張靜 林華慶 馬秋燕 魯泊宏 蔣鴻 彭炳新

中圖分類號 R944 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）23-3307-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.23.25

摘 要 目的：總結海藻酸鈉及其衍生物在生物醫(yī)藥中的應用進展，為其臨床應用與開發(fā)提供參考。方法：以“海藻酸鈉”“衍生物”“組織工程”“介入治療”“緩釋”“靶向”“載體”“Alginate”“Derivative”“Tissue engineering”“Intervention”“Control release”“Target”“Delivery”等為關鍵詞，組合查詢1990年1月-2019年4月在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、ScienceDirect、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻，歸納海藻酸鈉衍生物的種類，并從藥物遞送、創(chuàng)面修復、組織工程、介入治療等4個方面總結海藻酸鈉及其衍生物在生物醫(yī)藥中的應用進展。結果與結論：共檢索到相關文獻13 387篇，其中有效文獻63篇。海藻酸鈉衍生物包括基團衍生物（乙酰化衍生物、磷酸化衍生物、硫酸化衍生物）和接枝共聚物。在藥物遞送方面，海藻酸鈉及其衍生物可作為緩控釋藥物載體、生物大分子載體、靶向給藥載體遞送藥物;在創(chuàng)面修復方面，海藻酸鈉及其衍生物可被開發(fā)為各類醫(yī)用敷料，達到止血、抗菌、促進創(chuàng)面愈合等效果;在組織工程方面，海藻酸鈉及其衍生物可作為細胞微囊化載體或支架材料，為細胞提供生長支撐的同時還可遞送生物活性分子，在軟骨、硬骨、皮膚組織修復方面應用廣泛;在介入治療方面，海藻酸鈉及其衍生物可將血管栓塞介入治療和靶向藥物治療相結合，實現(xiàn)藥物局部富集，增強療效。臨床上海藻酸鈉通常被制成水凝膠進行應用，但存在機械強度差、對疏水性分子負載量低、降解不易控制等缺點，通過乙?；?、磷酸化、硫酸化等形成相應的衍生物可擴大其應用范圍，但海藻酸鈉及其衍生物的應用仍然存在一些問題，如其力學性能和生物相容性還有待提高、產(chǎn)生的細胞毒性仍需降低，因此，在后續(xù)研究中還需深入挖掘海藻酸鈉及其衍生物的應用潛能和安全性，為其臨床應用提供依據(jù)。

關鍵詞 海藻酸鈉;衍生物;載體;藥物遞送;創(chuàng)面修復;組織工程;介入治療

海藻酸鈉是一種天然多糖，是從褐藻類的海帶或馬尾藻中提取碘和甘露醇之后的副產(chǎn)物，主要由β-D-甘露糖醛酸（M單元）與α-L-古洛糖醛酸（G單元）2種單元結構組成，并依靠β-1，4-糖苷鍵連接形成不同比例的GM、MM和GG片段從而組成共聚物[1]。海藻酸鈉可吸水膨脹形成水凝膠，孔徑約為5 nm，大多數(shù)藥物和蛋白質(zhì)都可從凝膠中擴散釋放，粒徑較大的DNA分子、抗體等可通過凝膠降解釋放;海藻酸鈉形成水凝膠后機械性能變差，其機械強度和壓縮模量隨著G單元比例以及G單元長度的增加而增加[2]。M單元含量高的海藻酸鈉被認為會引發(fā)免疫反應，但有研究表明[3]，天然海藻酸鈉中的污染物更有可能引起免疫反應。為保障海藻酸鈉的安全性，可通過細菌合成更高純度并且具有明確單體組成的海藻酸鈉[4]。

海藻酸鈉是陰離子聚合物，可與陽離子形成離子鍵，如可與Ca2+、Ba2+、Sr2+、Fe2+等形成離子交聯(lián)凝膠，其中Ca2+的安全性高，且價格低廉，因此CaCl2是最常用的離子交聯(lián)劑[5];另外，Ba2+也常與海藻酸鈉制備的水凝膠，其強度高于Ca2+[6]。

海藻酸鈉在人體內(nèi)性質(zhì)穩(wěn)定，類似于人體細胞外基質(zhì)，具有較好的生物相容性[7-8]，可降解為無毒且不參與機體代謝的多糖[9]，產(chǎn)量豐富、廉價易得。臨床應用中，常根據(jù)給藥方式、給藥目的等對海藻酸鈉進行改性或衍生化，使其應用更廣。基于此，為了更加深入地了解海藻酸及其衍生物的應用前景，以及為其后續(xù)開發(fā)與臨床應用提供參考依據(jù)，筆者以“海藻酸鈉”“衍生物”“組織工程”“介入治療”“再生醫(yī)學”“緩釋”“靶向”“載體”“Alginate”“Derivative”“Tissue engineering”“Intervention”“Control release”“Target”“Delivery”等為關鍵詞，組合查詢1990年1月-2019年4月在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、ScienceDirect、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻13 387篇，其中有效文獻63篇?，F(xiàn)就文獻查詢結果歸納海藻酸鈉衍生物的種類，并從藥物遞送、創(chuàng)面修復、組織工程、介入治療等4個方面總結海藻酸鈉及其衍生物在生物醫(yī)藥中的應用進展，以期為海藻酸鈉的開發(fā)與臨床應用提供參考。

1 海藻酸鈉衍生物

1.1 基團衍生物

海藻酸鈉的基團衍生物可分為乙?；苌铩⒘姿峄苌?、硫酸化衍生物和氧化衍生物等。

1.1.1 乙?；苌?部分和完全乙?；暮Ｔ逅徕c被用作探究藻酸鹽離子交聯(lián)凝膠螯合結構的工具，相關研究證明，Ca2+可協(xié)同2個羧基以及同一多糖單位上的2個羥基螯合形成離子交聯(lián)凝膠[10]。閆煥新[11]通過建立缺碘小鼠模型，研究了以乙酰化海藻酸鈉-碘復合物為補碘劑制備的碘鹽的補碘效果，結果表明，乙酰化海藻酸鈉-碘復合物補碘效果優(yōu)于無機補碘劑KI和KIO3。

1.1.2 磷酸化衍生物 有關海藻酸鹽磷酸化衍生物的研究目前正處于起步階段。Coleman RJ等[12]在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中制備海藻酸鈉懸浮液，采用尿素/磷酸試劑與其進行非均相反應得到磷酸化的藻酸鹽（PAlg），以評價其誘導骨骼中羥基磷灰石（HAP）成核和生長的能力。磷酸可使PAlg的分子量降低至原藻酸鹽的1/4，導致PAlg無法與Ca2+交聯(lián)，將未反應的海藻酸鈉與PAlg混合后再與Ca2+交聯(lián)后，得到的共混物凝膠與Ca2+交聯(lián)更穩(wěn)定，說明磷酸鹽離子參與了鏈間交聯(lián)，導致磷酸化藻酸鹽誘導HAP生成的能力降低。但存在于凝膠內(nèi)部、尚未與Ca2+發(fā)生交聯(lián)的磷酸基團仍具備誘導能力，PAlg誘導HAP生成能力仍需進一步研究。

1.1.3 硫酸化衍生物 Ronghua H等[13]首次報道使用氯磺酸在甲酰胺中對海藻酸鈉進行磺化反應得到海藻酸硫酸鹽的方法，用血栓形成時間（ATPP）法測定發(fā)現(xiàn)海藻酸硫酸鹽的抗凝血活性與肝素相當。Fan L等[14]報道了在NaHSO3和NaNO2水溶液中制備海藻酸硫酸鹽的方法，該方法克服了傳統(tǒng)硫酸、氯磺酸等硫酸化試劑會降解藻酸鹽的缺點。Xin M等[15]采用氧化還原解聚法制備了海藻酸丙二醇硫酸鈉（FPs），并對其體內(nèi)外抗血栓活性進行評價，結果表明，F(xiàn)Ps的分子量與抗凝血、抗血栓活性呈正相關;FPs可明顯延長ATPP和凝血時間，降低血小板聚集。

1.1.4 氧化衍生物 海藻酸鈉在體內(nèi)會發(fā)生降解速率不受控制的降解行為，且只有低分子量鏈（<50 kDa）才能通過尿液排除，高分子量鏈很難從體內(nèi)清除[16]。臨床應用中，通常希望其降解速度能與組織新生速度及預設釋藥速率同步，如Balakrishnan B等[17]在乙醇-水混合物中氧化海藻酸鈉的方法，克服了水溶液中只能氧化低濃度（<4%）海藻酸鈉溶液的缺點，提高了反應產(chǎn)率。但氧化反應會使得海藻酸鈉G單元中C-C鍵斷裂，使水凝膠分子量和機械強度降低[18]。

1.2 接枝共聚物

利用海藻酸鈉的結構特點，與多種化合物通過不同反應機理進行接枝改造，可達到不同的改性目的，張連飛等[19]對海藻酸鈉接枝單體的種類與原理進行了總結。此外，吳宗梅[20]以十二烷基縮水甘油醚為疏水材料對海藻酸鈉進行改性，得到了具有兩親性的海藻酸鈉，在花生油、水制備的乳液中作為乳化劑，可使乳液穩(wěn)定儲存15 d。馮美西等[21]以溴化芐為疏水改性劑，采用雙分子親核取代反應制得芐基接枝海藻酸衍生物，可提高水介質(zhì)中TiO2納米粒的分散穩(wěn)定性。高健等[22]以超聲波輔助氧化法制備多醛基海藻酸鈉，再通過希夫堿反應制得正辛胺改性海藻酸鈉，提高了海藻酸鈉載藥微球的緩釋性能和對藥物的包封率。通過碳二亞胺反應將生物活性肽與海藻酸鈉共價交聯(lián)，可改善細胞黏附特性，Dalheim MO等[23]將該工藝進行優(yōu)化，海藻酸鈉先經(jīng)過高碘酸鹽部分氧化，再經(jīng)還原氨化反應與生物活性肽發(fā)生耦合得到生物活性肽藻酸鹽衍生物;還原氨化反應中，研究者采用無毒的2-甲基吡啶硼烷絡合物代替了傳統(tǒng)的有毒還原劑氰基硼氫化鈉（NaCNBH3），該改良反應具有取代度高、重現(xiàn)性好、不產(chǎn)生副產(chǎn)物的優(yōu)點。大部分接枝單體與海藻酸鈉的羧基發(fā)生接枝反應，使羧基數(shù)量減少，不利于海藻酸鈉與鈣離子交聯(lián)，也不利于其與陽離子聚合物（如殼聚糖）結合，減弱了其吸附重金屬離子的能力等;接枝單體中，α-環(huán)糊精和乙二醇可直接或間接與海藻酸鈉的羥基反應，保留了形成凝膠所必須的羧基，獲得的接枝共聚物生物相容性高[19]。

2 海藻酸鈉及其衍生物在生物醫(yī)藥中的應用

2.1 在藥物遞送中的應用

海藻酸鈉與Ca2+形成的海藻酸鈣網(wǎng)絡凝膠結構在酸性環(huán)境中交聯(lián)更緊密，藥物主要通過擴散作用釋放出來，速度緩慢;在堿性環(huán)境中，Ca2+與海藻酸交聯(lián)解離，釋藥速度加快，這稱為海藻酸鈉的pH響應性[24]。載藥時通常先將海藻酸鈉制備成水凝膠微球后進行載藥，但因海藻酸鈉微球具有多孔結構，在制備過程及洗滌過程中，藥物可能會發(fā)生外泄，導致載藥量降低。Qi X等[25]利用泊洛沙姆407形成膠束增溶主藥，同時填充海藻酸鈉微球的孔隙，避免藥物外泄，從而有效提高載藥量。

2.1.1 緩控釋藥物載體 海藻酸鈉因其優(yōu)良的生物相容性、生物可降解性和無毒性，廣泛用作藥物緩釋和控釋的載體材料[26]。Wang H等[27]利用ZnO紫外阻隔性好、穩(wěn)定性高的優(yōu)點，制備了含ZnO的海藻酸鈉微球，在模擬胃腸道中實現(xiàn)對姜黃素（Cur）的緩控釋，提高紫外照射后的穩(wěn)定性和抗氧化活性，解決了Cur生物半衰期短、在堿性環(huán)境和紫外照射下化學穩(wěn)定性差的缺點。

體內(nèi)注射用藥中，如前所述，氧化海藻酸鈉可改善藻酸鹽在體內(nèi)的降解行為，從而控制藥物釋放。Stilhano RS等[28]通過控制二元氧化海藻酸鈉水凝膠中不同分子量水凝膠的配比，來調(diào)節(jié)慢病毒載體的釋放速率，證實了海藻酸鈉應用于病毒載體的可行性;其試驗結果顯示，在小鼠骨骼肌細胞基因組中插入慢病毒基因組后，體內(nèi)注射慢病毒載體水凝膠可使轉基因表達持續(xù)2個多月，同時慢病毒基因組拷貝數(shù)降至最低。Williams PA等[29]通過改變海藻酸鈉網(wǎng)絡中殼聚糖的加入量，從而控制海藻酸鈉凝膠中鞘氨醇-1-磷酸鹽（S1P）的釋放，結果發(fā)現(xiàn)，海藻酸鈉中參入0.5%殼聚糖的緩釋效果更好。

2.1.2 生物大分子載體 海藻酸鈉可利用其pH響應性對生物大分子進行包埋，保護生物大分子不受胃酸環(huán)境的影響;如果被包封的蛋白質(zhì)帶正電荷，那么該蛋白質(zhì)可以與帶負電的海藻酸鈉相互作用，抑制其在聚合物網(wǎng)絡中擴散釋放，反之帶負電荷的蛋白質(zhì)可以更快地釋放;此外，海藻酸鈉可將疫苗、蛋白質(zhì)類生物大分子靶向到輔佐細胞，達到提高轉運效率、增強免疫的目的[30-31]。

Zhu L等[32]將載卵清肽的海藻酸鈉納米微粒應用于腫瘤免疫療法中，其中海藻酸鈉微?？纱龠M巨噬細胞表面標志物的活化，具有載體和免疫佐劑的雙重作用，該納米微粒對腫瘤的抑制作用強于單獨應用卵清肽。Mata E等[33]提出并驗證了可將聚乳酸（PLGA）和海藻酸鈉組合應用于疫苗遞送，將2種瘧疾合成肽疫苗微囊化到載體微粒中，利用PLGA做主基質(zhì)可以避免海藻酸鈉水凝膠在生理環(huán)境中的不穩(wěn)定性，同時海藻酸鈉可提高PLGA微粒包封率并顯著降低初始突釋;研究制得的PLGA/Alg載體微球相比于單一PLGA載體，具有更高的包封率與免疫介導能力，同時證明了在PLGA/Alg載體微球表面修飾靶向配體RGD序列（由精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸組成）可進一步增強小鼠免疫反應。Dounighi NM等[34]制備滅活的鮑特氏百日咳桿菌全細胞包埋微球疫苗，百日咳桿菌直徑大于海藻酸鈉微球孔隙，隨著微球被機體降解，釋放出百日咳桿菌引發(fā)機體免疫，并可在15 d內(nèi)穩(wěn)定持久地釋放。相比于傳統(tǒng)佐劑吸附疫苗，這種全細胞微球疫苗使用少量病菌即可高效誘導細胞免疫和體液免疫。

2.1.3 靶向給藥載體 利用海藻酸鈉pH響應性可制備腸道靶向藥物[35]，還可通過修飾靶向配體、制備磁導向制劑等手段達到靶向的目的[36-37]?；诤Ｔ逅徕c具有較強的分子間氫鍵，對疏水性分子的負載量較低的特點，郭華等[38]發(fā)現(xiàn)寡聚乙二醇單甲醚（mOEG）對海藻酸鈉進行修飾制得的Alg-mOEG可以降低海藻酸鈉的黏度，提高其對疏水藥物的負載量，再將疏水性肝靶向配體甘草次酸（GA）修飾在Alg-mOEG上，合成出具有高靶向配體含量的GA-Alg-mOEG，提高了肝靶向性和藥物利用率。賈利娜等[39]以磁性Fe3O4為靶向磁核，以殼聚糖和海藻酸鈉復合材料為載體，通過反相乳液法制得負載5-氟尿嘧啶的磁性靶向載藥微球，所得產(chǎn)物之間發(fā)生交聯(lián)且依然保持原有晶型，在pH為8.4時藥物達到最大釋放量，適用于腸癌細胞靶向給藥，避免了對其他消化道正常細胞產(chǎn)生毒副作用。

2.2 在創(chuàng)面修復中的應用

海藻酸鈉水凝膠敷料可提供濕潤的接觸環(huán)境，具有吸收創(chuàng)口滲出液、防止繼發(fā)性損傷等優(yōu)點，達到抗菌[40]、止血[41]、促進創(chuàng)面愈合[42]等目的。采用海藻酸鈉和季銨鹽殼聚糖制備抗菌敷料時，由于原料帶有不同電荷，共混形成的聚電解質(zhì)無法在溶液中穩(wěn)定存在，但當季銨鹽殼聚糖中季銨基團取代度為116.9%、電荷屏蔽劑用量為3%時，可以得到穩(wěn)定透明的抗菌敷料[43]。

大多數(shù)網(wǎng)狀、薄膜狀止血材料不適用于任意形狀或深度的傷口，粉狀微球止血劑則恰好解決了這些問題，其固有的微球形狀、較高的致密性和良好的堆疊相互作用使其能夠牢牢黏附在各種形狀或深度的傷口中并保護創(chuàng)面[44]。Shi X等[45]用羧甲基殼聚糖、海藻酸鈉和膠原蛋白制備復合止血微球（CSCM），體外試驗中CSCM表現(xiàn)出促進體外血小板黏附、血小板聚集和血小板活化的優(yōu)點，并且具有良好的生物降解性和非細胞毒性，磷酸鹽緩沖液浸泡50 min后CSCM的最大膨脹量是止血復方微孔多糖止血粉（CMPHP）的300%以上。Avery PK等[46]將海藻酸鈉制成一種剪切稀化生物材料，用于血管損傷中的止血栓塞劑，該材料止血效果良好，且止血機制不依賴于內(nèi)在血栓的形成，可能更適用于抗凝治療患者或凝血障礙患者。

2.3 在組織工程中的應用

海藻酸鈉在組織工程中的最早應用之一，是將胰島移植物封裝在海藻酸鈉水凝膠中，后移植到相應部位用于治療Ⅰ型糖尿病。其中，海藻酸鈉水凝膠可保護微囊化胰島細胞不受宿主免疫系統(tǒng)攻擊，在無需免疫抑制藥物的前提下即可治療Ⅰ型糖尿病[47-48]。此后，海藻酸鈉在肝臟[49]、神經(jīng)[50]、骨骼肌[51]、心肌[52]等組織器官再生工程中逐漸成為研究熱點。

組織工程技術有3個要素，即種子細胞、生長因子和支架材料。海藻酸鈉作為支架材料的優(yōu)勢在于其柔韌性能夠完全適應組織缺損[7]，并可同時負載生物活性分子[53]，特有的三維凝膠結構為種子細胞提供了舒適立體的生長空間，且形狀規(guī)則、表面光滑，可避免不規(guī)則形狀的移植物植入時對損傷部位造成二次損傷，在軟骨[54]、硬骨[55]、皮膚組織修復[56]等方面均得到應用。但其機械強度低，缺乏足夠的抗拉、抗壓強度來抵抗功能性和非功能性負載，在組織工程中常需要對其結構進行修飾。Mao D等[57]采用改良熔體成型方法使海藻酸鈉/明膠（SA/Gel）微球與聚己內(nèi)酯/58 S生物活性玻璃（PCL/BG）自由融合，得到的PCL/BG-SA/Gel混合支架具有較好的力學性能和潛在的細胞相容性，是一種優(yōu)良的骨修復生物材料。谷龍[58]設計并搭建了基于氣動擠出原理的3D打印系統(tǒng)，根據(jù)人體皮膚的結構特點設計了皮膚支架的三維模型，采用海藻酸鈉/明膠水凝膠構建了含皮膚成纖維細胞的支架結構，在小鼠皮膚損傷實驗中取得令人滿意的結果。

2.4 在介入治療中的應用

海藻酸鈉微球栓塞劑將血管栓塞介入治療和靶向藥物治療有機結合起來[59]，利用栓塞使病灶在一定時期內(nèi)缺血缺氧，促使病灶壞死，而且將海藻酸鈉微球作為藥物緩釋載體，使藥物在病灶產(chǎn)生局部富集，達到治療作用。

Fu C等[60]提出一種基于微波消融法與微波栓塞劑協(xié)同作用的聯(lián)合治療方案，克服微波消融法不能應用于大型腫瘤的問題。將硫化鉬納米片包封在海藻酸鈉微囊中，研制出一種微波敏感劑硫化鉬海藻酸鈉微囊（MSMC）;一方面，大腫瘤周圍有豐富的血管，微米級的MSMC經(jīng)動脈注射后可以分布在腫瘤邊緣，大大擴大消融區(qū);另一方面，栓塞效應切斷營養(yǎng)供給并減少血流引起的散熱效應，極大提高了微波燒蝕效率。此外，肝動脈化療栓塞術治療原發(fā)性肝癌中，海藻酸鈉微球栓塞劑聯(lián)合肝動脈化療栓塞術能夠縮小病灶并提高患者1年生存率，具有臨床推廣價值[61-62]。

3 結語

海藻酸鈉具有優(yōu)良的生物相容性、生物可降解性、無毒性、穩(wěn)定性和安全性，廣泛應用于藥物遞送載體、創(chuàng)面修復中的醫(yī)用敷料、介入治療中的栓塞材料以及組織工程中的骨架材料和生物活性物質(zhì)傳遞等方面;且海藻酸鈉微球載體制備過程中條件溫和，不引起蛋白、DNA類藥物變性失活，工藝簡單易于工業(yè)化生產(chǎn)。

海藻酸鈉引起關注的同時，也面臨著一些問題。如如何提高水凝膠支架的力學性能和生物相容性，促進成骨細胞黏附、生長和分化，促進血管向內(nèi)生長和骨組織形成;如何控制凝膠孔隙度以利于細胞增殖和轉移，確保營養(yǎng)和代謝產(chǎn)物的運輸;如何減少海藻酸鈉衍生物、制備過程中的副產(chǎn)物、溶劑殘留等對包封細胞與機體產(chǎn)生不良影響;在組織工程中，隨著時間的推移，處于支架材料中心的微囊化的細胞會因無法得到足夠的氧氣而死亡，Mcquilling JP等[63]提出2種在支架中添加過氧化物提供氧氣的方法，但如何持續(xù)充足地給微囊化的細胞提供氧氣，又不至于累積過氧化物自由基產(chǎn)生細胞毒性仍是一個問題。此外，如何在全面認識組織結構形態(tài)的基礎上最大程度地為組織細胞提供近似體內(nèi)的生長環(huán)境，誘導組織內(nèi)部新生血管;海藻酸鈉及其衍生物作為給藥載體和醫(yī)用敷料時，如何實現(xiàn)動態(tài)智能釋藥，根據(jù)外部信號進行持續(xù)釋放與順序釋放等問題，仍需研究者們進一步挖掘海藻酸鈉及其衍生物的應用潛能和安全性，為其臨床應用提供依據(jù)。

參考文獻

[ 1 ] 吳秋惠，吳皓，王令充，等.海藻酸鈉微球的制備及其在藥物載體中的應用進展[J].中華中醫(yī)藥雜志，2011，26（8）：791-794.

[ 2 ] SMIDSROD O，SKJAK-BRAEK G. Alginate as immobilization matrix for cells[J]. Trends Biotechnol，1990，8（3）：71-78.

[ 3 ] KL?CK G，PFEFFERMANN A，RYSER C，et al. Biocompatibility of mannuronic acid-rich alginates[J]. Biomaterials，1997，18（10）：707-713.

[ 4 ] URTUVIA V，MATURANA N，ACEVEDO F，et al. Bacterial alginate production：an overview of its biosynthesis and potential industrial production[J]. World J Microbiol Biotechnol，2017.DOI：10.1007/s11274-017-2363-x.

[ 5 ] 吳吟秋，林禮智，陳達永，等.基于海藻酸鈉的生物醫(yī)用微球材料研究進展[J].新型工業(yè)化，2018，8（6）：56-63.

[ 6 ] 王婷婷，曹光群，董偉.海藻酸鈉微球研究進展[C]//第十屆中國化妝品學術研討會論文集.杭州：中國香料香精化妝品工業(yè)協(xié)會，2014：9.

[ 7 ] SALTZ A，KANDALAM U. Mesenchymal stem cells and alginate microcarriers for craniofacial bone tissue engineering：a review[J]. J Biomed Mater Res A，2016，104（5）：1276-1284.

[ 8 ] 馬樹強，彭建強，李中檀，等.成骨生長肽殼聚糖-海藻酸鈉微球的制備及體外檢測[J].中國組織工程研究，2012，16（25）：4663-4666.

[ 9 ] 余平，艾永林，張祥文.海藻酸鈉微球支氣管動脈栓塞材料治療肺結核大咯血的有效性[J].中國組織工程研究，2015，19（47）：7693-7697.

[10] PAWAR SN，EDGAR KJ. Alginate derivatization：a review of chemistry，properties and applications[J]. Biomaterials，2012，33（11）：3279-3305.

[11] 閆煥新.褐藻酸-碘復合物的制備和穩(wěn)定性及其動物補碘效應的初步研究[D].青島：青島大學，2014.

[12] COLEMAN RJ，LAWRIE G，LAMBERT LK，et al. Phosphorylation of alginate：synthesis，characterization，and evaluation of in vitro mineralization capacity[J]. Biomacromolecules，2011，12（4）：889-897.

[13] RONGHUA H，YUMIN D，JIANHONG Y. Preparation and in vitro anticoagulant activities of alginate sulfate and its quaterized derivatives[J]. Carbohydr Polym，2003，52（1）：19-24.

[14] FAN L，JIANG L，XU Y，et al. Synthesis and anticoagulant activity of sodium alginate sulfates[J]. Carbohydr Polym，2011，83（4）：1797-1803.

[15] XIN M，REN L，SUN Y，et al. Anticoagulant and antithrombotic activities of low-molecular-weight propylene glycol alginate sodium sulfate （PSS）[J]. Eur J Med Chem，2016. DOI：10.1016/j.ejmech.2016.02.063.

[16] REAKASAME S，BOCCACCINI AR. Oxidized alginate- based hydrogels for tissue engineering applications：a review[J]. Biomacromolecules，2018，19（1）：3-21.

[17] BALAKRISHNAN B，LESIEUR S，LABARRE D，et al. Periodate oxidation of sodium alginate in water and in ethanol-water mixture：a comparative study[J]. Carbohydr Res，2005，340（7）：1425-1429.

[18] BOUHADIR KH，LEE KY，ALSBERG E，et al. Degradation of partially oxidized alginate and its potential application for tissue engineering[J]. Biotechnol Prog，2001，17（5）：945-950.

[19] 張連飛，宋淑亮，梁浩，等.海藻酸鈉接枝聚合物研究進展[J].中國生化藥物雜志，2009，30（4）：281-284.

[20] 吳宗梅.疏水改性海藻酸鈉的合成優(yōu)化及其性能研究[D].青島：青島科技大學，2018.

[21] 馮美西，顏慧瓊，陳秀瓊，等.芐基接枝海藻酸衍生物對TiO2納米粒分散穩(wěn)定性的影響[J].日用化學工業(yè)，2018，48（6）：341-347，351.

[22] 高健，許同桃，陳萬勝，等.正辛胺改性海藻酸鈉凝膠微球的制備及其性質(zhì)研究[J].中國藥房，2012，23（25）：2353- 2355.

[23] DALHEIM MO，VANACKER J，NAJMI MA，et al. Efficient functionalization of alginate biomaterials[J]. Biomaterials，2016.DOI：10.1016/j.biomaterials.2015.11.043.

[24] 王心靜，王巍，黎立，等.口服利福平海藻酸鈉微球的制備[J].醫(yī)藥導報，2007，26（12）：1486-1488.

[25] QI X，QIN X，YANG R，et al. Intra-articular administration of chitosan thermosensitive in situ hydrogels combined with diclofenac sodium-loaded alginate microspheres[J]. J Pharm Sci，2016，105（1）：122-130.

[26] 陳紅，徐靜，康曉梅，等.海藻酸鈉及其復合材料在生物醫(yī)藥中的研究進展[J].世界科技研究與發(fā)展，2010，32（4）：536-539.

[27] WANG H，GONG X，GUO X，et al. Characterization，release，and antioxidant activity of curcumin-loaded sodium alginate/ZnO hydrogel beads[J]. Int J Biol Macromol，2019.DOI：10.1016/j.ijbiomac.2018.10.121.

[28] STILHANO RS，MADRIGAL JL，WONG K，et al. Injectable alginate hydrogel for enhanced spatiotemporal control of lentivector delivery in murine skeletal muscle[J]. J Control Release，2016.DOI：10.1016/j.jconrel.2016.06. 047.

[29] WILLIAMS PA，CAMPBELL KT，GHARAVIRAM H，et al. Alginate-chitosan hydrogels provide a sustained gradient of sphingosine-1-phosphate for therapeutic angiogenesis[J]. Ann Biomed Eng，2017，45（4）：1003-1014.

[30] GEORGE M，ABRAHAM TE. Polyionic hydrocolloids for the intestinal delivery of protein drugs：alginate and chitosan：a review[J]. J Control Release，2006，114（1）：1-14.

[31] JAIN S，TRAN TH，AMIJI M. Macrophage repolarization with targeted alginate nanoparticles containing IL-10 plasmid DNA for the treatment of experimental arthritis[J]. Biomaterials，2015.DOI：10.1016/j.biomaterials.2015.05. 028

[32] ZHU L，GE F，YANG L，et al. Alginate particles with ovalbumin （OVA） peptide can serve as a carrier and adjuvant for immune therapy in B16-OVA cancer model[J]. Med Sci Monitor，2017. DOI：10.12659/MSMBR.901576.

[33] MATA E，IGARTUA M，PATARROYO ME，et al. Enhancing immunogenicity to PLGA microparticulate systems by incorporation of alginate and RGD-modified alginate[J]. Eur J Pharm Sci，2011，44（1/2）：32-40.

[34] DOUNIGHI NM，SHAHCHERAGHI F，RAZZAGHI- ABYANEH M，et al. Cell-mediated and humoral immune responses to bordetella pertussis inactivated whole-cells encapsulated alginate microspheres as a new vaccine candidate[J]. Curr Pharm Biotechnol，2017，18（7）：585-593.

[35] BULUT E，SANLI O. Novel ionically crosslinked acrylamide-grafted poly（vinyl alcohol）/sodium alginate/sodium carboxymethyl cellulose pH-sensitive microspheres for delivery of Alzheimer's drug donepezil hydrochloride：preparation and optimization of release conditions[J]. Artif Cells Nanomed Biotechnol，2016，44（2）：431-442.

[36] ZHANG H，YANG C，ZHOU W，et al. A pH-responsive gel macrosphere based on sodium alginate and cellulose nanofiber for potential intestinal delivery of probiotics[J]. ACS Sustain Chem Eng，2018，6（11）：13924-13931.

[37] HORIBE S，TANAHASHI T，KAWAUCHI S，et al. Preventative effects of sodium alginate on indomethacin-induced small-intestinal injury in mice[J]. Int J Med Sci，2016，13（9）：653-663.

[38] 郭華，楊承玲，王蔚，等.基于海藻酸鈉衍生物的肝靶向納米前藥的構建及抗腫瘤活性研究[J].高等學校化學學報，2014，35（8）：1835-1842.

[39] 賈利娜，何俊男，趙敬東，等.殼聚糖-海藻酸鈉載藥微球的緩釋性能研究[J].廣州化工，2016，44（2）：65-68.

[40] 張廣麗.海藻酸鹽抗菌材料的制備及性能研究[D].青島：青島大學，2018.

[41] XU G，CHENG L，ZHANG Q，et al. In situ thiolated alginate hydrogel：Instant formation and its application in hemostasis[J]. J Biomater Appl，2016，31（5）：721-729.

[42] CHEN Y，QIU H，DONG M，et al. Preparation of hydroxylated lecithin complexed iodine/carboxymethyl chitosan/sodium alginate composite membrane by microwave drying and its applications in infected burn wound treatment[J]. Carbohydr Polym，2019.DOI：10.1016/j.carbpol.2018. 10.068.

[43] 宋然然.海藻酸鈉/季銨鹽殼聚糖抗菌水凝膠敷料的制備及其性能表征[D].濟南：山東大學，2018.

[44] PUSATERI AE，DELGADO AV，DICK EJ，et al. Application of a granular mineral-based hemostatic agent （quikclot） to reduce blood loss after grade Ⅴ liver injury in swine[J]. J Trauma，2004，57（3）：555-562.

[45] SHI X，F(xiàn)ANG Q，DING M，et al. Microspheres of carboxymethyl chitosan，sodium alginate and collagen for a novel hemostatic in vitro study[J]. J Biomater Appl，2016，30（7）：1092-1102.

[46] AVERY RK，ALBADAWI H，AKBARI M，et al. An injectable shear-thinning biomaterial for endovascular embolization[J]. Sci Transl Med，2016.DOI：10.1126/scitranslmed.aah5533.

[47] LIM F，SUN AM. Microencapsulated islets as bioartificial endocrine pancreas[J]. Science，1980，210（4472）：908- 910.

[48] LACY P，HEGRE O，GERASIMIDI-VAZEOU A，et al. Maintenance of normoglycemia in diabetic mice by subcutaneous xenografts of encapsulated islets[J]. Science，1991，254（5039）：1782-1784.

[49] NO DAY，JEONG GS，LEE SH. Immune-protected xenogeneic bioartificial livers with liver-specific microarchitecture and hydrogel-encapsulated cells[J]. Biomaterials，2014，35（32）：8983-8991.

[50] LIU S，SANDNER B，SCHACKEL T，et al. Regulated viral BDNF delivery in combination with Schwann cells promotes axonal regeneration through capillary alginate hydrogels after spinal cord injury[J]. Acta Biomater，2017.DOI：10.1016/j.actbio.2017.07.024.

[51] ANSARI S，CHEN C，XU X，et al. Muscle tissue engineering using gingival mesenchymal stem cells encapsulated in alginate hydrogels containing multiple growth factors[J]. Ann Biomed Eng，2016，44（6）：1908-1920.

[52] RUVINOV E，COHEN S. Alginate biomaterial for the treatment of myocardial infarction：progress，translational strategies，and clinical outlook：from ocean algae to patient bedside[J]. Adv Drug Deliv Rev，2016.DOI：10.1016/j.addr.2015.04.021.

[53] MOSHAVERINIA A，ANSARI S，CHEN C，et al. Co-encapsulation of anti-BMP2 monoclonal antibody and mesenchymal stem cells in alginate microspheres for bone tissue engineering[J]. Biomaterials，2013，34（28）：6572- 6579.

[54] 何牧.以藻酸鈣和透明質(zhì)酸為載體的可注射軟骨材料研究[D].北京：北京協(xié)和醫(yī)學院，2017.

[55] 王鑫.人工牙槽骨快速成型工藝分析與實驗研究[D].烏魯木齊：新疆大學，2014.

[56] 孔易.殼聚糖/藻酸鹽納米膜的制作新工藝及其促進皮膚愈合的研究[D]. 重慶：第三軍醫(yī)大學，2015.

[57] MAO D，LI Q，LI D，et al. 3D porous poly（ε-caprolactone）/58S bioactive glass-sodium alginate/gelatin hybrid scaffolds prepared by a modified melt molding method for bone tissue engineering[J]. Mater Design，2018.DOI：10.1016/j.matdes.2018.08.062.

[58] 谷龍.面向皮膚組織工程的水凝膠與細胞打印研究[D]. 杭州：浙江大學，2017.

[59] 雷呈志，向陽，敖國昆，等.達那唑海藻酸鈉微球用于豚鼠子宮肌瘤動脈栓塞術后細胞凋亡的研究[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2008，24（3）：188-191.

[60] FU C，HE F，TAN L，et al. MoS2 nanosheets encapsulated in sodium alginate microcapsules as microwave embolization agents for large orthotopic transplantation tumor therapy[J]. Nanoscale，2017，9（39）：14846-14853.

[61] 王海林，黃伍奎，帕哈爾丁·白克熱，等. TACE治療原發(fā)性肝癌不同栓塞劑的肝損傷分析[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2017，14（6）：17-20.

[62] 曾敬科，許志華，賴小歡，等.超選擇性肝動脈栓塞化療治療原發(fā)性肝癌的臨床效果[J].中國當代醫(yī)藥，2018，25（26）：75-78.

[63] MCQUILLING JP，OPARA EC. Methods for incorporating oxygen-generating biomaterials into cell culture and microcapsule systems[J]. Methods Mol Biol，2017.DOI：10.1007/978-1-4939-6364-5_10.

（收稿日期：2019-05-16 修回日期：2019-07-11）

（編輯：唐曉蓮）