm。

圖1 (a) 眼前節(jié)OCT圖像；(b)視網(wǎng)膜OCT圖像 Fig.1 (a)OCT of the anterior segment; (b)retinal OCT image

1995年，OCT成功應(yīng)用于視網(wǎng)膜成像，實現(xiàn)視網(wǎng)膜的分層，以及黃斑中心凹和視神經(jīng)纖維層的厚度測量[20-21]。視網(wǎng)膜是具有復(fù)雜層狀結(jié)構(gòu)的眼底透明組織，其形狀近似為曲率半徑為12.5 mm的凹球面，在組織學(xué)上可把視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)分為18層，如圖1(b)所示[22]。

由于黃斑病變、玻璃體視網(wǎng)膜牽引、糖尿病視網(wǎng)膜疾病等眼科疾病患者的視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)與正常人視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)有很大不同，因此可通過分析視網(wǎng)膜特定層厚度及形態(tài)，例如通過測量視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)厚度檢測黃斑變性、黃斑水腫等眼科疾病，各類視網(wǎng)膜病變的OCT圖像如圖2所示[23]。目前常用的眼底相機、裂隙燈等醫(yī)用設(shè)備往往存在精度低、不能定量分析病灶等缺點，因此通過檢測各層組織厚度及形態(tài)變化程度診斷視網(wǎng)膜疾病，在臨床醫(yī)學(xué)上有非常重要的意義。

圖2 各類視網(wǎng)膜病變的OCT圖像 (a) 健康視網(wǎng)膜黃斑中心凹 (b) 黃斑裂洞 (c) 黃斑水腫 (d) 年齡相關(guān)黃斑變性 (e) 中央漿液脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病 (f) 增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變 Fig.2 OCT images of various retinal diseases. (a)healthy macular fovea; (b)macular hole; (c) macular edema; (d)age-related macular degeneration; (e)central serous retinopathy; (f)proliferative diabetic retinopathy

3 OCT眼科圖像預(yù)處理方法

OCT眼科圖像存在對比度低、噪聲大、反射信號隨成像深度增大而降低等問題，其中低信噪比更是為各層圖像的識別帶來極大困難。散斑噪聲在OCT圖像的噪聲中占主導(dǎo)地位，由隨機相位的散射光波干涉疊加產(chǎn)生，屬于乘性噪聲。目標(biāo)物體的光學(xué)性質(zhì)及光源大小、時間相干性和探測器孔徑等都會對散斑噪聲產(chǎn)生影響[24]，散斑噪聲的消除可分別在空域和頻域中進行。

空域圖像處理大多使用均值濾波[25]去除散斑噪聲，但由于均值濾波是各向同性擴散，在去噪的同時會使邊界模糊，因此各向異性濾波[26-27]、引導(dǎo)濾波[28]和小波濾波[14,29]便成為空域圖像處理常用的幾種主要降噪方法。

由于各向異性擴散方程對邊緣附近噪聲的消除有所抑制，因此保邊去噪的各向異性擴散方法[12]和結(jié)合薛定諤方程的非線性擴散濾波方法[27]被廣泛應(yīng)用于OCT圖像散斑噪聲去除中，將線性空間尺度拓展到復(fù)數(shù)域，除消除噪聲之外。對圖像重要特征的提取也有重要作用。目前最新的方法是Bermardes Rui于2010年提出的自適應(yīng)非線性擴散濾波方法[29]。該方法在視網(wǎng)膜等高強度區(qū)域降低擴散，而在背景區(qū)域增強擴散，從而使OCT視網(wǎng)膜圖像具有更好的噪聲消除和層狀結(jié)構(gòu)邊緣保持能力。小波濾波方法根據(jù)分辨率差異在小波域內(nèi)轉(zhuǎn)換子圖像后，在水平、垂直和對角方向上分別確定非線性閾值系數(shù)，從而去除高頻的散斑噪聲。在傳統(tǒng)小波算法的基礎(chǔ)上，又出現(xiàn)了具有位移不變性和非正交小波變換的濾波算法[14]、不同死亡地帶半徑的BiShrink去噪算法[30]、基于DC-CWT的ProbShrink去噪算法[30]等。這些算法具有減少散斑、增加信噪比和提高計算效率的優(yōu)點，可以去除高頻的散斑噪聲，但其在邊緣銳度保持以及離散噪聲點消除方面仍有一定局限性。

在頻域中，通常使用零幅度算法(ZAP)[31]和多光譜頻率耦合算法[31-33]等方法對散斑進行還原和消除，其中ZAP算法的OCT圖像降噪效果如圖3所示[31]。在低信噪比區(qū)域中，頻域降噪操作比空域降噪操作更具有魯棒性，但只對密度較高的散斑區(qū)域有效果，而且容易造成圖像邊界的模糊。

圖3 ZAP算法效果圖 Fig.3 Image processing with ZAP algorithm

本課題組綜合上述方法的優(yōu)缺點，根據(jù)OCT數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計出最大類間方差法和引導(dǎo)濾波相結(jié)合的OCT圖像增強方法。該方法根據(jù)背景噪聲在OCT數(shù)據(jù)中的分布情況，通過最大類間方差法分割背景噪聲與角膜，并結(jié)合引導(dǎo)濾波的局部線性模型優(yōu)化分割結(jié)果，最終得到邊緣清晰的角膜圖像，如圖4所示。 背景噪聲得到了很好的抑制。

圖4 算法效果圖 Fig.4 Results obtained with proposed algorithm

4 眼前節(jié)圖像分析方法

OCT眼前節(jié)圖像主要包括角膜、前房和虹膜等組織，如圖1所示。雖然眼前節(jié)各組織結(jié)構(gòu)的折射率和反射率等光學(xué)參數(shù)差別較大，但角膜圖像的低信噪比使得傳統(tǒng)圖像分層算法難以對其進行準(zhǔn)確定位和分層，因此在圖像預(yù)處理后需要根據(jù)圖像特點設(shè)計眼前節(jié)定位及分層算法。

Lin等人[34]對角膜和晶狀體作同心圓近似，實現(xiàn)角膜的定位和分層，但由于人眼組織結(jié)構(gòu)具有差異性，故此算法僅適用于健康人眼的眼前節(jié)圖像分層。Eichel等人[35]采用半自動分層算法提取角膜的上下邊界，并使用全局優(yōu)化方法精確提取角膜的五個邊界，具有較強的魯棒性，但此算法需要人工選擇初始點，具有一定的局限性。Larocca等人[36]提出基于圖論和動態(tài)規(guī)劃相結(jié)合的角膜邊界分層算法。此算法在獲得角膜邊界分層的粗糙結(jié)果后，利用水平集函數(shù)優(yōu)化分層結(jié)果，克服了OCT角膜圖像低信噪比對分層帶來的不利影響。該算法具有魯棒性，目前得到廣泛應(yīng)用。

5 視網(wǎng)膜圖像分析方法

在圖像處理和臨床診斷中通常將視網(wǎng)膜分為9層或10層結(jié)構(gòu)，其中反射率最高的兩層分別為視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)和內(nèi)界膜(ILM)，即視網(wǎng)膜外邊界和內(nèi)邊界。OCT視網(wǎng)膜圖像相鄰層狀結(jié)構(gòu)對比度低，圖像中的血管以及其它組織為圖像識別和處理造成了困難[37]。目前提出的視網(wǎng)膜分層方法主要圍繞灰度值變化法、活動輪廓法、圖論法以及模式識別等方向展開研究。

灰度值變化法主要依據(jù)圖像的灰度值進行區(qū)分，通過手動定義閾值或自適應(yīng)閾值[26]方法對連續(xù)采集的多幅圖像進行定位分層。koozekannani D等人[38]在2003年首次對視網(wǎng)膜的視神經(jīng)乳頭進行定位，精確度小于5個像素點。Fernández等人[39]在2005年采用非線性擴散濾波與自動/交互式方法進行視網(wǎng)膜定位，摒棄傳統(tǒng)的閾值技術(shù)，在每條采樣線上尋找強度峰值，并采用結(jié)構(gòu)相干矩陣代替原始數(shù)據(jù)。此方法對受損視網(wǎng)膜的檢測依然適用，且對OCT圖像的分辨率要求不高。Fabritius[17]在2009年提出基于最大灰度的搜索算法，對ILM和RPE快速分層，降低了灰度變化的敏感程度，可應(yīng)用于正常眼的分層，通過對ILM層的定位進行脈絡(luò)膜血管病變(PCV)的診斷，誤差在5個像素點內(nèi)，但在診斷如年齡相關(guān)黃斑變性等黃斑疾病方面，RPE層定位的精確度僅為97%，分層結(jié)果如圖5所示[17]。

圖5 不同例健康視網(wǎng)膜RPE和ILM分層結(jié)果 Fig.5 RPE and ILM stratification results of healthy retinal in different cases

早期的分層算法大多基于圖像的灰度值變化，需要對多個連續(xù)幀求平均后進行分層以保證正確率，但由于檢測時人眼抖動，可能造成視網(wǎng)膜定位分層的準(zhǔn)確性降低，因此需要對多幅圖像進行配準(zhǔn)，這無疑增加了圖像處理的難度。隨著研究的深入，綜合圖像灰度和梯度等信息的活動輪廓法和圖論法等隨即出現(xiàn)，基于單幅圖像的精確分層方法也逐步被提出。

圖6 Mujat等提出的基于活動輪廓的視網(wǎng)膜分層方法 Fig.6 Retinal stratification method based on active contour proposed by Mujat

活動輪廓模型于1987年被提出[40]，并在2005年開始被廣泛應(yīng)用于光學(xué)相干層析視網(wǎng)膜成像的分層?；顒虞喞Ｐ褪腔谶吔鐖D像分割的方法之一，其中參數(shù)活動模型(Snake模型)對傳統(tǒng)活動輪廓模型的捕獲范圍和穩(wěn)定性做了改進，是應(yīng)用最廣泛的模型。Snake模型的活動輪廓由曲線參數(shù)表示，通過最小化內(nèi)外能量函數(shù)收斂到目標(biāo)輪廓處，得到光滑連續(xù)的輪廓。Mujat等人通過邊界的梯度信息確定邊界輪廓，如圖6所示[41]。該方法減少了灰度變化對分層的影響，是視網(wǎng)膜分割的活動輪廓法中較常用的方法，但仍難以對存在血管等特征的視網(wǎng)膜圖像進行準(zhǔn)確分層。在此之后，人們逐步提出基于Snakes模型的尋找局部最優(yōu)解和兩步優(yōu)化等方法[42]，但由于Snake模型的分割結(jié)果高度依賴曲線的參數(shù)選擇，且分割范圍僅在初始點附近，當(dāng)目標(biāo)存在凹陷部分時，函數(shù)無法收斂。這是Snake模型無法避免的缺陷。Ghorbel等人[43]提出一種基于主動輪廓和馬爾可夫隨機域結(jié)合的方法，對視網(wǎng)膜的8層結(jié)構(gòu)實現(xiàn)自動分割。自動分割和臨床醫(yī)生手工分割測量指標(biāo)間的標(biāo)準(zhǔn)差不超過0.14，尤其是視錐、光感受器(IS/OS)和外顆粒層(ONL)分層取得了很明顯的效果。

不同于活動輪廓模型尋找到的局部最優(yōu)解，圖論的搜索方法是根據(jù)灰度或梯度信息搜尋全局最優(yōu)解的。近十年來，基于最短路徑算法的2D圖論算法和3D圖論算法[44]相繼被提出。2010年，Yang等人[45]提出包含局部梯度和全局梯度的圖論搜索算法，以梯度信息和最短路徑搜索為基礎(chǔ)。該方法利用最短路徑搜索的動態(tài)規(guī)劃算法提取邊界，避免了局部絕對強度值對分割的影響，實現(xiàn)了視網(wǎng)膜圖像精確定位分層，分層效果如圖7所示。該算法對每層邊界的檢測都使用相同的兩步分割：首先使用Canny邊緣檢測器創(chuàng)建局部地圖，然后利用軸向梯度的輔助信息確立圖論。這樣便于使用動態(tài)規(guī)劃算法對圖進行最短路徑搜索，提取層邊界。該算法不需要設(shè)定起始點和終止點，增加了分層的靈活性，但對噪聲和圖像退化等十分敏感。2017年，Duan等人[46]提出改進的基于指數(shù)函數(shù)加權(quán)的測地線距離公式(GDM)。指數(shù)函數(shù)同時集成了水平和垂直梯度信息，同時也起到增強視網(wǎng)膜邊界的作用，最終較好地實現(xiàn)了視網(wǎng)膜9層分層。視網(wǎng)膜厚度測量誤差保持在(1.430±0.20) μm內(nèi)，RPE層的厚度誤差僅為(1.82±0.47) μm，對于年齡相關(guān)黃斑變性的臨床診斷具有重要意義。

圖7 INL層分割互補梯度示意圖 Fig.7 A diagram of a complementary gradient for dividing INL boundary

圖8 使用SVM對不同病癥視網(wǎng)膜OCT成像的分割結(jié)果. (a)健康眼; (b)年齡相關(guān)黃斑變性; (c)黃斑分離; (d)青光眼 Fig.8 Results of SVM segmentation for retinal OCT imaging of different diseases. (a)Healthy eyes; (b)age-related macular degeneration; (c)macular separation; (d)glaucoma

通過模式識別支持向量機(SVM)對圖像進行半自動分割是另一種在臨床上用于視網(wǎng)膜分層的方法[46-48]，如圖8所示[47]。SVM通過建立規(guī)則把Rn空間內(nèi)的樣本分成兩部分，使兩類樣本與超平面的距離最大化。通過分離光感受器層(PRL)表征視網(wǎng)膜厚度，可對年齡相關(guān)黃斑變性以及視網(wǎng)膜脫落等疾病進行檢測。實驗表明，SVM分割與臨床醫(yī)生手動分割結(jié)果間的誤差小于6個像素值。

SVM方法對大多數(shù)結(jié)構(gòu)畸形的視網(wǎng)膜圖像分層效果很好，但是耗時較長，無法滿足OCT視網(wǎng)膜成像的實時性要求。Lang等人[49]使用隨機森林分類器(RF)對OCT黃斑三維視網(wǎng)膜圖像分層，分辨率達到4.3 μm，RF相比于SVM的優(yōu)勢在于它可以對參數(shù)進行小范圍調(diào)整，從而準(zhǔn)確描述樣本復(fù)雜的非線性關(guān)系，并且對于健康以及患病的視網(wǎng)膜圖像都適用。

表1 OCT視網(wǎng)膜圖像分層方法Tab.1 Methods of OCT retinal image segmentation

表1比較了目前具有代表性的OCT視網(wǎng)膜分層算法在分層結(jié)果、實時性等方面的優(yōu)缺點?；顒虞喞ɑ诰植孔顑?yōu)化搜索，分層結(jié)果受初始點和初始參數(shù)選取的影響較大；圖論法受噪聲及低對比度的影響較大，模式識別多應(yīng)用于三維重建，但在實時性等方面仍具有缺陷。大部分方法可將視網(wǎng)膜分為8～9層，這與國際上提出的視網(wǎng)膜圖像精確分層標(biāo)準(zhǔn)[22]還有一定距離，分層不精確會導(dǎo)致某些疾病病理信息的丟失。因此探究更高精度的分層方法是亟待解決的問題。

表2列舉了幾例有代表性的視網(wǎng)膜疾病，以及上述分層方法在OCT臨床診斷指標(biāo)的準(zhǔn)確性與優(yōu)缺點。對于脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病的檢測，通常采用基于最大灰度的搜索算法對ILM層進行定位，但由于灰度值搜索方法對RPE等層的檢測精度較低，故對黃斑變性等病灶的檢測效果較差；活動輪廓法、圖論法和模式識別方法都能應(yīng)用于黃斑變性等病灶的檢測。這些方法的魯棒性明顯優(yōu)于最大灰度值搜索；青光眼的檢測一般通過視神經(jīng)乳頭區(qū)域杯盤比的測量進行判定，除此之外還可通過NFL層厚度測量判定。杯盤比的測量需要對視神經(jīng)乳頭區(qū)域精確分層，而后者的斷層圖像中包含不連續(xù)區(qū)域，分層難度較大[50]，因此通過模式識別的方法對青光眼進行診斷是目前臨床較常用的方法。

表2 OCT臨床診斷指標(biāo)與算法效果對比Tab.2 Clinical diagnostic index of OCT and comparison of image processing effect with different algorithms

6 結(jié)束語

OCT技術(shù)憑借高分辨率和實時性等特點在視網(wǎng)膜成像中取得廣泛的應(yīng)用。通過對OCT圖像的精確檢測可以判斷出黃斑水腫和青光眼等視網(wǎng)膜病變信息以及糖尿病、高血壓和動脈硬化等全身性疾病信息。隨著醫(yī)療水平和科技水平的提高，OCT圖像處理技術(shù)發(fā)展迅速。OCT圖像預(yù)處理算法趨于簡單高速，以滿足實時成像的需要。OCT圖像分析算法由以往單一的黃斑區(qū)檢測逐步發(fā)展為檢測視神經(jīng)盤及全視場視網(wǎng)膜區(qū)域，且自動化圖像診斷水平不斷提升。本文詳細(xì)分析了各類OCT圖像降噪和圖像分層方法的優(yōu)勢和缺陷，發(fā)現(xiàn)目前基于OCT的眼科診斷和病灶評估大多使用主動輪廓或圖論法，但這些方法存在魯棒性較差的問題，將機器學(xué)習(xí)與深度學(xué)習(xí)引入OCT眼科圖像處理可以很好地解決傳統(tǒng)算法的不足，已經(jīng)成為新的發(fā)展趨勢。

探究更精確、更具有實時性和魯棒性的分層方法，繼續(xù)進行圖像分析算法或開展深度學(xué)習(xí)的研究、進一步提高OCT成像的圖像質(zhì)量、圖像處理精度和擴大檢測領(lǐng)域是目前OCT圖像處理的主要發(fā)展趨勢。OCT與超聲、共焦顯微鏡和眼底相機相結(jié)合[51-52]可以大大提高成像深度和分辨率，而且多模態(tài)融合技術(shù)可以為臨床診斷提供更加充足的病灶信息，彌補現(xiàn)有方法的缺陷。因此多模態(tài)融合技術(shù)在眼科疾病診斷領(lǐng)域的運用也將成為全新的研究方向。