姜 威，譚旋宇，甘 霖綜述，于 澎，董 銘審校

肥大性下橄欖核變性(Hypertrophic olivary degeneration，HOD)是一種繼發(fā)于齒狀核-紅核-下橄欖核環(huán)路區(qū)(Dentato-Rubro-Olivary Pathway，DROP)病變所引起的跨突觸變性，該環(huán)路區(qū)也稱為Guillain-Mollaret三角。所謂“跨突觸變性”，即下位神經(jīng)元損傷引發(fā)的上位神經(jīng)元的數(shù)量、結(jié)構(gòu)和功能改變，這種變性可導(dǎo)致受累的下橄欖核發(fā)生肥大。HOD國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少,誤診及漏診率高，因我們?cè)谂R床工作中偶爾會(huì)遇見此類病患[1]，對(duì)其特點(diǎn)應(yīng)該有所把握。下面我們將通過解剖、病生、病理乃至臨床表現(xiàn)、影像學(xué)等諸多方面對(duì)此臨床少見疾病進(jìn)行綜述。

1 解 剖

Guillain-Mollaret三角區(qū)的解剖機(jī)制由Guillain和Mollaret在1931 年首次進(jìn)行了明確闡述[2]：齒狀核(Dentate Nucleus)發(fā)出的傳出纖維經(jīng)過小腦上腳(Superior Cerebellar Peduncle,SCP)交叉，到達(dá)對(duì)側(cè)中腦紅核(Red Nucleus)，紅核發(fā)出纖維經(jīng)中央被蓋束(Central Tegmental Tract,CTT)下行至同側(cè)下橄欖核(Inferior Olivary Nucleus,ION)中繼;ION再發(fā)出傳出纖維經(jīng)小腦下腳(Inferior Cerebellar Peduncle,ICP)到對(duì)側(cè)小腦皮質(zhì)，繼而投射到齒狀核，構(gòu)成完整的 Guillain-Mollaret三角(見圖1)。值得注意的是，來自下橄欖核的纖維不會(huì)直接投射到齒狀核，而是通過橄欖小腦束與小腦皮質(zhì)形成連接，然后投射到齒狀核。

圖1 Guillain-Mollaret 三角

2 病理生理

HOD主要有3種發(fā)病模式：(1)當(dāng)病灶累及一側(cè)中腦紅核或中央被蓋束時(shí)繼發(fā)同側(cè)HOD;(2)病灶累及一側(cè)齒狀核或小腦上腳則引起對(duì)側(cè)HOD;(3)病灶同時(shí)累及雙側(cè)紅核、雙側(cè)中央被蓋束、雙側(cè)齒狀核或中央被蓋束和小腦上腳同時(shí)受累，則繼發(fā)雙側(cè)HOD[3]。有報(bào)道顯示，雙側(cè)HOD似乎更常見而且以男性居多，造成這種差異的原因目前尚不清楚[4]。HOD僅發(fā)生在涉及齒狀核-紅核-下橄欖核通路的病變中，而橄欖-齒狀核通路的孤立病變不會(huì)引起HOD。橄欖-齒狀核纖維走在小腦下腳內(nèi)，它們不參與HOD的形成，因?yàn)樗鼈兪菑腎ON到對(duì)側(cè)齒狀核的傳入纖維[5,6]。

3 病理學(xué)

HOD的病理改變包括大量星形膠質(zhì)細(xì)胞增生導(dǎo)致胞質(zhì)空泡樣變性、神經(jīng)微絲增殖、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡大量形成、膠質(zhì)細(xì)胞線粒體增生及神經(jīng)元胞體不規(guī)則增大等[7～9]。目前的觀點(diǎn)考慮下橄欖核的肥大是由于其與齒狀核的聯(lián)系中斷后缺乏抑制而產(chǎn)生的，因其對(duì)下橄欖核的投射神經(jīng)元主要是抑制性GABA能神經(jīng)元。這是跨突觸變性的一個(gè)特例，因?yàn)殡m然有下橄欖核神經(jīng)元的缺失，但在3～4 y內(nèi)跨突觸變性導(dǎo)致的是假性肥大而不是萎縮[10]。這些變化在MRI中表現(xiàn)尤其明顯：增大的下橄欖核在MRI T2加權(quán)像(T2WI)顯示出異常高信號(hào)[6]。Goto[8]等人記錄了HOD的病理變化并將其分為6個(gè)階段：(1)最初的24 h內(nèi)，下橄欖核沒有變化;(2)2～7 d或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，白質(zhì)橄欖囊退化;(3)大約3 w時(shí)，下橄欖核輕度肥大但無神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng);(4)大約8.5 m時(shí)，神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞肥大，下橄欖核增大;(5)9.5 m后，下橄欖核假性肥大，其中有神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞溶解；(6)3～4 y后，下橄欖核明顯萎縮。

4 病因與臨床表現(xiàn)

常見的引起HOD的病因包括梗死、出血、動(dòng)靜脈畸形、腫瘤、外傷、炎癥和脫髓鞘等[11]，其中腦血管疾病最常見[4]，其他少見疾病包括膿腫、威爾遜氏病(Wilson’s disease)、甲硝唑中毒和神經(jīng)-白塞病等[4,12]。在正常情況下，由齒狀核-紅核-下橄欖核環(huán)路傳遞的神經(jīng)沖動(dòng)對(duì)下橄欖核呈抑制作用。當(dāng)上述途徑受損時(shí)，齒狀核抑制下橄欖核的作用減弱，就會(huì)引發(fā)一些臨床癥狀。腭肌陣攣、中腦震顫(Holmes震顫)、眼肌陣攣和小腦性共濟(jì)失調(diào)是這種疾病的主要癥狀[13]。其中腭肌陣攣是最常見的，也稱為腭肌震顫，是一種臨床、病理和解剖學(xué)上明確定義的運(yùn)動(dòng)障礙，其特征為刻板的1～3 Hz節(jié)律的腭部肌肉收縮。震顫可發(fā)生于解剖結(jié)構(gòu)損傷后2～49 m，平均發(fā)病時(shí)間為10～11 m[14]，但并非所有HOD患者都能觀察到[15]。Nishie[16]等認(rèn)為下橄欖核肥大是腭肌陣攣產(chǎn)生的直接原因，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腭肌陣攣通常在下橄欖核神經(jīng)元最初肥大時(shí)即可出現(xiàn)，多在下橄欖核神經(jīng)元增生性變化的峰值出現(xiàn)之后達(dá)到頂峰，但并不隨下橄欖核萎縮、神經(jīng)元丟失及傳出纖維分解而消退。在解剖學(xué)上，這可能和控制腭肌運(yùn)動(dòng)、與迷走神經(jīng)疑核有連接的中央被蓋束有關(guān)[17]。由于下橄欖核的去抑制，下橄欖核本身固有的緩慢節(jié)律性活動(dòng)表現(xiàn)更為明顯，可見眼部癥狀( 眼震、復(fù)視、眼肌麻痹、眼肌陣攣)、小腦性共濟(jì)失調(diào)(吟詩樣語言、辨距不良、共濟(jì)失調(diào)步態(tài))等癥狀及體征[13,18,19]。近年來，有報(bào)道基因突變也可引起雙側(cè)肥大性下橄欖核變性，如能引起亞急性壞死性腦脊髓病的SURF1基因，多于兒童期發(fā)病，臨床表現(xiàn)多為發(fā)育遲緩、眼肌麻痹、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙等;編碼線粒體DNA聚合酶的POLG 基因，多于中青年發(fā)病，臨床可出現(xiàn)認(rèn)知功能下降及視聽幻覺等精神癥狀，這些疾病在MRI的T2WI上也表現(xiàn)為下橄欖核的肥大[20,21]。鑒于這些基因均與線粒體有關(guān)，故線粒體功能障礙可能是雙側(cè)肥大性下橄欖核變性的發(fā)病基礎(chǔ)。

5 影像學(xué)與基因?qū)W

診斷HOD的MRI特征是局限于下橄欖核的T2WI高信號(hào)(伴有/無下橄欖核增大)，影像學(xué)上一般無增強(qiáng)效應(yīng)或彌散像受限，同時(shí)在同側(cè)腦干或?qū)?cè)小腦中存在刺激性病變[6]。HOD在MRI上發(fā)展有3個(gè)不同階段[6]：(1)發(fā)病1 m時(shí)只有T2WI的病灶高信號(hào)而沒有下橄欖核的增大；(2)4～6 m后，T2WI高信號(hào)伴隨下橄欖核增大，8.5 m達(dá)高峰；(3)3～4 y后下橄欖核恢復(fù)其正常體積或萎縮但仍保持T2WI的高信號(hào)。近年來，從基因角度對(duì)HOD進(jìn)行診斷可以避免影像學(xué)檢查的滯后性，有助于為其早期診斷提供更多的幫助。肥大性下橄欖核變性候選基因包括POLG 基因、SURF1 基因及SCA1 基因等[20,22]，但是基因診斷應(yīng)用于肥大性下橄欖核變性容易受醫(yī)務(wù)工作人員素質(zhì)、醫(yī)院設(shè)施成熟度等多種因素影響，而且目前基因診斷應(yīng)用于HOD的研究較少，這方面的研究工作正逐漸受到重視。

6 鑒別診斷

在實(shí)際工作中延髓腹外側(cè)高信號(hào)還應(yīng)與梗死、炎癥、腫瘤、脫髓鞘等病變相鑒別。由于解剖部位臨近，且 MRI信號(hào)特征相近，HOD的患者易被誤診為延髓梗死。延髓梗死由于血管解剖因素的影響，病變多位于中線旁。且延髓梗死可表現(xiàn)出交感纖維、三叉神經(jīng)脊束及脊束核、錐體束、內(nèi)側(cè)丘系、舌下神經(jīng)等相應(yīng)解剖部位的神經(jīng)及神經(jīng)核的受損癥狀和體征，且有彌散像高信號(hào)[23]。感染性或腫瘤性病變T2WI高信號(hào)并不局限于ION部位，增強(qiáng)掃描會(huì)出現(xiàn)不同的強(qiáng)化特征[24,25]。Wallerian變性、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良性腦病及側(cè)索硬化病變累及皮質(zhì)脊髓束，T2WI高信號(hào)位于延髓前方而不是下橄欖核[26]。

7 治 療

HOD患者多存在預(yù)后不良。國(guó)內(nèi)外對(duì)該病的相關(guān)研究多為解剖、病理、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)方面，缺乏理想治療方案的報(bào)道。并不是所有HOD患者都有明顯的癥狀，但是一旦出現(xiàn)上述癥狀后卻很難治療，也很少能治愈。幸運(yùn)的是， HOD是一種自限性疾病，僅要求對(duì)癥治療。多數(shù)HOD的眼腭震顫持續(xù)終生，部分?jǐn)?shù)十年后可緩解，可能與下橄欖核內(nèi)神經(jīng)元不斷死亡有關(guān)[27]。有少量報(bào)道稱使用苯二氮卓類和卡馬西平治療有效果[28]，并且有向腭肌注射肉毒素治療嚴(yán)重的腭肌陣攣的成功案例[29]。也有報(bào)道稱應(yīng)用氯硝西泮、巴氯芬、普瑞巴林及鹽酸美金剛治療均無效，應(yīng)用拉莫三嗪、手術(shù)切除和放射治療甚至?xí)又嘏R床癥狀[30]。

8 總結(jié)與展望

HOD是一種罕見的跨突觸變性病，其特征在于T2WI的高信號(hào)，多伴有下橄欖核增大。由于患者的臨床表現(xiàn)可能不典型，臨床及放射科醫(yī)生應(yīng)該留意本病的典型影像學(xué)特征。認(rèn)識(shí)HOD的發(fā)生發(fā)展過程可以避免臨床醫(yī)生錯(cuò)誤地診斷為缺血性病變、退行性疾病或惡性腫瘤等，避免不必要的檢查和治療。由于本病影像學(xué)特點(diǎn)是沒有造影對(duì)比劑增強(qiáng)和彌散受限，這也可以幫助我們進(jìn)行正確的放射學(xué)診斷。如果雙側(cè)肥大性下橄欖核變性患者具有家族遺傳史或提示有線粒體疾病的神經(jīng)生理信號(hào)，其基因分析將有助該病的診斷[31]。Guillain-Mollaret三角區(qū)的遠(yuǎn)端病變可以作為診斷的另一個(gè)有用的線索。