周明旺 陳彥同 李盛華 鄧昶 胡星榮 劉一飛

摘要：股骨頭壞死作為骨科領(lǐng)域的疑難病，很難完全治愈，其中以非創(chuàng)傷性股骨頭壞死居多。本文通過分析非創(chuàng)傷性股骨頭壞死機制及治療進展，結(jié)合中醫(yī)“瘀”的特性及致病特點，認為非創(chuàng)傷性股骨頭壞死機制與“瘀”有關(guān)，指出其重要危險因素是“瘀”，并從活血化瘀中藥對其治療進展，基于“瘀”論證探討非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的機理。

關(guān)鍵詞：非創(chuàng)傷性股骨頭壞死;瘀;活血化瘀

中圖分類號：R272.968.1??? 文獻標識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）08-0110-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.08.022????? 開放科學（資源服務(wù)）標識碼（OSID）：

Abstract： Femoral head necrosis is a difficult disease in orthopaedic field， and it is difficult to cure， among which nontraumatic femoral head （NONFH） takes a large part. By analyzing the mechanism and treatment progress of NONFH， combined with the characteristics and pathogenic characteristics of TCM “stasis”， this article believed that the mechanism of NONFH is related to “stasis”， pointed out that the important risk factor of NONFH is “stasis”， and discussed the mechanism of NONFH from treatment progress from TCM for promoting blood circulation and removing blood stasis and based on “stasis” argument.

Keywords： nontraumatic osteonecrosis of femoral head; stasis; promoting blood circulation and removing blood stasis

非創(chuàng)傷性股骨頭壞死（nontraumatic osteonecrosis of femoral head，NONFH）是一種衰弱性疾病，作為骨科領(lǐng)域的一大疑難病，迄今尚無有效治療方法，患者常面臨更換人工關(guān)節(jié)的風險，不僅影響生活質(zhì)量，也給家庭和社會帶來巨大負擔。其臨床主要表現(xiàn)為血液供應(yīng)不足，骨細胞和骨髓細胞死亡，股骨頭壞死。目前，其壞死機制有血運障礙、脂質(zhì)代謝紊亂、骨細胞凋亡、免疫因素、基因多態(tài)性、骨內(nèi)壓增高等不同學說，但其具體發(fā)病機制仍不明確[1]。隨著中醫(yī)相關(guān)研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)在NONFH體質(zhì)類型中，血瘀質(zhì)屬于高發(fā)類型之一[2]。茲結(jié)合國內(nèi)外近年來研究資料，就“瘀”理論與NONFH相關(guān)性研究進展作一評述。

1? 對“瘀”的認識

“瘀”有瘀血和血瘀2種狀態(tài)，既屬病理產(chǎn)物，又是一種病理狀態(tài)，可成為繼發(fā)性致病因素?！梆觥崩碚摰男纬珊桶l(fā)展經(jīng)歷了漫長的過程，現(xiàn)已成為多學科相互交叉的病理因素[3]。

1.1? “瘀”的實質(zhì)

因其繼發(fā)于其他病理過程，故中醫(yī)將“瘀”歸為繼發(fā)性病因，《說文解字》曰：“瘀，積血也?！薄端貑枴ど鷼馔ㄌ煺撈酚小白跉獠幌拢}中之血，凝而留止”記載。中醫(yī)學認為，宗氣不足，不能助心行血，可引起血行瘀滯，即血流狀態(tài)緩慢會引起凝血的形成。《素問·痹論篇》“病久入深，營血之行澀”，說明長時間的病理狀態(tài)會導致血流緩慢而形成瘀血，并進一步誘發(fā)疾病。《內(nèi)經(jīng)》有“凝血”“脈泣”等名稱記載。《醫(yī)林改錯》有“血受寒則凝結(jié)成塊，血受熱則煎熬成塊”，闡明了瘀的形成機制，側(cè)面反映出防“瘀”和治“瘀”的策略;《血證論》“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間則周身作痛”，“瘀血在上焦……骨膊胸膈頑硬刺痛”，“在中焦則腹痛脅痛，腰臍間刺痛”，說明瘀致病部位廣泛，隨血流走串全身，為人體疾病形成的重要致病因素。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，紅細胞變形能力降低及血液黏滯性增高是血瘀的重要病理學基礎(chǔ)[4]。血液循環(huán)障礙及血流動力學、結(jié)締組織代謝、內(nèi)分泌功能等異常都與“瘀”具有相關(guān)性[5]。

1.2? “瘀”致病特點

《靈樞·口問》云：“夫百病之始生也，皆生于風雨寒暑，陰陽喜怒，飲食居處，大驚猝恐，則血氣分離，陰陽破敗，經(jīng)絡(luò)厥絕，脈道不通，陰陽相逆，衛(wèi)氣稽留，經(jīng)脈虛空，血氣不次，乃失其常?！痹谕庑皟?nèi)傷、飲食起居及七情六欲因素影響下，“瘀”停滯于體內(nèi)，其致病病情復雜、癥狀多變并夾雜其他病變。

1.2.1? “瘀”兼氣滯

血為氣之母，血能載氣;氣能行血、攝血，血氣之間的關(guān)系，使“瘀”必兼有氣滯?！端貑枴た姶陶撈吩疲骸皭貉魞?nèi)，腹中滿脹，不得前后。”可見，“瘀”滯留體內(nèi)，氣機不暢，可引起腹部郁滯脹滿、二便不解。氣能貫心脈、行氣血，血液在脈管中的正常運行依賴于氣的推動作用，若氣虛而下陷，不能助心行血，可引起血液瘀滯，“瘀”留體內(nèi)[6]?！梆觥蓖ｓw內(nèi)，阻滯氣機，引發(fā)氣滯，互生互長，發(fā)病致病?！夺t(yī)林改錯》云：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀?！闭f明氣虛可致瘀，瘀而氣滯。

1.2.2? “瘀”多夾痰

津血同源?！梆觥弊栌趦?nèi)，津液布散失微，凝聚成痰，反之影響血液的生成和運行，《素問·經(jīng)脈別論篇》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行。”論述了津血之間的關(guān)系，奠定了痰瘀理論的基礎(chǔ)?！督饏T要略·水氣病脈證并治》有“血不利，則為水”，“瘀”多夾痰，痰瘀常作為一類致病因子出現(xiàn)在疾病中?！吨T病源候論·諸痰候》云：“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水結(jié)聚而不消散，故成痰也?！北砻魈叼鱿噍o相成，互相滋生。李軍教授認為，津血運行的基本動力是氣的助推作用，若氣機失常，鼓動無力，使津液凝滯成痰，痰使血滯化瘀，相互消長[7]。有學者從痰瘀同病入手辨證治療痛風，遵循“因痰致瘀先治痰、因瘀致痰先看瘀”，則效果滿意[8]。

1.2.3? “瘀”久致虛

“瘀”滯留體內(nèi)，阻礙津液運行，機體失去濡養(yǎng)，臟腑經(jīng)絡(luò)組織因久“瘀”而虛?，F(xiàn)代研究表明，“瘀”久阻絡(luò)而耗傷津血，營血難生而臟氣失養(yǎng)，致疾病正常修復機制未能運作，取而代之的是其他組織填充，機體交換失常，久而“因瘀致虛”[9]。研究顯示，心肌梗死是心力衰竭的致病因素之一，其機理是心脈痹阻所致，日久而衰[10]。佐證了“瘀”久致虛、“瘀”久致衰的理論。

2? “瘀”與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死

目前，股骨頭壞死機制存在不同學說，但其具體機制仍不明確。有因脂肪栓塞造成股骨頭供血不足及骨細胞脂肪變性引起骨壞死的脂質(zhì)代謝紊亂學說[11];而脂肪栓塞學說認為人體在酒精等誘因作用下骨髓間充質(zhì)干細胞分化為脂肪細胞，使骨髓內(nèi)脂肪組織堆積，造成骨內(nèi)壓增高而血液瘀滯缺血壞死[12];Jacobs[13]提出非創(chuàng)傷性骨壞死的共同通路為血管內(nèi)凝血，并在臨床試驗中進行了驗證。

2.1? 脂質(zhì)代謝紊亂學說與“瘀”

在股骨頭壞死發(fā)病學說中，血脂代謝紊亂學說是目前相對比較成熟并且研究較多的學說之一。研究表明，血脂代謝紊亂大量存在于股骨頭壞死患者體內(nèi)，高密度脂蛋白、載脂蛋白A1水平降低，總膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油升高，血漿載脂蛋白的結(jié)合代償能力發(fā)生異常，使血液處于高凝狀態(tài)，紅細胞變形能力下降，股骨頭血管內(nèi)出現(xiàn)凝血且形成血栓，發(fā)生微循環(huán)障礙，骨細胞因缺血缺氧發(fā)生變性壞死[14]。而脂質(zhì)代謝紊亂與中醫(yī)所謂“痰”緊密相連，“痰”與“瘀”又具有相似的成因和致病特點。長時間大量使用激素，血脂增高，使肝臟形成大量脂肪栓子，引起血管栓塞及股骨頭微血管內(nèi)凝血，進而造成股骨頭缺血壞死?？梢钥闯?，激素可使血液中脂質(zhì)含量增高，即“痰”的形成，然后因痰致瘀，瘀阻血管，進而引起股骨頭缺血壞死。Nozaki等[15]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能調(diào)節(jié)并降低人體血脂，改善血液微循環(huán)狀態(tài)，對股骨頭壞死具有顯著的臨床療效。研究表明，活血祛瘀法促進新壞死修復機制可能與抑制核因子（NF）-κB受體和NF-κB受體活化因子及其配基表達，促進p-糖蛋白、骨保護素、血管內(nèi)皮生長因子、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2表達有關(guān)[16];同時，有研究者通過觀察活血化瘀通絡(luò)方對早期激素性股骨頭壞死的臨床效果，得出活血化瘀通絡(luò)方能改善其骨代謝及血液流變學指標，促進機體關(guān)節(jié)功能恢復[17]。這些研究進一步闡明了激素性股骨頭壞死的脂質(zhì)代謝紊亂學說與中醫(yī)“瘀”理論之間的關(guān)系。

2.2? 血管內(nèi)凝血學說與“瘀”

張彥等[18]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用磷脂酰絲氨酸（PS）的特異性探針乳粘素對NONFH進行早期預(yù)防，同時靶向微球表面的PS，抑制其促凝活性并介導吞噬微球作用，可能成為NONFH非手術(shù)治療的新思路。有研究顯示，吸食海洛因、靜脈注射阿片類藥物能引起血管損傷和靜脈曲張[19]。說明海洛因?qū)趋篮脱艽x可能有一定的影響。另外，成功的抗凝治療對保守治療胎盤的血管內(nèi)凝血有較好的效果[20]。于潼等[21]通過研究股骨頭壞死患者中醫(yī)證候與中醫(yī)體質(zhì)的關(guān)系得出，股骨頭壞死體質(zhì)類型中占主要比例的是血瘀質(zhì)、陽虛質(zhì)及濕熱質(zhì)，而痰瘀阻絡(luò)證為中醫(yī)證候分型主要分型之一。NONFH屬中醫(yī)學“骨痹”“骨蝕”范疇，其壞死機制多與痰、瘀、虛相關(guān)，這與西醫(yī)的血管內(nèi)凝血學說觀點一致。

2.3? 基因多態(tài)性與“瘀”

基因組序列上的差異稱為基因多態(tài)性，其能決定人體對疾病易感性和對疾病的抵抗力、疾病臨床表現(xiàn)多樣性及不同個體的藥物反應(yīng)性。研究表明，激素性股骨頭壞死患者易形成“瘀”的物質(zhì)基礎(chǔ)可能是CYP1A2 G2964A位點AG+GG基因型[22]。股骨頭壞死很重要的一個因素是血栓形成，栓子堵塞血管，股骨頭血供不足，缺血壞死。研究表明，纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）水平與股骨頭壞死的發(fā)病和發(fā)展有顯著相關(guān)性，而PAI-1多態(tài)性可改變該基因的表達，血栓形成受PAI-1基因多態(tài)性的影響[23]。研究股骨頭壞死相關(guān)的脂質(zhì)代謝紊亂、凝血障礙、血管內(nèi)皮活性的熱點基因發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的基因?qū)晒穷^壞死具有促進組織修復、抑制凝血、改善血管活性等作用[24]。隨著基因多態(tài)性研究的不斷深入和發(fā)展，與中醫(yī)“瘀”理論相關(guān)性的研究也日益增多，二者結(jié)合研究NONFH及其他疾病，靶向防治及用藥日顯重要。

2.4? 其他學說與“瘀”

有研究者發(fā)現(xiàn)，激素性股骨頭壞死患者α2-巨球蛋白等濃度較正常人低，而凝血及細胞凋亡的平衡受這些蛋白的影響[25]。說明血液的動態(tài)平衡受這些蛋白的調(diào)節(jié)，其對“瘀”形成及股骨頭壞死具有相關(guān)性。二次碰撞學說提出，NONFH具有對酒精及激素危險因素的遺傳易患性，認為是先天遺傳易患背景與后天危險因素疊加最終導致股骨頭的壞死，這些因素包括遺傳性凝血功能障礙及凝血相關(guān)基因突變導致患者出現(xiàn)血液高凝低纖溶狀態(tài)，最終缺血壞死[26]?？傊琋ONFH的多重致病因素均與中醫(yī)的“瘀”相關(guān)，表明“瘀”為NONFH的重要危險因素。

3? 從“瘀”治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死

文獻統(tǒng)計表明，NONFH中醫(yī)治療主要采用活血化瘀藥和補虛藥[27]?；钛鏊幠芨纳蒲焊吣屠w溶狀態(tài)，催化血管活性，促使血管內(nèi)皮壞死組織修復，對股骨頭壞死治療效果顯著，因此，在NONFH中的應(yīng)用越來越廣泛。李建新等[28]通過觀察髓芯減壓術(shù)聯(lián)合羥基紅花黃色素A（HSYA）對激素性股骨頭壞死模型兔的影響，發(fā)現(xiàn)HSYA能改善激素性股骨頭壞死模型兔血液流變學指標，促進血管內(nèi)皮生長因子高表達及血管內(nèi)皮細胞新生，從而促進股骨頭內(nèi)微循環(huán)建立。研究表明，活骨注射液對股骨頭壞死有明顯修復作用，使骨組織排列緊密、壞死區(qū)域大面積恢復，且療效與用藥時間成正比[29]。郭氏正骨認為股骨頭壞死的常見證候是血瘀證，并分為5種血瘀夾雜他證的證型，運用活血化瘀藥與行氣藥配伍治療股骨頭壞死，臨床療效顯著[30]?，F(xiàn)代藥理學研究表明，不同的活血化瘀藥和補氣活血藥配伍組方對人臍靜脈內(nèi)皮細胞的遷移能力具有不同的促進或抑制作用，可能是這些藥物在細胞層面上促進或抑制血管生成的作用機制之一[31]?？傊?，活血化瘀類中藥對NONFH的治療有著很好的療效，值得進一步挖掘推廣。

4? 小結(jié)

NONFH無論其壞死假說、致病因素及藥物治療，都與中醫(yī)“瘀”相關(guān)，從“瘀”論治，運用活血化瘀藥治療，臨床效果滿意。盡管迄今中醫(yī)“瘀”理論在NONFH的診斷與治療已取得一定成果，但尚無系統(tǒng)的研究和報道，缺乏藥理學研究，壞死機制亦尚不明確。建議今后從中醫(yī)“瘀”之內(nèi)因及外邪研究相關(guān)機制，對NONFH的防治應(yīng)有深遠意義。

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（收稿日期：2018-01-31）

（修回日期：2019-01-17;編輯：梅智勝）