孟祥國,周淑琴，陳曉晶,張宜凡,寧若男,姜智騰,賈堯玲,徐一新*

1上海健康醫(yī)學(xué)院 (上海 201318);2上海健康醫(yī)學(xué)院附屬衛(wèi)生學(xué)校 (上海 200237)

藥學(xué)是一門以化學(xué)、生物學(xué)和醫(yī)學(xué)為主要理論指導(dǎo)，研發(fā)、生產(chǎn)、使用和管理藥物的一門學(xué)科。藥學(xué)專業(yè)培養(yǎng)目標(biāo)除了掌握必要的藥學(xué)學(xué)科基礎(chǔ)知識、基本理論和基本技能外，越來越注重創(chuàng)新精神、創(chuàng)業(yè)意識和實(shí)踐能力的培養(yǎng)。隨著藥學(xué)領(lǐng)域科技的不斷發(fā)展，藥學(xué)逐漸成為一種高度交叉的學(xué)科，二級學(xué)科間相互滲透、不斷融合，崗位需求也由原來的知識型、技術(shù)型不斷向應(yīng)用型、綜合型和創(chuàng)新型轉(zhuǎn)變。因此，社會發(fā)展已對當(dāng)前藥學(xué)教學(xué)改革方式、方法和培養(yǎng)方案制定提出了新的挑戰(zhàn)[1]。當(dāng)前藥學(xué)實(shí)驗(yàn)課程面臨著三方面問題：首先，理論教學(xué)與實(shí)驗(yàn)課程脫節(jié)、教學(xué)內(nèi)容與崗位需求聯(lián)系不緊密。這種問題常導(dǎo)致學(xué)生實(shí)驗(yàn)課程階段不能夠很好地利用理論知識理解和解決實(shí)際問題，步入工作崗位后無法勝任崗位工作；其次，實(shí)驗(yàn)課程中的驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)過多，缺乏設(shè)計性和創(chuàng)新性教學(xué)環(huán)節(jié)。雖然學(xué)生可以依據(jù)操作過程完成預(yù)期目標(biāo)，但學(xué)習(xí)熱情不足、主動性不強(qiáng)；再次，實(shí)驗(yàn)課程僅側(cè)重于單一學(xué)科，綜合設(shè)計性實(shí)驗(yàn)不足，學(xué)生難以在實(shí)驗(yàn)過程中構(gòu)成學(xué)科交叉思維，對藥學(xué)行業(yè)認(rèn)知不深入。

針對上述問題，上海健康醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院建立了以阿司匹林的合成、原料藥檢測和阿司匹林制劑為主要內(nèi)容的創(chuàng)新思維訓(xùn)練課程，將文獻(xiàn)檢索、合成方法探索、反應(yīng)條件優(yōu)化、實(shí)驗(yàn)記錄寫作、藥品質(zhì)量檢測和制劑設(shè)計等內(nèi)容進(jìn)行系統(tǒng)整合，以培養(yǎng)具有創(chuàng)新能力、科研素養(yǎng)高的應(yīng)用型本科生為主要目標(biāo)[2-3]。

1 創(chuàng)新思維課程的構(gòu)建

1.1 基于藥物化學(xué)、藥物分析和藥劑學(xué)創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容的體系建設(shè)

創(chuàng)新是一個永恒話題，絕不是高智商人群的專利。廣大學(xué)生可以通過訓(xùn)練逐漸形成熱愛創(chuàng)新、善于創(chuàng)新的習(xí)慣。根據(jù)《國務(wù)院辦公廳關(guān)于深化高等學(xué)校創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育改革的實(shí)施意見》(國辦發(fā)〔2015〕36號)和《國家中長期教育改革和發(fā)展規(guī)劃綱要(2010-2020年)》等文件精神，結(jié)合本校藥學(xué)專業(yè)培養(yǎng)方案并圍繞崗位需求，本教師團(tuán)隊(duì)將多學(xué)科專業(yè)教育與創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育結(jié)合[4]，引導(dǎo)學(xué)生利用理論知識解決實(shí)驗(yàn)問題，以創(chuàng)新發(fā)散性思維解決所面臨的問題。通過綜合性實(shí)驗(yàn)設(shè)置使學(xué)生對藥學(xué)學(xué)科具有比較系統(tǒng)的了解，為籌劃自己未來職業(yè)發(fā)展方向奠定基礎(chǔ)，以此促進(jìn)學(xué)生就業(yè)觀念和模式的轉(zhuǎn)變。

藥學(xué)是一門高度交叉的綜合性學(xué)科。其中，藥物化學(xué)是發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞(生物大分子)之間相互作用規(guī)律的重要帶頭學(xué)科[5]。由于藥物化學(xué)課程涉及化學(xué)合成方法的探索，因此在課程建設(shè)的初期要充分考慮到化學(xué)實(shí)驗(yàn)安全性、實(shí)驗(yàn)場地條件限制、實(shí)驗(yàn)儀器配置和可操作性等問題?；诖?，本團(tuán)隊(duì)選擇經(jīng)典代表性藥物阿司匹林作為課程構(gòu)建的主線。通過文獻(xiàn)調(diào)研[6- 8]，并結(jié)合藥物化學(xué)、藥物分析和藥物制劑科研課題中常用的方法和內(nèi)容進(jìn)行創(chuàng)新模塊的設(shè)置，將驗(yàn)證性、綜合性和創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)內(nèi)容進(jìn)行整合。

創(chuàng)新思維訓(xùn)練課程的構(gòu)建按照藥品原料藥生產(chǎn)、原料藥檢測、劑型選擇與制備進(jìn)行設(shè)計。實(shí)驗(yàn)具體內(nèi)容設(shè)計如下:(1)阿司匹林的合成方法摸索。借助校內(nèi)網(wǎng)絡(luò)教學(xué)平臺，利用Scifinder Scholar、Reaxys、中國知網(wǎng)(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫等檢索工具，以水楊酸為原料，通過關(guān)鍵詞或結(jié)構(gòu)式進(jìn)行阿司匹林合成方法的檢索和綜述。學(xué)生根據(jù)檢索結(jié)果進(jìn)行阿司匹林合成小試方法的設(shè)計，以小組為單位提出實(shí)驗(yàn)原料、試劑、設(shè)備和方法的需求，教師通過課下匯總審核，在實(shí)驗(yàn)安全允許的條件下，引導(dǎo)學(xué)生做好實(shí)驗(yàn)前準(zhǔn)備工作。通過薄層色譜、高效液相色譜或質(zhì)譜定性檢測小試反應(yīng)體系中是否含有目標(biāo)化合物阿司匹林，規(guī)范記錄實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象和結(jié)果。(2)阿司匹林合成方法優(yōu)化。根據(jù)小試結(jié)果選定一種合成方法，并對該方法所涉及的反應(yīng)溫度、時間、溶劑、乙?；噭⒋呋瘎?、攪拌條件和加料順序等參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，根據(jù)小組間平行反應(yīng)結(jié)果，分析影響反應(yīng)的關(guān)鍵因素，找出較優(yōu)的條件放大制備阿司匹林原料藥。(3)原料藥檢測。對各小組制備的阿司匹林原料藥進(jìn)行熔點(diǎn)測定、紅外光譜、氫譜和碳譜檢測以及原料藥的鑒別反應(yīng)。依據(jù)2015版中國藥典進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定。(4)阿司匹林的制劑設(shè)計。通過檢索原國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)網(wǎng)站、2015版中國藥典和萬方數(shù)據(jù)庫，查找目前中國上市銷售的阿司匹林類藥品有哪些劑型及相關(guān)廠家數(shù)量。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室條件和阿司匹林的特性，由教師指定劑型，以小組為單位學(xué)生利用自己合成的阿司匹林原料藥和檢索到的制劑輔料進(jìn)行初步的處方設(shè)計。(5)阿司匹林栓劑的制備。檢索栓劑分類和常用基質(zhì)，經(jīng)過文獻(xiàn)檢索和小組討論，由任課教師匯總審核確立試驗(yàn)方案并制備阿司匹林栓(圖1)。

圖1 創(chuàng)新思維課程的構(gòu)建

1.2 “理論-實(shí)驗(yàn)-應(yīng)用”三線并行實(shí)驗(yàn)教學(xué)實(shí)施方案

1.2.1 方案設(shè)計和實(shí)施

將72名大二學(xué)生集中，由任課教師利用多媒體平臺統(tǒng)一講解校內(nèi)Scifinder Scholar、Reaxys、中國知網(wǎng)(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫使用的基本方法，并將72人分成36組，下達(dá)教學(xué)任務(wù)。學(xué)生利用課下時間查閱文獻(xiàn)，尋找以水楊酸為原料制備阿司匹林的方法，通過小組檢索結(jié)果設(shè)計實(shí)驗(yàn)方案，并由任課教師對實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行審核匯總，對方案的可行性、安全性、可重復(fù)性進(jìn)行綜合評估，并提出修改意見。為了保證實(shí)驗(yàn)首次成功率，每種方法安排3組進(jìn)行平行試驗(yàn)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)操作

創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)：學(xué)生通過課下文獻(xiàn)檢索，共計匯總了12種本校實(shí)驗(yàn)室可行的阿司匹林制備方法[9-10]，包括使用不同的乙?；噭┐姿?、醋酐和乙酰氯以及使用酸性催化劑、堿性催化劑或碘催化等方法。實(shí)驗(yàn)開始前，學(xué)生向教師提出實(shí)驗(yàn)試劑和儀器要求，并通過任課教師審核指導(dǎo)。此部分的實(shí)施，學(xué)生可根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加直觀地理解乙酰化試劑反應(yīng)活性，將理論知識與實(shí)驗(yàn)課程有機(jī)結(jié)合。同時，進(jìn)一步拓展學(xué)生的科研視野。

在原料藥生產(chǎn)過程中，已知生產(chǎn)原料和試劑還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，還需要對生產(chǎn)工藝中所涉及的各項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，并對反應(yīng)條件和產(chǎn)物進(jìn)行壓力測試，才能確保后續(xù)生產(chǎn)工作順利、安全地進(jìn)行。為增強(qiáng)學(xué)生安全生產(chǎn)意識和鍛煉優(yōu)化工藝參數(shù)的能力，根據(jù)小試結(jié)果帶教教師選擇一種合成方法進(jìn)行優(yōu)化，包括反應(yīng)溫度(室溫到100℃)、反應(yīng)時間(10min到60min)、溶劑(醋酐或醋酸)、乙?；噭┯昧?1.0當(dāng)量到5.0當(dāng)量)、催化劑(有或無)、攪拌條件(磁力攪拌、機(jī)械攪拌和轉(zhuǎn)速)和加料順序，以期獲得較為穩(wěn)定、綠色和經(jīng)濟(jì)的工藝參數(shù)。

驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)：利用優(yōu)選的合成工藝制備阿司匹林，并根據(jù)2015版中國藥典對所制備的原料藥進(jìn)行鑒別、有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定。通過熔點(diǎn)測定、紅外光譜、核磁氫譜和碳譜的解析，可幫助學(xué)生回顧有機(jī)化學(xué)和分析化學(xué)的理論知識，增強(qiáng)知識的系統(tǒng)性和連貫性，培養(yǎng)學(xué)生利用各類知識和技能解決藥學(xué)實(shí)際問題的能力。同時，向?qū)W生開放儀器分析實(shí)驗(yàn)室，教師講授熔點(diǎn)儀、高效液相色譜和紅外光譜儀的工作原理、適用范圍、維護(hù)保養(yǎng)和基本操作方法與步驟。

綜合性實(shí)驗(yàn)：藥學(xué)專業(yè)綜合設(shè)計性實(shí)驗(yàn)有助于培養(yǎng)學(xué)生發(fā)現(xiàn)問題、分析問題和獨(dú)立解決問題的能力，使學(xué)生對藥學(xué)各行業(yè)知識需求具有初步的認(rèn)知。同時也對教師帶教能力提出了更高的要求。指導(dǎo)教師需要具備扎實(shí)的理論基礎(chǔ)、較強(qiáng)的科研能力及規(guī)范的操作演示，還要善于利用簡單的案例啟發(fā)和引導(dǎo)學(xué)生在學(xué)科交叉領(lǐng)域的創(chuàng)新思維。通過對藥物臨床劑型種類、特點(diǎn)和口服阿司匹林常見不良反應(yīng)的分析，學(xué)生自主檢索文獻(xiàn)，查找并討論通過劑型改變來減輕不良反應(yīng)的方案。如有學(xué)生提出通過制備阿司匹林緩釋片、腸溶片或栓劑來減輕對胃腸道的刺激作用，同時影響藥物的吸收與分布。根據(jù)藥劑實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)有條件，由帶教教師指定進(jìn)行阿司匹林栓劑的制備。學(xué)生通過檢索CFDA網(wǎng)站、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和自主學(xué)習(xí)栓劑的定義和分類，并依據(jù)檢索文獻(xiàn)確定阿司匹林栓劑的處方和制備工藝流程，經(jīng)帶教教師審核后加以實(shí)施。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論

學(xué)生根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、匯總和分析，并最終完成實(shí)驗(yàn)報告。在課程實(shí)施過程中，帶教教師更加關(guān)注過程評價，包括文獻(xiàn)檢索路徑、反應(yīng)現(xiàn)象的記錄分析和結(jié)構(gòu)鑒定結(jié)果的解析過程，特別是實(shí)驗(yàn)記錄的真實(shí)性、完整性和可重復(fù)性，以對接當(dāng)今藥物研發(fā)崗位需求。教師在課程實(shí)施過程中發(fā)現(xiàn)具有較強(qiáng)科研素質(zhì)的學(xué)生，鼓勵其參加省部級或國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目，并為其提供實(shí)驗(yàn)條件和導(dǎo)師支持。在綜合性創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)課程實(shí)施過程中，利用科研思路分析解決教研課題、科研反哺教學(xué)，使課程內(nèi)容的設(shè)置更加具有針對性、實(shí)用性和設(shè)計性。

2 初步課程實(shí)踐效果

2.1 學(xué)生評價

通過問卷形式，調(diào)查學(xué)生未來就業(yè)、考研需求以及對該課程效果的評價。其中58.1%的學(xué)生有考研意向，47.6%的學(xué)生熱愛藥學(xué)專業(yè)領(lǐng)域的科研工作，68.6%的學(xué)生在本科學(xué)習(xí)階段希望能夠發(fā)表科研論文，91%的學(xué)生未來希望在高校、科研院所、醫(yī)藥企業(yè)和醫(yī)院就業(yè)(見表1)。對于該課程的開設(shè)，學(xué)生在個人實(shí)驗(yàn)技能、學(xué)習(xí)熱情、自主設(shè)計實(shí)驗(yàn)、理論知識靈活運(yùn)用和團(tuán)隊(duì)協(xié)作方面均有一定程度的提升(見表2)。

表1 本科在校學(xué)生需求調(diào)查(n=105)

表2 本科生參加創(chuàng)新思維訓(xùn)練課程效果評價(n=105)

2.2 教師評價

學(xué)期末通過學(xué)生代表與專業(yè)負(fù)責(zé)人座談會的形式，筆者發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新思維課程深受廣大學(xué)生和教師喜愛。帶教教師改變以往的備課方式，在多學(xué)科集體備課和學(xué)科交流過程中，將各自科研課題的研究方法融入課堂教學(xué)之中。通過循序漸進(jìn)的方式引導(dǎo)學(xué)生逐漸養(yǎng)成獨(dú)立思考、利用理論知識解決實(shí)際問題的能力。在此過程中，教師深度發(fā)掘具有科研熱情和縝密思維的學(xué)生，鼓勵其組織創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)參加大學(xué)生創(chuàng)新項(xiàng)目并發(fā)表科研論文，使教學(xué)與科研形成良性互動。

3 課程小結(jié)與反思

創(chuàng)新思維訓(xùn)練課程不同于以往的藥學(xué)實(shí)驗(yàn)課程，其將藥物化學(xué)、藥物分析和藥物制劑課程進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，以阿司匹林的合成、反應(yīng)條件優(yōu)化、原料藥質(zhì)量檢測及其栓劑制備為主線，整合化學(xué)基礎(chǔ)、文獻(xiàn)檢索、實(shí)驗(yàn)基本操作、規(guī)范實(shí)驗(yàn)記錄、波譜解析、含量測定、制劑選擇和處方設(shè)計制備等多學(xué)科理論知識，將理論與實(shí)驗(yàn)有機(jī)結(jié)合，利用理論知識解決實(shí)驗(yàn)問題，同時在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)新問題，通過進(jìn)一步分析和驗(yàn)證豐富學(xué)生理論基礎(chǔ)，使理論和實(shí)踐有機(jī)結(jié)合。

創(chuàng)新是民族進(jìn)步的靈魂，本課程設(shè)置以培養(yǎng)創(chuàng)新型、綜合型和應(yīng)用型本科學(xué)生為目標(biāo)，有利于提升廣大學(xué)生的創(chuàng)新自信心。雖然創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)內(nèi)容復(fù)雜、準(zhǔn)備周期長、工作量大，但在學(xué)校和學(xué)院實(shí)驗(yàn)中心的大力配合和支持下，提供了實(shí)驗(yàn)所需的必備硬件設(shè)施和實(shí)驗(yàn)資源。由于綜合性、設(shè)計性和創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)相對傳統(tǒng)的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)更加復(fù)雜，在學(xué)生實(shí)驗(yàn)設(shè)計階段教師一定要嚴(yán)格把控，涉及實(shí)驗(yàn)安全的反應(yīng)條件需要教師在開課前做好充分的預(yù)實(shí)驗(yàn)，及時與學(xué)生溝通，引導(dǎo)學(xué)生另辟蹊徑。

在文獻(xiàn)檢索階段，為防止個別學(xué)生查閱文獻(xiàn)時遇到困難，每8～10學(xué)生安排一名課下指導(dǎo)教師進(jìn)行輔導(dǎo)。教師利用自習(xí)輔導(dǎo)和坐班答疑時間，手把手對文獻(xiàn)檢索知識和實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計進(jìn)行輔導(dǎo)，保證后續(xù)課程的順利進(jìn)行。本課程還采用“藍(lán)墨云班課”平臺輔助教學(xué)，師生共同上傳教學(xué)文件、實(shí)驗(yàn)計劃與課程安排，發(fā)揮了較好的教學(xué)輔助效果。學(xué)生在實(shí)驗(yàn)記錄規(guī)范方面依舊存在一些問題，存在實(shí)驗(yàn)記錄不完整，典型的現(xiàn)象、關(guān)鍵的數(shù)據(jù)記錄缺失，實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析不夠深入透徹等現(xiàn)象，教師仍需進(jìn)一步改進(jìn)教學(xué)方法加強(qiáng)該方面的訓(xùn)練。

創(chuàng)新思維訓(xùn)練課程的構(gòu)建立足于解決當(dāng)前傳統(tǒng)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)課程所面臨的問題，培養(yǎng)適應(yīng)崗位需求的應(yīng)用型、創(chuàng)新型和綜合型人才。通過課程改革，教師應(yīng)發(fā)揮更多的引導(dǎo)作用，給學(xué)生更為廣闊的探索空間和自主實(shí)踐的機(jī)會。通過這樣的嘗試，更多綜合性、應(yīng)用性和創(chuàng)新性的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目需要進(jìn)一步的開發(fā)，改革融合課程的評價體系，完善教學(xué)資源優(yōu)化配置，規(guī)范實(shí)驗(yàn)運(yùn)行安全，不斷深化教學(xué)改革方式方法，以滿足藥學(xué)領(lǐng)域高層次人才和學(xué)科建設(shè)需求。