1 病例簡介

患者男性，35歲，因“間斷活動后胸悶、氣促30年，雙下肢水腫2年，加重20 d”入院?；颊?0年前于當?shù)蒯t(yī)院診斷為“先天性心臟病、主動脈瓣狹窄”，22年前行主動脈瓣機械瓣置換術(AVR)+右冠狀動脈-主動脈根部旁路移植術，術后活動耐量正常，規(guī)律服用華法林抗凝。2年前患者勞累后出現(xiàn)胸悶氣促、干咳，伴夜間陣發(fā)性呼吸困難及雙下肢水腫，診斷為“心力衰竭”，規(guī)律口服培哚普利、倍他樂克、螺內酯、氫氯噻嗪、地高辛、華法林等藥物。之后患者反復出現(xiàn)胸悶、氣促，20 d前因雙下肢水腫加重，尿少，伴夜間陣發(fā)性呼吸困難及干咳就診。既往有吸煙史，已戒煙，否認家族性遺傳病史。體格檢查：雙肺未聞及干濕性啰音，心界向左側擴大，心率70次/min，心律絕對不齊，S1強弱不等，脈搏短絀，主動脈瓣聽診區(qū)可聞及3/6級收縮期吹風樣雜音及舒張期機械瓣音，雙下肢輕度水腫，每日尿量700～800 mL。實驗室檢查結果見表1。心電圖示心房顫動，偶發(fā)室性早搏，ST-T改變，室內傳導阻滯。床旁胸片示心臟擴大，主動脈根部致密影(術后改變)，雙側胸腔積液，右側較多(見圖1A)。胸部CT示心臟擴大，雙肺淤血，雙側胸腔積液，右側為著(見圖2A)。超聲心動圖示左房前后徑78 mm、左室舒張末期內徑61 mm、右房大小正常、右室前后徑27 mm，左室射血分數(shù)(LVEF)32%，主動脈瓣機械瓣狹窄，二尖瓣、三尖瓣中量反流，心功能減低，肺動脈高壓(估測肺動脈壓59 mmHg)。主動脈CT血管成像(CTA)示主動脈瓣區(qū)金屬瓣，瓣周主動脈根竇部管壁增厚、鈣化，升主動脈右側壁局部囊袋狀突起，升主動脈橫徑30 mm；心臟擴大，以左房室為著；雙側少量胸腔積液，以右側為著。冠狀動脈造影、雙側頸動脈及雙下肢血管超聲未見異常。入院診斷：(1)先天性心臟病、主動脈瓣機械瓣置換術后、主動脈瓣狹窄、冠狀動脈旁路移植術(CABG)后、心臟擴大、心律失常、心房顫動、心力衰竭、心功能Ⅲ級[紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級]；(2)肺動脈高壓；(3)高膽紅素血癥；(4)肝功能異常。

入院后給予患者口服托拉噻米40 mg/d，托伐普坦 15 mg/d治療，連續(xù)使用3個月?；颊咝貝灇獯侔Y狀好轉，雙下肢水腫消失，可耐受日?；顒恿浚? min步行實驗>500 m。每日平均尿量均>1 500 mL，負平衡>500 mL，體質量逐漸下降至68 kg，見圖3。復查胸片示雙肺淤血明顯吸收，胸腔積液較前減少，見圖1B。復查胸部CT示右側胸腔積液較前減少，見圖2B。復查超聲心動圖示LVEF 40%(見表2)，與用藥前比較有升高，達到心外科手術要求，遂行主動脈瓣下增生隔膜切除術、二尖瓣置換術(MVR)及三尖瓣成形術(TVP)。術后患者胸悶氣促及雙下肢水腫好轉，6 min步行試驗=350 m。

注：A為治療前胸片；B為治療后胸片，肺淤血吸收，胸腔積液量減少

圖1 托伐普坦治療前后胸片對比

注：A為治療前胸部CT；B為治療后胸部CT，肺淤血吸收，右側胸腔積液量減少

圖2 托伐普坦治療前后胸部CT對比

圖 3 托伐普坦治療期間尿量及體質量變化

表1 托伐普坦治療前后生化指標變化

項目GGT/U·L-1Tbil/μmol·L-1Dbil/μmol·L-1肌酐/μmol·L-1尿酸/μmol·L-1血清鉀/mmol·L-1血清鈉/mmol·L-1NT-proBNP/pg·L-1治療前21130.717.4588853.95138.33425治療后8620.811.0984743.75141.12200

注：GGT為γ-谷氨酰轉移酶；Tbil為總膽紅素；Dbil為直接膽紅素；NT-proBNP為N末端腦鈉肽前體

表2 托伐普坦治療前后超聲心動圖指標變化

注：N表示正常，無具體數(shù)值

2 討論

利尿劑作為改善心力衰竭癥狀的基本藥物，在臨床上已經(jīng)使用50多年，效果肯定，但長期大量使用不僅會造成利尿劑抵抗，而且會激活體內神經(jīng)內分泌系統(tǒng)，加重腎臟損害，導致電解質紊亂，從而形成心功能衰竭和腎功能衰竭的惡性循環(huán)[1]，因此，有必要尋求更為安全有效的利尿劑。

精氨酸加壓素(AVP)又稱血管加壓素、抗利尿激素(ADH)，是丘腦視上核和室旁核的大型神經(jīng)內分泌細胞合成并在神經(jīng)垂體(垂體后葉)中貯存的肽類激素。目前已知的AVP受體有V1a、V1b和V2，AVP與腎臟集合管表面的V2受體結合，激活水通道蛋白2(AQP2)，促進自由水的重吸收，同時激活表皮鈉通道(ENaC)，選擇性調節(jié)鈉的重吸收[2]。AVP水平升高可能是心力衰竭患者病情加重的原因。托伐普坦是選擇性AVP-V2受體拮抗劑，與V2受體的親和力是天然AVP與V2受體結合的1.8倍，是AVP與V1a受體親和力的29倍。托伐普坦競爭性與V2受體結合，阻斷AVP的作用，增加了水，特別是自由水的排泄[3]。

多項臨床觀察已證實，短期使用托伐普坦可以明顯增加心力衰竭患者的尿量，降低體質量，減輕呼吸困難及肺淤血，改善心力衰竭癥狀，有效縮短住院時間[4-6]。2003年，美國30個醫(yī)療中心對托伐普坦使用25 d的隨機對照試驗證實，慢性心力衰竭患者在不嚴格限水且長期使用袢利尿劑的基礎上分別加用30 mg/d、45 mg/d、60 mg/d托伐普坦，用藥第1天即可顯著降低體質量(-0.79±0.99)kg，(-0.96±0.93) kg，(-0.84±0.02) kg(P均<0.001)，明顯增加24 h尿量(3.9±0.6)L/24 h， (4.2±0.9)L/24 h，(4.6±0.4)L/24 h(P均<0.001)，改善水腫，糾正低鈉血癥，對心率、血壓、血鉀或腎功能均沒有顯著影響[7]。EVEREST研究[8]中將2 072例使用托伐普坦(30 mg/d)60 d以上的心力衰竭患者與2 061例對照組患者對比，中位隨訪時間9.9個月，結果表明托伐普坦可以減輕心力衰竭患者的體質量并維持血鈉正常水平，且作用持續(xù)時間較長，但對長期病死率及心力衰竭復發(fā)率無明顯影響。

目前，臨床上仍然缺乏長期使用托伐普坦的經(jīng)驗，用藥時間最長的研究是METEOR研究[9]，連續(xù)使用托伐普坦1年后，與治療前比較，心力衰竭患者左室容積并無明顯縮小，但患者的全因死亡率和再住院率明顯降低。

2012年4月，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局曾發(fā)出警告：托伐普坦可導致血鈉快速升高并引發(fā)嚴重神經(jīng)癥狀，嚴重者可引起滲透性脫髓鞘甚至死亡。所以用藥期間應動態(tài)監(jiān)測患者的血鈉水平，特別是對于血鈉<120 mmol/L以及有滲透性脫髓鞘綜合征風險(如低氧、酗酒、營養(yǎng)不良)的患者，建議將糾正血鈉的速度控制在前1～5 h≤6 mmol/L，后6～12 h≤8 mmoL/L的范圍內[10]。同時，用藥期間應注意患者是否有因尿量突然增多而出現(xiàn)有效循環(huán)血量不足、低血壓及脫水等情況。2013年1月，美國食品藥品管理局曾警告托伐普坦存在嚴重并且可能致命的肝損傷風險，急性肝衰竭患者可能需要肝移植，建議有潛在肝病的患者不服用此藥，并限定使用時間不超過30 d。如果出現(xiàn)肝功能異常，或伴有肝功能受損的癥狀和體征，如疲勞、厭食、惡心嘔吐、右上腹不適、發(fā)熱、皮疹、黃疸、尿色深等癥狀，應立即停止使用托伐普坦，并盡快進行肝功能檢查。該警告基于一項1 445例常染色體顯性多囊性腎病患者參與的為期3年的Ⅲ期、多中心、雙盲、安慰劑、對照臨床試驗。該試驗中，托伐普坦的每日最大劑量(上午90 mg和下午30 mg)已超過適應證中批準用于低鈉血癥治療的60mg最大日劑量，其中有3例接受托伐普坦治療的患者出現(xiàn)了谷丙轉氨酶(ALT)顯著升高，并伴隨有臨床意義的血清總膽紅素升高，停止用藥后肝功能均得到恢復[11]。托伐普坦臨床前的動物實驗表明導致肝臟病變的機制可能與肝臟代謝酶相關。托伐普坦主要通過肝臟(CYP3A4)代謝，據(jù)此認為肝損傷的程度與作用的強度和作用時間長短相關，肝硬化患者的肝臟更容易受損。但目前在肝硬化的臨床試驗中并未發(fā)現(xiàn)托伐普坦有肝損傷，上市后的安全性報告中也無明確肝損傷報告。

本例患者連續(xù)使用托伐普坦15 mg/d，共3個月，是嘗試長期持續(xù)小劑量使用托伐普坦的典型病例，治療期間主要的不良反應為口干，均為輕中度，患者可耐受，未發(fā)生其他嚴重不良事件。對本例患者隨訪的結果表明，心力衰竭患者在常規(guī)使用利尿劑的基礎上長期加用小劑量托伐普坦安全有效，不影響血鈉、血鉀等電解質水平，未激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感-腎上腺髓質系統(tǒng)，不影響心率、血壓及肝腎功能。該患者用藥前存在心力衰竭合并肝功能輕度異常，用藥過程中嚴密監(jiān)測肝功能變化，配合使用保肝藥物，肝功能不但沒有繼續(xù)惡化，反而隨著心功能的改善而得以恢復，取得滿意的治療效果，托伐普坦能否改善長期預后尚需進一步大樣本的臨床觀察。