韓崔瑩 ，馮歆珂 ，李曉波，吳 健

亞歷山大病(Alexander disease，AxD)是一種罕見的常染色體顯性遺傳性腦白質(zhì)病,最先是由Alexander于1949年進(jìn)行報(bào)道提出的[1]。影響該病的主要致病基因?yàn)槟z質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)基因；傳統(tǒng)分型根據(jù)發(fā)病年齡將其主要分為嬰幼兒型、少年型及成人型[2]，臨床上以嬰幼兒型較為常見；2011年P(guān)rust等[3]提出新型分型標(biāo)準(zhǔn)將AxD分為Ⅰ型和Ⅱ型，有研究顯示，Ⅱ型發(fā)病率低于Ⅰ型，且由于Ⅱ型亞歷山大病表現(xiàn)較為復(fù)雜多樣，易造成誤診和漏診[4～7]。這可能與基因等檢測技術(shù)的限制有關(guān)。

近幾年來隨著基因檢測技術(shù)廣泛開展和影像學(xué)技術(shù)的不斷完善，臨床上對(duì)亞歷山大病的認(rèn)識(shí)正在不斷地提高，極大地提高了成人型亞歷山大病的診斷率。本文報(bào)道成人型亞歷山大病1例，并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其臨床、影像學(xué)及基因特點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)分析。

1 臨床資料

患者,男性，36歲，因“右側(cè)肢體無力1 y，加重伴言語不清5 d”于2018-07-04入住江蘇省蘇北人民醫(yī)院?，F(xiàn)病史：患者入院前1 y無明顯突發(fā)右下肢無力，行走不穩(wěn)，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診檢查診斷為顱內(nèi)占位，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行伽馬刀治療，癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，入院前4 m就診于我院，行頭部MRI示：“兩側(cè)側(cè)腦室周圍白質(zhì)、橋腦、延髓及上段頸髓彌散性病變，考慮亞急性腦脊髓聯(lián)合變性可能，硬化性腦炎待排”，予以改善循環(huán)等對(duì)癥治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院；入院前5 d患者摔倒后出現(xiàn)右下肢無力加重，伴右上肢無力、言語不清，有飲水飲食嗆咳，無四肢抽搐，無人事不省，為求進(jìn)一步診治，來我院就診。既往史、個(gè)人史、家族史：既往脊柱側(cè)彎病史30余年；有腦腫瘤伽馬刀手術(shù)個(gè)人史無特殊，家族中否認(rèn)有類似疾病史。入院時(shí)體格檢查:神志清楚，言語欠清，雙側(cè)咽反射減弱，雙側(cè)額紋對(duì)稱，余腦神經(jīng)檢查無明顯異常，四肢肌張力正常，右側(cè)上肢肌力4級(jí)，右下肢肌力3級(jí)，左側(cè)肢體肌力5級(jí)，雙側(cè)生理反射亢進(jìn)，雙側(cè)病理征陽性。雙側(cè)共濟(jì)試驗(yàn)陰性，全身感覺正常，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血常規(guī)、D-二聚體、腫瘤標(biāo)志物、感染性標(biāo)志物、葉酸及維生素B12均在正常范圍內(nèi)?；驒z測：采集患者外周靜脈血4 ml,由北京金準(zhǔn)基因科技有限公司行全外顯子組測序(WES)和Sanger測序。全外顯子測序結(jié)果分別與HGMD數(shù)據(jù)庫(Human Gene Mutation Database)進(jìn)行對(duì)比，以此來獲取可疑的致病基因突變位點(diǎn)；結(jié)果顯示，呈GFAP基因突變；Sanger測序顯示，患者存在c.236G>A的雜合突變(見圖1)。影像學(xué)檢查：頭部MRI示：兩側(cè)側(cè)腦室周圍白質(zhì)可見大片長T1、長T2信號(hào)，DWI呈低信號(hào)，以額葉周圍為著，增強(qiáng)未見異常強(qiáng)化；橋腦、延髓及上段頸髓可見彌散性長T2信號(hào)，延髓變細(xì)，增強(qiáng)未見異常強(qiáng)化(見圖2)。診斷與治療:結(jié)合患者癥狀、影像學(xué)檢查和基因檢測結(jié)果，該患者診斷為Ⅱ型亞歷山大?。怀鲈汉笥璋啄憠A鈉片(0.2 g/次，tid),出院后10個(gè)月來醫(yī)院隨訪，患者神志清楚，言語欠清，雙側(cè)咽反射減弱，右側(cè)肢體肌張力增高，右上肢肢體肌力4級(jí)，右下肢肢體肌力3級(jí)；雙側(cè)生理反射亢進(jìn)，病理征陽性，感覺查體正常，余查體未見明顯陽性體征，生活可部分自理。

圖1 基因檢查圖

2 討 論

根據(jù)亞歷山大病的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)，Prust等[3]提出新型分型標(biāo)準(zhǔn)，將AxD分為Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型發(fā)病較早，臨床表現(xiàn)多為發(fā)育遲緩、巨腦、癲癇發(fā)作以及腦白質(zhì)病變，這類患者多數(shù)預(yù)后不良；Ⅱ型可以發(fā)生在任何年齡，通常多表現(xiàn)為構(gòu)音障礙、軟腭陣攣、共濟(jì)失調(diào)及步態(tài)異常等，影像學(xué)主要表現(xiàn)為幕下病變，且以橋腦、延髓、小腦等部位為多見[8]。本文所報(bào)道的患者因右側(cè)肢體無力伴言語不清為主要臨床表現(xiàn)；本患者查體可見明顯右側(cè)肌力減退，肌張力增高，構(gòu)音障礙，咽反射遲鈍，雙側(cè)病理征陽性；影像學(xué)檢查提示腦橋、延髓、上段頸髓及兩側(cè)側(cè)腦室均有彌散性病變，從患者癥狀、體征及影像學(xué)檢查上分析本患者也與Ⅱ型亞歷山大病臨床表現(xiàn)相符合。

目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的Ⅱ型亞歷山大病約10例左右，發(fā)病年齡約為12～64歲，其中高發(fā)年齡段為30～40歲左右，無明顯性別差異[4,8，9]。研究顯示，大約有95%的亞歷山大病是由GFAP基因突變所引起的[1，10]。本文所報(bào)道的患者為36歲男性患者，基因檢測結(jié)果顯示該患者樣本在亞歷山大病相關(guān)基因GFAP存在一處雜合突變，與既往病例報(bào)道基本一致。本例患者的基因突變僅出現(xiàn)在患者本人，對(duì)患者家族進(jìn)行調(diào)查，并對(duì)其父母進(jìn)行基因檢測，其父母未發(fā)現(xiàn)有類似GFAP的基因突變。

查閱相關(guān)文獻(xiàn)，亞歷山大病目前無特殊有效的治療方法，主要是以對(duì)癥支持治療為主。陶毅、劉韜等[11]曾報(bào)道了1例亞歷山大病患者實(shí)施干細(xì)胞移植治療后取得一定療效。隨著對(duì)亞歷山大病的不斷深入了解，對(duì)GFAP基因的不斷研究，未來基因治療有可能是治療亞歷山大病的有效方法。本病例從臨床表現(xiàn)、影像檢查及基因檢測等方面對(duì)亞歷山大病進(jìn)行了報(bào)道，希望提高神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)亞歷山大病的認(rèn)識(shí)，以期減少對(duì)亞歷山大病的漏診和誤診。

圖2 影像檢查圖