胡莎莎 張文武 胡珍玉 程芳 李湘蘭 劉世燕 周東升 王蓉 汪貝妮 胡長舟

[摘要] 目的 探討托莫西汀治療注意缺陷多動障礙與閱讀障礙兒童前后癥狀及N400的差異。 方法 2017年12月～2018年10月在寧波市市區(qū)某小學3～5年級經(jīng)篩查、復核診斷入組17例ADHD，16例ADHD+D。兩組患兒在使用托莫西汀治療前后均采用SNAP-Ⅳ問卷（父母版）評估ADHD癥狀，兒童漢語閱讀障礙量表評估閱讀成績，記錄中央腦區(qū)N400（波幅和潛伏期）波形。 結(jié)果 治療前，ADHD組SNAP-Ⅳ總分（42.33±10.66）分，DCCC總分（57.09±10.78）分;ADHD+D組SNAP-Ⅳ總分（45.23±12.04）分，DCCC總分（98.85±16.58）分;治療后ADHD組SNAP-Ⅳ總分（21.57±5.94）分，DCCC總分（56.89±10.22）分;ADHD+D組SNAP-Ⅳ總分（22.57±6.19）分，DCCC總分（97.53±15.64）分。治療前后，兩組ADHD癥狀評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;而兩組閱讀成績評分及N400波幅及潛伏期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結(jié)論 托莫西汀能改善ADHD及ADHD+D的ADHD癥狀，但對閱讀癥狀無效，對大腦字詞語義信息整合及信息加工速度亦無影響。

[關(guān)鍵詞] 注意缺陷多動障礙;閱讀障礙;托莫西汀;事件相關(guān)電位

[中圖分類號] R749.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）18-0028-05

[Abstract] Objective To explore the differences in symptoms and N400 between children with attention deficit hyperactivity disorder and dyslexia treated with atomoxetine. Methods From December 2017 to October 2018， 17 cases of ADHD and 16 cases of ADHD+D who were screened and reviewed for diagnosis were enrolled in the 3rd to 5th grade of a primary school in Ningbo City. The SNAP-Ⅳ questionnaire （parental version） was used to evaluate the symptoms of ADHD before and after treatment with tomoxetine. The children's Chinese dyslexia scale was used to evaluate reading scores and the N400（amplitude and latency） waveforms in the central brain region were recorded. Results Before treatment， the total score of SNAP-Ⅳ and DCCC in the ADHD group was （42.33±10.66） and （57.09±10.78）. The total score of SNAP-Ⅳ and DCCC in the ADHD+D group was （45.23±12.04） and （98.85±16.58）. After treatment， the total score of SNAP-Ⅳ and DCCC in the ADHD group was （21.57±5.94） and （56.89±10.22）.The total score of SNAP-Ⅳ and DCCC in the ADHD+D group was （22.57±6.19）and （97.53±15.64）. There was a statistically significant difference in the scores of ADHD between the two groups before and after treatment（P<0.05）. But there was no significant difference in the reading scores， the N400 amplitude and latency between the two groups（P>0.05）. Conclusion Tomoxetine can improve the symptoms of ADHD in ADHD and ADHD+D， but it is not effective for reading symptoms， and has no effect on the integration of brain word meaning information and information processing speed.

[Key words] Attention deficit hyperactivity disorder; Dyslexia; Atomoxetine; Event-related potential

注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）以與其年齡不相符的注意力不集中和多動沖動表現(xiàn)為主，學齡兒童患病率約5%，成人患病率為2.5%[1]，閱讀障礙（dyslexia，D）是指智力正常、閱讀水平明顯落后于相應年齡或智力水平的一種常見學習障礙，并非器質(zhì)性疾病或接受教育不足等原因引起，學齡兒童患病率約為4%～10%[2-3]，兩者共病的比例約為16%～39%，而共病將帶來更嚴重的學業(yè)與心理社會問題[2]。

1.3.3 藥物治療劑量滴定及不良反應處理方法? 治療藥物為鹽酸托莫西?。ㄉ唐访麚袼歼_，美國禮來公司，規(guī)格分為10 mg和25 mg兩種劑型，批號：H2016111，H2016115）。治療第1周予最低劑量0.5 mg/（kg·d），每天1次，早晨頓服;第2周家長反映患兒癥狀沒有改善，且患兒可耐受，則增加劑量至0.8 mg/（kg·d），每天1次，早晨頓服;第3周家長反映患兒癥狀沒有改善，且患兒可耐受，則增加劑量至1.0 mg/（kg·d），每天1次，早晨頓服;第4周家長反映患兒癥狀沒有改善，且患兒可耐受，則增加劑量至1.2 mg/（kg·d），每天1次，早晨頓服;第5周家長反映患兒癥狀沒有改善，且患兒可耐受，則增加至最大劑量1.4 mg/（kg·d）或100 mg/d，每天早晚2次服藥。期間如患兒家長反映患兒癥狀有改善，則采用SNAP-IV評估，與基線相比減分率≥40%，且患兒也可以耐受，即以此劑量為穩(wěn)定劑量繼續(xù)維持治療，所有患兒經(jīng)2～5周的滴定后達一穩(wěn)定的維持劑量，以該劑量維持治療至第16周。

本研究中患兒可耐受是指患兒服藥后出現(xiàn)的不良反應輕，不需要停藥或合并用藥便能自行緩解;如不良反應嚴重，或持續(xù)存在，或需合并用藥才能緩解，或患兒家長對用藥顧慮較多，則予停藥處理。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Epidata3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，雙人錄入校驗，將收集的數(shù)據(jù)導入SPSS17.0，計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標準差（x±s）描述，不符合正態(tài)分布采用M（P25～P75）描述，將治療前后的變化值進行shapiro-wilk檢驗，符合正態(tài)分布的，用配對樣本t檢驗，而不符合正態(tài)分布的，則采用兩個相關(guān)樣本的Wilcoxon檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

在托莫西汀治療期間，19例ADHD兒童中有2例因無法耐受藥物不良反應退出研究，17例ADHD+D兒童中有1例因無法耐受藥物不良反應退出研究，故收集了17例ADHD兒童，16例ADHD+D兒童。而兩組兒童在使用托莫西汀治療前后均采用SNAP-IV問卷（父母版）評估ADHD癥狀，兒童漢語閱讀障礙量表評估閱讀成績，記錄中央腦區(qū)N400（波幅和潛伏期）波形。

2.1 兩組兒童治療前后ADHD癥狀比較

兩組兒童托莫西汀治療前后，無論是ADHD組還是ADHD+D組，治療后SNAP-Ⅳ量表評分及2個子量表評分均較治療前下降，差異顯著（P均<0.05）。見表1。

2.2 兩組兒童治療前后閱讀癥狀比較

兩組兒童托莫西汀治療前后，無論是ADHD組還是ADHD+D組，治療后DCCC量表評分及8個子量表評分差異無顯著性（P均>0.05）。見表2。

2.3 兩組兒童治療前后N400波幅和潛伏期比較

兩組兒童托莫西汀治療前后，無論是ADHD組還是ADHD+D組，治療前后中央腦區(qū)400波幅及潛伏期差異無顯著性（P均>0.05）。見表3。

2.4 治療前后CZ腦區(qū)N400波形圖

ADHD組治療前CZ腦區(qū)N400波形圖，見圖1;ADHD+D組治療前CZ腦區(qū)N400波形圖，見圖2;ADHD組治療后CZ腦區(qū)N400波形圖，見圖3;ADHD+D組治療后CZ腦區(qū)N400波形圖，見圖4。

3 討論

ADHD系兒童青少年最常見的神經(jīng)發(fā)育性障礙，目前已公認ADHD患兒存在明顯的認知障礙，有不少研究發(fā)現(xiàn)，ADHD患兒存在言語智商與操作智商不平衡，同時亦有調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，約54%的注意缺陷多動障礙患者存在言語認知障礙[16]。國際閱讀障礙研究協(xié)會對閱讀障礙的定義如下：一種特殊的源自神經(jīng)生理的學習失調(diào)，主要表現(xiàn)為在認字詞時，流暢性及準確性存有問題，影響到拼寫和閱讀理解，從而進一步影響兒童學習詞匯和書面知識。目前對ADHD和D的共患主要有以下假設：（1）擬表型假設，認為是兩組癥狀相互影響的結(jié)果，因為注意力不集中影響了閱讀成績，而閱讀缺損反過來加重注意力的不集中;（2）認知缺損假設，認為兩者可能存在共同的認知缺損機制;（3）多模型缺損機制，認為兩者可能有共同的遺傳風險因素增加了共患的易感性。

遺傳學方面，Greven等[17]對雙生子的研究發(fā)現(xiàn)兩者均有較高的遺傳度，同時兩者可能有共同的遺傳基礎，不僅ADHD是D的預測因素，反之D也是ADHD的預測因素。Gabel LA等[18]發(fā)現(xiàn)了D與Dcdc2基因的關(guān)聯(lián)，而此基因位點在ADHD患者的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了其與視覺空間缺陷有關(guān);Field LL等[19]進一步對700多名閱讀障礙的進行了基因連鎖分析，發(fā)現(xiàn)相關(guān)的5個基因位點中有3個曾經(jīng)在ADHD的研究中有過報道。Couto JM[20]等研究發(fā)現(xiàn)6p22的染色體區(qū)域與D和ADHD的癥狀表現(xiàn)均存在關(guān)聯(lián)。

現(xiàn)今閱讀障礙尚無可干預用藥，針對目前發(fā)現(xiàn)兩者共同的遺傳基礎，已有多個研究將ADHD治療用藥托莫西汀用于兩者共病的治療，如Shaywitz BA等[8]研究指出，托莫西汀對ADHD+D的ADHD及閱讀癥狀均有改善，且閱讀癥狀的改善不能用ADHD癥狀的改善來解釋，Shaywitz S等[9]研究指出，托莫西汀能提高閱讀及ADHD+D患者的解碼及閱讀詞匯能力，而對共病患者閱讀成績的改善與ADHD癥狀的改善無關(guān)。本研究與Wietecha L等[10]的結(jié)論一致，托莫西汀能改善ADHD及ADHD+D的ADHD癥狀，但無法改善閱讀癥狀。

N400作為一個反映大腦皮層對語言的認知加工過程的特異性事件相關(guān)電位成分，波幅反應對字詞語義信息整合的難易程度，潛伏期是對字詞表征的物理屬性提取及做出判斷的時程，系大腦對信息加工處理的速度[21]。目前N400已分別在注意缺陷多動障礙和閱讀障礙患者中發(fā)現(xiàn)了有意義的腦電生理指標，如陳春萍等[22]發(fā)現(xiàn)閱讀障礙患者在執(zhí)行語義沖突任務時N400波幅低于正常組，Idiazábalalecha MA等[23]發(fā)現(xiàn)ADHD患者的N400波有波幅降低和潛伏期延長的特征，Hasko S等[11]發(fā)現(xiàn)干預有效的閱讀障礙患者，N400波幅明顯高于干預前，對大腦字詞語義信息整合及信息加工速度亦無影響。本研究發(fā)現(xiàn)，托莫西汀治療前后，ADHD組及ADHD+D組的N400波幅及潛伏期比較均無統(tǒng)計學差異，也即托莫西汀治療ADHD及ADHD+D后并不影響其對大腦字詞語義信息整合及信息加工速度。

本研究為閱讀成績的評估能同質(zhì)性高，故而樣本僅來源于同一個學校，雖調(diào)查了886名學生，經(jīng)篩查、復核診斷等，最終入組的僅17例ADHD，16例ADHD+D，因樣本量偏小，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響，下一步研究可考慮擴大樣本量。

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（收稿日期：2018-11-12）