高鴿 孫娜 姜媛 鄭波

近年來，抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物治療脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)這一病理改變的疾病取得了顯著成效，通過抑制CNV的生長和滲漏，不同程度地維持和改善了患者的視功能[1-2]。隨著適應(yīng)證的擴(kuò)大，抗VEGF藥物不僅用于年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)引起的CNV，還用于特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管(idiopathic choroidal neovascularization，ICNV)、病理性近視等引起的CNV。然而，患者對(duì)抗VEGF藥物的應(yīng)答不盡相同，部分患者需要反復(fù)多次注射，增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及眼內(nèi)炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3]；部分患者在連續(xù)注射后無明顯效果。對(duì)于這些對(duì)藥物有抵抗性反應(yīng)的患者，抗VEGF藥物何時(shí)終止，及是否有必要重復(fù)注射等問題，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)隨訪觀察抗VEGF藥物治療前后CNV的形態(tài)以及周圍視網(wǎng)膜組織的狀態(tài)，分析判斷病灶的活動(dòng)性，以期對(duì)制定個(gè)性化治療方案帶來新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析，自身對(duì)照。收集我院2017年至2018年經(jīng)熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)聯(lián)合吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)確診為CNV的患者52例(55眼)，男24例26眼、女28例29眼，年齡19～82(52.2±19.8)歲，接受抗VEGF治療，治療前及治療后每月隨訪均行視力、眼底及OCTA檢查，以最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT)的變化作為治療效果的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。其中AMD并CNV 28眼，ICNV 13眼，病理性近視合并CNV 10眼，脈絡(luò)膜炎合并CNV 4眼。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并黃斑裂孔或息肉樣脈絡(luò)膜血管病變者，屈光間質(zhì)明顯混濁者，有眼內(nèi)手術(shù)史者。

1.2 玻璃體內(nèi)注藥方法注射前3 d妥布霉素滴眼液滴眼，每天3～4次。選擇距顳下方角膜緣4.0 mm處垂直鞏膜面進(jìn)針，入玻璃體后緩慢推注0.5 mg/0.05 mL雷珠單抗(諾華制藥)注射液，出針后壓迫穿刺點(diǎn)。每次注射后1個(gè)月復(fù)查，必要時(shí)重復(fù)注射。

1.3 觀察項(xiàng)目采用國際標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)視力表檢查患者治療前及末次治療1個(gè)月后BCVA。其中，視力提高：BCVA提高2行或2行以上；視力穩(wěn)定：BCVA浮動(dòng)在1行以內(nèi)；視力下降：BCVA下降2行或2行以上。視力提高或穩(wěn)定為有效，視力下降為無效。

治療前及每次抗VEGF注射后1個(gè)月行OCTA檢查。使用AngioPlex TM系統(tǒng)完成OCTA檢查(德國蔡司公司)，采用血流成像模式，掃描模式選擇3 mm×3 mm以及6 mm×6 mm，定位病灶后手動(dòng)調(diào)整分層界限以取得清晰圖像，測(cè)量B-Scan中CMT。隨訪中選擇跟蹤定位模式進(jìn)行掃描，以CMT增加20 μm為加重，CMT減少20 μm為CMT減小，CMT變化在20 μm范圍內(nèi)為穩(wěn)定。比較觀察3 mm×3 mm掃描圖像中CNV的形態(tài)特征，B-Scan中黃斑區(qū)視網(wǎng)膜層間的結(jié)構(gòu)特征。

2 結(jié)果

2.1 注射次數(shù)注射1次者1眼，注射2次者16眼，注射3次者31眼，注射4次者5眼，注射5次者1眼，注射6次者1眼，平均注射2.85次。如果CNV及周圍組織對(duì)重復(fù)治療有較好的反應(yīng)，并且沒有繼續(xù)治療的禁忌證，則可進(jìn)行再次注射。注射次數(shù)的不同是綜合考慮藥物敏感性和患者自身需求的結(jié)果。

2.2 不同病因CNV治療效果

2.2.1 治療前及末次治療1個(gè)月后BCVAAMD并發(fā)CNV者28眼，治療后BCVA為0.25±0.21，與治療前的0.17±0.15相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.48,P=0.002)；14眼(50.0%)視力提高，13眼(46.4%)視力穩(wěn)定，1眼(3.6%)視力下降。ICNV 13眼，治療前BCVA為0.28±0.31，治療后BCVA明顯提高，為0.54±0.30(t=-3.41,P=0.005)；10眼視力提高(76.9%)，2眼視力穩(wěn)定(15.4%)，1眼視力下降(7.7%)。病理性近視合并CNV 10眼，治療前BCVA為0.10±0.07，治療后BCVA明顯提高，為0.22±0.17(t=-2.34,P=0.040)；6眼視力提高(60.0%)，2眼視力穩(wěn)定(20.0%)，2眼視力下降(20.0%)。脈絡(luò)膜炎合并CNV 4眼，治療前BCVA為0.43±0.39，治療后BCVA為0.38±0.17(t=0.39,P=0.720)；1眼視力提高(25.0%)，2眼視力穩(wěn)定(50.0%)，1眼視力下降(25.0%)。

2.2.2 治療前及末次治療1個(gè)月后CMTAMD并發(fā)CNV 28眼和ICNV 13眼，治療后CMT均較治療前明顯減小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；病理性近視合并CNV 10眼和脈絡(luò)膜炎合并CNV 4眼，治療前后CMT差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。見表1。

表1 不同病因CNV治療前后CMT

病因CMT/μm治療前治療后t值P值A(chǔ)MD并發(fā)CNV357.43±210.15249.64±104.63 3.540.01ICNV351.62±99.21230.46±57.975.130.00病理性近視合并CNV282.60±161.63219.80±81.872.010.07脈絡(luò)膜炎合并CNV329.00±141.16315.00±140.812.190.12

2.2.3 CNV應(yīng)答治療前及末次治療1個(gè)月后不同病因CNV血流信號(hào)差異：AMD并發(fā)CNV患者CNV無變化20眼(71.4%)，CNV縮小8眼(28.6%)；病理性近視合并CNV患者CNV無變化8眼(80.0%)，CNV縮小2眼(20.0%)；脈絡(luò)膜炎合并CNV患者CNV無變化2眼(50.0%)，CNV縮小2眼(50.0%)；ICNV患者CNV無變化4眼(31.8%)，CNV縮小9眼(69.2%)。

2.3 不同類型CNV的觀察根據(jù)CNV形態(tài)及周圍視網(wǎng)膜組織積液情況將所有患者分為三組：CNV血管粗大且視網(wǎng)膜層間無積液組、CNV血管粗大且視網(wǎng)膜層間有積液組及CNV血管細(xì)小且視網(wǎng)膜層間有積液組。血管粗大且視網(wǎng)膜層間無積液的CNV抗VEGF治療后血流信號(hào)基本無改變(圖1)；血管細(xì)小且視網(wǎng)膜層間有積液的CNV抗VEGF治療后血流信號(hào)明顯消退(圖2)；血管粗大且視網(wǎng)膜層間有積液的CNV抗VEGF治療后血流信號(hào)無明顯變化，視網(wǎng)膜層間積液有所吸收(圖3)；各組治療前及末次治療1個(gè)月后BCVA及CMT的變化見表2。

圖1 血管粗大且視網(wǎng)膜層間無積液的CNV治療前后OCTA。A：抗VEGF治療前；B：第一次注射后1個(gè)月；C：第二次注射后1個(gè)月；D：第三次注射后1個(gè)月

圖2 血管細(xì)小且視網(wǎng)膜層間有積液的CNV治療前后OCTA。A：抗VEGF治療前；B：第一次注射后1個(gè)月；C：第二次注射后1個(gè)月；D：第三次注射后1個(gè)月

圖3 血管粗大且視網(wǎng)膜層間有積液的CNV治療前后OCTA。A：抗VEGF治療前；B：第一次注射后1個(gè)月；C：第二次注射后1個(gè)月；D：第三次注射后1個(gè)月

表2 治療前后BCVA和CMT

組別BCVA治療前 治療后t值P值CMT/μm治療前 治療后t值P值CNV血管粗大且視網(wǎng)膜層間無積液組0.23±0.250.25±0.18-0.450.663250.25±99.70222.25±83.002.300.036CNV血管粗大且視網(wǎng)膜層間有積液組0.13±0.130.25±0.23-3.670.001433.41±213.69283.55±116.074.220.000CNV血管細(xì)小且視網(wǎng)膜層間有積液組0.27±0.300.47±0.25-3.530.003328.73±102.80222.60±47.054.650.000

3 討論

抗VEGF藥物已成為CNV類疾病的一線用藥，現(xiàn)已證實(shí)比光動(dòng)力或者聯(lián)合光動(dòng)力治療CNV更加有效[4-5]。本研究中部分CNV治療前后BCVA、CMT的變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍有部分患者抗VEGF治療效果不佳，這與以往的研究[6]結(jié)果一致。我們應(yīng)用OCTA分析不同類型的CNV對(duì)抗VEGF應(yīng)答的差異，并且觀察CNV及其周圍組織的特征，探究其共性。OCTA與傳統(tǒng)FFA、ICGA相比優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在：(1)更加安全無創(chuàng)，避免了造影劑帶來的不良反應(yīng)，降低了檢查風(fēng)險(xiǎn)；(2)OCTA可逐層分析，較準(zhǔn)確地定位病灶所在層次，這一立體視角是傳統(tǒng)造影技術(shù)不能比擬的[7]；(3)分辨率高于傳統(tǒng)熒光造影，能夠更加清晰地顯示病灶血流信號(hào)。這些優(yōu)勢(shì)為我們通過血管形態(tài)判斷CNV活性的研究思路得以實(shí)現(xiàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，CNV粗大且視網(wǎng)膜層間無積液組治療前后BCVA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明治療后BCVA無明顯改善；OCTA觀察到這一類CNV治療前后的血流信號(hào)也是無明顯變化的，說明血管粗大且視網(wǎng)膜層間無積液的CNV對(duì)抗VEGF治療無應(yīng)答反應(yīng)。也有學(xué)者認(rèn)為這類無視網(wǎng)膜層間積液的粗大新生血管相對(duì)成熟，為靜止性的CNV[8]。CNV血流信號(hào)無變化，說明新生血管的結(jié)構(gòu)已趨向成熟，對(duì)抗VEGF的治療不再啟動(dòng)良好的應(yīng)答反應(yīng)[9]。CNV細(xì)小且視網(wǎng)膜層間有積液組和CNV粗大且視網(wǎng)膜層間有積液組治療后BCVA、CMT均有改善，說明抗VEGF治療均有一定效果；但是觀察CNV形態(tài)的變化發(fā)現(xiàn)，血管網(wǎng)分支細(xì)小的CNV治療后有縮小趨勢(shì)，多為活動(dòng)性CNV[8]，對(duì)抗VEGF的應(yīng)答反應(yīng)較敏感，而血管粗大且有視網(wǎng)膜層間積液的CNV是否具有活動(dòng)性目前較難判斷。有研究[10]通過對(duì)比分析視網(wǎng)膜下纖維化伴視網(wǎng)膜層間積液的CNV及視網(wǎng)膜下纖維化不伴視網(wǎng)膜層間積液的CNV，發(fā)現(xiàn)在OCTA觀察到2種視網(wǎng)膜下纖維化的表現(xiàn)型：一部分處于“死樹”狀態(tài)，沒有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，不具有活動(dòng)性；一部分處于“開花的樹”狀態(tài)，有一定活動(dòng)性。2個(gè)觀察組狀態(tài)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明粗大的纖維化的CNV伴有視網(wǎng)膜層間積液也有可能處于“死樹”狀態(tài)，不伴有視網(wǎng)膜層間積液的CNV也有可能處于“開花的樹”狀態(tài)。

活動(dòng)性CNV是抗VEGF再治療的指征[11-12]，對(duì)于靜止性的CNV，反復(fù)抗VEGF治療還有必要嗎？何時(shí)終止治療？以往的研究認(rèn)為視網(wǎng)膜積液為CNV活動(dòng)性的特征，只要視網(wǎng)膜存在積液就應(yīng)當(dāng)再次行抗VEGF治療[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜層間即使存在積液，抗VEGF治療后BCVA有所提高，但CNV形態(tài)基本無變化，治療后BCVA提高與視網(wǎng)膜層間積液緩解有關(guān)，CNV也有可能處于靜止，消除黃斑水腫后應(yīng)盡量避免多次重復(fù)抗VEGF治療。

OCTA觀察到的CNV血管形態(tài)一定程度上可以作為判斷CNV活動(dòng)性的指標(biāo)，為我們預(yù)測(cè)抗VEGF治療應(yīng)答反應(yīng)提供了新的手段；OCTA提供的很多信息仍然需要探索，對(duì)正在構(gòu)建的新生血管和成熟新生血管的特征的歸納，期望能有效指導(dǎo)抗VEGF的個(gè)性化治療。