溫秋月，沈麗娟，張 奕，江 琪綜述，蔣建萍，王 巍，沈建通審校

亞洲人口正在迅速老齡化，到2050年，預(yù)計亞洲老齡人口將達到7200萬，其中290萬人可能患有心房顫動(atrial fibrillation，AF)有關(guān)的腦卒中[1]?！?018中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計提要》[2]的數(shù)據(jù)顯示：2017年腦血管病是我國成年人致死、致殘的首位病因，每5位死亡者中就至少有1人死于腦卒中，疾病負擔(dān)沉重。其中，缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)約占60%～80%，其增長趨勢與腦卒中整體趨勢相當;而出血性腦卒中疾病負擔(dān)逐漸降低[3]。AF導(dǎo)致的IS約占三分之一，與心源性IS的關(guān)系是公認的[4]，且AF相關(guān)的腦卒中死亡率更高，致殘率更高，住院時間更長，出院的幾率更低[5]。研究證據(jù)表明[6]，80%以上的腦卒中是可以通過控制危險因素來實現(xiàn)早期預(yù)防的，篩選高風(fēng)險人群，管理高風(fēng)險人群是腦卒中防治工作的重要組成部分。目前針對IS風(fēng)險高的患者，已經(jīng)開發(fā)了許多風(fēng)險評價工具來指導(dǎo)血栓預(yù)防治療決策[7]。CHA2DS2-VASc是在CHADS2量表的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，由于簡單、方便、易用，被2016年發(fā)布的ESC指南[8]及2019年更新的美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會/美國心律學(xué)會(American Heart Association，AHA/American College of Cardiology，ACC/Heart Rhythm Society，HRS)AF管理指南[9]推薦為唯一的(Nonvalvular Atrial Fibrillation，NVAF)患者腦卒中危險分層工具，是目前在國際上應(yīng)用最廣泛的IS風(fēng)險評估工具[10]。歐美地區(qū)較早開展CHA2DS2-VASc量表的臨床應(yīng)用與驗證。而東亞人群與非東亞人群相比，有不同的腦卒中風(fēng)險，東亞地區(qū)的AF患者接受口服抗凝(oral anticoagulants，OACs)治療的算法在2016年以前主要基于日本和加拿大指南中推薦的CHADS2量表[11]，CHA2DS2-VASc量表在亞洲人群的大規(guī)模驗證和應(yīng)用研究相對滯后。近年來，以中國、日本、韓國為主的東亞地區(qū)對CHA2DS2-VASc量表的驗證和應(yīng)用研究逐漸增加[12～15]，彌補了亞洲人群大規(guī)模前瞻性研究的空缺[10,16]，本文綜述了CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的應(yīng)用，討論了CHA2DS2-VASc量表在東亞人群的適用性(見表1)。

1 CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的驗證

1.1 CHA2DS2-VASc量表引入東亞地區(qū) 亞太心律學(xué)會(Asia Pacific Heart Rhythm Society,APHRS)[17]于2013年首次在亞太地區(qū)中推薦CHA2DS2-VASc量表，但缺乏東亞地區(qū)的國家型大樣本證據(jù)支持CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的適用性，2013年以前中國的真實世界研究[18,19]提示CHA2DS2-VASc量表評估NVAF患者腦卒中風(fēng)險準確性偏低。當時東亞各國在臨床工作中仍以經(jīng)典的CHADS2量表為主，指導(dǎo)抗凝。2015年一項納入315539名AF患者涉及6項東亞地區(qū)隊列研究的系統(tǒng)評價[15]得到了與其他歐洲隊列相似的結(jié)果：CHA2DS2-VASc量表在亞洲人群中評估IS/栓塞事件真正低風(fēng)險的AF患者方面比CHADS2量表準確，與CHA2DS2-VASc量表為0的低風(fēng)險患者相比，CHADS2量表為0的低風(fēng)險患者IS/血栓栓塞終點的風(fēng)險明顯更高(RR1.71;95%CI1.26～2.31)，確認了CHA2DS2-VASc量表在東亞人群中的適用性，且比CHADS2量表更能識別真正的腦卒中低風(fēng)險患者。

2017年APHRS在AF卒中預(yù)防共識[1]中根據(jù)基于亞洲地區(qū)比較CHADS2量表與CHA2DS2-VASc量表評估準確性研究的證據(jù)基礎(chǔ)上，針對亞太地區(qū)NVAF患者推薦了CHA2DS2-VASc量表指導(dǎo)抗凝，在使用方法上，根據(jù)一項中國臺灣地區(qū)的真實世界研究結(jié)果：CHA2DS2-VASc得分為1的AF男性(年度卒中率為1.96%～3.50%);與CHA2DS2-VASc得分為2(即僅增加一項卒中危險因素)的女性(年度卒中率為1.91%～3.34%)有相似的年度卒中率，因此，將得分為0的男性與1分的女性作為低風(fēng)險人群，不需要治療；得分為1的男性與2分的女性作為中度風(fēng)險人群，需要考慮抗凝治療，推薦新型口服抗凝劑(Novel Oral Anticoagulants，NOACs)，而不是傳統(tǒng)的維生素K拮抗劑。

1.2 CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的適用性 中國與日本是較早對CHA2DS2-VASc量表進行本土化驗證和應(yīng)用的東亞國家，并進行量表的比較研究，嘗試應(yīng)用于AF患者或非AF患者的卒中、栓塞、死亡或復(fù)合臨床結(jié)局風(fēng)險的評估。韓國學(xué)者早期未盲目將CHA2DS2-VASc量表應(yīng)用于臨床，而是傾向于研究CHA2DS2-VASc量表與卒中機制關(guān)系[20]，國立臺灣大學(xué)醫(yī)院較早在大規(guī)模AF患者中使用CHA2DS2-VASc量表評估發(fā)生IS的風(fēng)險以驗證該量表在亞洲AF患者中的準確性。

1.2.1 國家型大規(guī)模AF隊列前后驗證了CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的適用性 2012年日本的Toda等[21]全國性的前瞻性隊列招募了8087名有心血管疾病風(fēng)險的穩(wěn)定門診患者，全年隨訪數(shù)據(jù)7513例(隨訪率為92.9%)，提示CHA2DS2-VASc和CHADS2量表與1 y卒中發(fā)生率相關(guān)，CHA2DS2-VASc和CHADS2量表評估卒中風(fēng)險的AUC值分別為0.604(95%CI0.503～0.705)和0.611(95%CI0.507～0.715)。2013年解放軍總醫(yī)院郭豫濤等[22]在未使用抗凝治療的中國AF患者中驗證了CHA2DS2-VASc量表評估卒中/栓塞風(fēng)險的準確性顯著優(yōu)于CHADS2量表，該研究納入1034名AF患者，平均隨訪時間為1.9 y(四分位間距:1.4～2.6)，CHA2DS2-VASc量表評估栓塞風(fēng)險AUC值為0.72(95%CI0.64～0.81)，CHADS2量表為0.58(95%CI0.50～0.67)。此后，臺北榮民總醫(yī)院Chao等的團隊開展了對CHA2DS2-VASc量表在合并其他疾病的AF患者[23]或與其他工具(如ATRIA量表)[24,25]進行比較的研究，2016年發(fā)表了對臺灣地區(qū)186570例未接受抗血小板或抗凝治療的AF患者進行了CHADS2量表和CHA2DS2-VASc量表評估準確性比較的研究[11]：證實了CHA2DS2-VASc量表在東亞人群中評估IS風(fēng)險方面優(yōu)于CHADS2量表，CHADS2和CHA2DS2-VASc量表評估IS風(fēng)險的AUC值分別為0.659(95%CI0.654～0.665)和0.698(95%CI0.691～0.705)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，CHA2DS2-VASc量表為0的患者IS發(fā)生率較低(1.15 /100人/年)，而CHADS2量表0分時，為1.8/100人/年。2017年韓國延世大學(xué)附屬心血管醫(yī)院Kim等[14]發(fā)表的一項國家級大型隊列研究也確認了CHA2DS2-VASc量表在NVAF患者中評估卒中/血栓栓塞風(fēng)險的良好準確性，尤其在篩選低風(fēng)險患者中表現(xiàn)良好，該研究總共納入了5855例OACs的NVAF患者，隨著CHA2DS2-VASc量表的升高，IS或血栓栓塞的復(fù)合終點發(fā)生率明顯升高，在多變量分析中，CHA2DS2-VASc危險因素與IS之間的顯著相關(guān)性，被歸類為低風(fēng)險的患者每年的事件發(fā)生率始終低于1%，此外，CHA2DS2-VASc量表的評估準確性表現(xiàn)較好，評估1 y IS風(fēng)險的AUC值為0.719(95%CI0.71～0.73)；5 y IS風(fēng)險的AUC值為0.714 (95%CI0.70～0.73)。以上東亞地區(qū)的研究均提示：CHA2DS2-VASc量表在東亞人群中評估卒中/栓塞風(fēng)險準確性在低到中等的水平。

綜上所述：CHA2DS2-VASc量表無論在東亞人、還是白種人中評估卒中/栓塞事件的風(fēng)險均表現(xiàn)出相似的準確性，并確認了CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)AF患者的適用性，評估的準確性優(yōu)于CHADS2量表。因此，與白種人一樣，應(yīng)使用CHA2DS2-VASc量表在東亞人群中進行卒中風(fēng)險分層。

表1 CHADS2與CHA2DS2-VASc量表

2 CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的臨床應(yīng)用

2.1 CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)AF患者的臨床應(yīng)用逐漸增加 東亞各國和地區(qū)先后將CHA2DS2-VASc量表應(yīng)用于臨床工作中，評估IS或/和全身栓塞事件的風(fēng)險，分層管理AF患者，以指導(dǎo)抗凝。自2013年起中國大陸地區(qū)報道CHA2DS2-VASc量表應(yīng)用于AF患者抗凝治療指導(dǎo)的研究逐漸增多，在一項比較地高辛和胺碘酮對AF患者IS風(fēng)險的影響的研究[26]中，CHA2DS2-VASc量表用于評估IS風(fēng)險。2016年Goto等[27]對東亞和東南亞地區(qū)新診斷的NVAF患者進行維生素K拮抗劑治療，以確定卒中/全身栓塞和大出血發(fā)生率最低的國際標準化比率(INR)范圍，亦使用CHA2DS2-VASc量表評估腦卒中和全身栓塞風(fēng)險。2018年，在一項比較阿司匹林、腦心通膠囊與華法林配伍劑量對中國老年NVAF預(yù)防IS的研究[28]中，使用CHA2DS2-VASc量表評估腦卒中風(fēng)險。

此外，2015年日本的Senoo等[29]發(fā)表的研究基于CHA2DS2-VASc(按照ESC/NICE房顫管理指南)和CHADS2量表(按照日本循環(huán)協(xié)會指南)的決策模型計算日本AF潛在的高卒中風(fēng)險患者中分別使用dabigatran 150 mg bid 4369例和4817例，使用dabigatran 110 mg bid為6049 例和6448例，在每一個隊列中，無論是使用華法林還是NOACs，使用CHA2DS2-VASc量表和ESC/NICE指南管理決策的方案指導(dǎo)抗凝能在卒中預(yù)防中獲益更多。

2.2 CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的臨床新用 (1)評估社區(qū)非AF人群的腦卒中風(fēng)險:2013年Lip等的研究[30]比較了7種腦卒中分層工具在3524例臺灣Chin-Shan社區(qū)非AF人群中評估腦卒中與栓塞風(fēng)險的能力，指出：用于目前AF患者的腦卒中風(fēng)險分層工具也可應(yīng)用于非AF人群，可能具有相似的(適度的)使用價值，CHA2DS2-VASc量表作為連續(xù)變量的AUC達0.698(95%CI0.658～0.738)，而作為分類變量的評估能力可能較低，AUC僅0.57595%CI0.551～0.598)。(2)評估ST段抬高心肌梗死患者的IS風(fēng)險:2014年Lau等[31]發(fā)表的研究指出：在617例香港地區(qū)ST段抬高心肌梗死患者中使用CHA2DS2-VASc量表評估IS風(fēng)險效果，通過ROC曲線得出CHA2DS2-VASc量表的臨界點為3(敏感度79.3%，特異度38.9%)，且CHA2DS2-VASc評分≥3時，DOR值(2.44，95%:0.980～6.094)高于其他分值，AUC值為0.601(95%CI：0.56～0.64)但95%可信區(qū)間較寬，其結(jié)果仍需要大規(guī)模的前瞻性研究進行進一步驗證。(3)評估非AF房間隔阻滯患者的IS或TIA風(fēng)險:2017年Wu等的研究[32]提示：CHA2DS2-VASc量表可能是非AF房間隔阻滯患者IS或TIA風(fēng)險的預(yù)測因子。該研究共納入1046例非AF房間隔阻滯患者，CHA2DS2-VASc量表評估IS或TIA風(fēng)險的AUC值為0.671(95%CI0.599～0.744)，最佳臨界點為CHA2DS2-VASc≥4，敏感度為56.4%，特異度為70%，但AUC值可能區(qū)間較寬，其結(jié)果需要大規(guī)模前瞻性研究進行進一步驗證。(4)評估急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)合并或不合并AF患者復(fù)發(fā)風(fēng)險:2018年Su等在一項納入1494例臺灣地區(qū)研究對象的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)[33]CHA2DS2-VASc量表對評估AIS合并或不合并AF的梗死嚴重程度及遠期臨床結(jié)局(IS復(fù)發(fā)與死亡)具有較好的臨床價值，CHA2DS2-VASc為2～3分和6～9分的患者比CHA2DS2-VASc為0～1分的患者更容易發(fā)生再次卒中OR值分別為3.08(P=0.023)和4.50(P=0.005)。

總之，CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的適用范圍和臨床應(yīng)用不斷得到擴展，除其原有作用外，適用條件還可以放寬到某些非AF人群，甚至是社區(qū)人群，用于評估首次IS、卒中復(fù)發(fā)及死亡等臨床結(jié)局的風(fēng)險，為分級管理高風(fēng)險人群、早期評價疾病的嚴重程度和臨床預(yù)后提供了新思路。

3 CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的應(yīng)用的局限性和發(fā)展趨勢

3.1 CHA2DS2-VASc量表應(yīng)用的局限性

3.1.1 CHA2DS2-VASc量表在東亞人群中的評估準確性不高，且終點指標不明確 整體來看，盡管確認了CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)AF患者的適用性，但其評估腦卒中風(fēng)險的準確性呈低到中等的水平，但終點指標通常不明確，涉及IS事件的單一終點，或IS和/或其他栓塞事件的復(fù)合終點。此外，部分研究報道CHA2DS2-VASc量表評估的準確性偏低：2014年香港大學(xué)附屬瑪麗醫(yī)院的Siu等[34]對9727例香港的NVAF患者平均隨訪了3.19 y，隨著CHADS2和CHA2DS2-VASc量表的增加，IS的年度風(fēng)險逐漸增加，AUC值顯示：在評估IS風(fēng)險方面，CHA2DS2-VASc量表(0.525，95%CI0.509～0.541)優(yōu)于CHADS2量表(0.506，95%CI0.490～0.522)，但兩者的準確性均不高。2016年首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院Guo等[35]應(yīng)用中國真實世界隊列比較CHADS2和CHA2DS2-VASc量表評估栓塞事件風(fēng)險，總共納入28871例 NVAF患者，結(jié)果提示兩者的準確性均不高，CHADS2和CHA2DS2-VASc量表的AUC值分別為0.566 (95%CI0.555～0.577)和0.570(95%CI0.559～0.580)。

3.1.2 女性可能不是東亞地區(qū)NVAF患者血栓栓塞事件的危險因素 有研究指出[36,37]，女性不是NVAF患者血栓栓塞事件的危險因素。一項納入14290例NVAF患者的韓國大型隊列研究[36]顯示：CHA2DS2-VASc傳統(tǒng)卒中危險因素的單因素分析中，女性(HR1.05,P=0.371)不是事件的預(yù)測因子。在調(diào)整常規(guī)因素和抗血栓藥物的多變量分析中，除女性外，常規(guī)風(fēng)險因素仍然是強有力的獨立預(yù)測因素。在不同種族人群中，卒中危險因素可能仍存在差異，需要不同地區(qū)或種族間的國家間數(shù)據(jù)進一步進行比較分析。

3.2 CHA2DS2-VASc量表發(fā)展趨勢

3.2.1 使用CHA2DS2-VASc量表動態(tài)評估研究對象的腦卒中風(fēng)險 AF患者的腦卒中風(fēng)險通常作為一次性評估，在風(fēng)險評估的驗證研究中，基線值通常用于評估多年后發(fā)生的事件，但隨著時間的推移，隨著患者的隨訪，許多臨床變量會發(fā)生動態(tài)變化。2018年韓國的Yoon等[38]對167262例口服抗凝劑治療的NVAF患者進行為期10 y的隨訪，在AF患者中，CHA2DS2-VASc量表評估的腦卒中風(fēng)險是動態(tài)的，并隨時間而變化，因為隨著CHA2DS2-VASc量表的增加，風(fēng)險因素的積累會隨著時間的推移轉(zhuǎn)化為更大的卒中風(fēng)險。

3.2.2 CHA2DS2-VASc量表推廣到非AF人群中使用 CHA2DS2-VASc量表由于條目簡單、操作性強，得到了權(quán)威指南的推薦，CHA2DS2-VASc量表在AF患者中得到了廣泛驗證與應(yīng)用，越來越多國內(nèi)外研究[39]顯示，CHA2DS2-VASc量表的應(yīng)該可推廣到其他人群。盡管CHA2DS2-VASc量表在東亞地區(qū)的驗證和應(yīng)用相對歐美地區(qū)滯后，但東亞地區(qū)的學(xué)者對CHA2DS2-VASc量表的適用人群與準確性進行了充分的挖掘，用于非AF患者，甚至是社區(qū)人群，評估首次IS、卒中復(fù)發(fā)及死亡等風(fēng)險的單一臨床結(jié)局或復(fù)合終點，提示良好的準確性[30,31,40,41]，但目前每一類人群的研究較少，評估的結(jié)局指標也不同，仍需要設(shè)計良好的前瞻性研究或二次研究進行證實CHA2DS2-VASc量表的其他人群中評估不同風(fēng)險事件的準確性。